rrl 2003, cours nut 6641 nutrition et maladies ii (nut 6641) département de nutrition, université...

RRL 2003, Cours NUT 6641

Nutrition et Maladies II(Nut 6641)

Département de nutrition, Université de Montréal

Diabète de type 1Diabète de type 1

2eme partie 2eme partie Rabasa-Lhoret Rémi, M.D. Ph.D.Professeur adjoint de clinique – Département de Médecine (Hôtel-Dieu)Chercheur associé – Département de nutrition & Centre de Recherche - CHUM

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3. Métabolisme des 3. Métabolisme des glucides, lipides, glucides, lipides,

protéinesprotéines

Métabolisme du glucoseMétabolisme du glucose

ProductionProduction UtilisationUtilisation[G]

GlucagonGlucagon InsulineInsuline

Foie Muscle*Adipocytes(Foie)

Rein CerveauRétineReinErythrocytesLeucocytesPeauMuqueuse intestinale

Catécholamines, cortisol, GHCatécholamines, cortisol, GH

La régulation de la glycémieLa régulation de la glycémie

[G][G]Glucagon Insuline

1. Glycogénolyse2. Néoglucogénèse

1. Glycogénèse2. Glycolyse3. Oxydation du glucose

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GlycémieGlycémie

FoieFoie

Récepteur Récepteur à l’insulineà l’insuline

PancréasPancréas

MuscleMuscle

Tissu Tissu adipeuxadipeux

GLUTGLUT

++--

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Utilisation du glucose:Utilisation du glucose:GlycolyseGlycolyse Glycogène

GSase GPhos’aseG1P

Glucose GlucoseHKase

GKaseG6P

G6Pase

F6PF16Pase PFKase

F16P

Triose-P Glycerol

PEPPKase

pyruvatepyruvatePCXase

alanine, lactate

OAA

citrate

PEPCkase

HK : UbiquitaireGK : foie et pancréas

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Utilisation du glucose:Utilisation du glucose:OxidationOxidation Glycogène

GSase Phos’aseG1P

Glucose GlucoseHKase

GKaseG6P

G6Pase

F6PF16Pase PFKase

F16P

Triose-P Glycerol

PEPPKase

pyruvatePCXase

{alanine, lactate}

OAA

citrate

PEPCkase

Acetyl CoA

PDHase

ATPATP

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Utilisation du glucose:Utilisation du glucose:GlycogénèseGlycogénèse

GlycogèneGlycogène

GSase Phos’aseG1P

GlucoseGlucose GlucoseHKase

GKaseG6P

G6Pase

F6PF16Pase PFKase

F16P

Triose-P Glycerol

PEPPKase

pyruvatepyruvatePCXase

{alanine, lactate}

OAA

citrate

PEPCkase

GL

UT

Glucose

Foie ~ 100gMuscle ~ 400g

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GlycogénolyseGlycogénolyse GlycogèneGlycogène

GSase Phos’aseG1P

Glucose GlucoseGlucoseHKase

GKaseG6P

G6Pase

F6PF16Pase PFKase

F16P

Triose-P Glycerol

PEPPKase

pyruvatepyruvatePCXase

{alanine, lactate}

OAA

citrate

PEPCkase

Foie Plasma

Muscle NRJ

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NéoglucogénèseNéoglucogénèse Glycogène

GSase Phos’aseG1P

Glucose GlucoseGlucoseHKase

GKaseG6P

G6PaseG6Pase

F6PF16PaseF16Pase PFKase

F16P

Triose-P Glycerol

PEPPKase

pyruvatepyruvatePCXase

alanine, lactate

OAA

citrate

PEPCkasePEPCkase

Malate Mitochondrie

Métabolisme du glucose : État basalMétabolisme du glucose : État basal

[G]

Glucagon Insuline

GlycogénolyseNéoglucogénèse

Glycogénèse

++ ++

Métabolisme du glucose : RepasMétabolisme du glucose : Repas

[G]

Glucagon Insuline

Glycogénolyse Glycogénèse

Repas

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AGL

Tgglycérol

glycérolLipides ingérés

Chylomicron

VLDL

LPLLPL

Glycérol-3P

Glucose

glycérol Glycérol-3P

Glucose

Glycogène

AGL

Tg

OxC Cet

AGL

AGL

Tg

Ox

NGG

VLDL-Tg

HSLHSL

Adapté de Diabetes mellitus 2nd Ed LeRoith D Lipincott Williams & Wilkins Philadeplhie 2000.

Régulation physiologique de la lipolyseRégulation physiologique de la lipolyse

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Régulation physiologique de la lipolyseRégulation physiologique de la lipolyse

• À jeun (insulinémie ~10µU/ml)– Lipolyse dans le tissu adipeux par l’HSL (Hormone sensitive

lipase)• AGL

– Libération plasma : muscles, cœur, foie, …; oxydation, ré-estérification

– Ré-estérifiés dans le tissu adipeux à l’aide du glycérol-3P dérivé de la glycolyse

• Glycérol

– Libération plasma : foie & rein : substrat de la néoglucogenèse

• Post-prandial (insulinémie 30-50µU/ml)• Lipolyse tissu adipeux inhibée• Lyse chylomicrons par la LPL (Lipoprotéine lipase) activée dans tissu

adipeux et inhibée dans le muscle

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• L’insuline inhibe puissamment la lipolyse du tissu adipeux– 10 15µU/ml = réduction de 50% de la lipolyse– Inhibe l’HSL– Stimule la ré-estérification

• Augmente les substrats :captation du glucose• Stimule : Fatty acyl CoA & Fatty acyl transférase

• L’insuline supprime l’oxydation des acides gras dans le muscle le foie et le cœur

• La ré-estérification dans ces tissus est réduite en raison de la diminution des substrats

Régulation physiologique de la lipolyseRégulation physiologique de la lipolyse

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Actions de l’insuline sur le métabolisme lipidiqueActions de l’insuline sur le métabolisme lipidique

• Suppression lipolyse du tissu adipeux – Inhibition de la libération des AGL du tissu adipeux– Stimulation ré-estérification AGL intra-adipocytaire

• Stimulation de la lipogénèse– Stimulation de la LPL du tissu adipeux– Augmentation de la clairance des lipoprotéines riches en Tg

• Inhibition utilisation et oxydation des acides gras• Inhibition de la synthèse hépatique des VLDL• Inhibition de la cétogénèse

– Réduction des substrats utilisés pour la cétogénèse– Stimulation du catabolisme et de la clairance des corps

cétoniques

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GLUT-4 FAT/CD36 FABPpm

GLUT-4

FFA

FFA FFA FFAFAT/CD36

Glucose

G-6-P

Pyruvate

GlycogenFABPc FFA

FFAIMTG HSLCoA

F acyl-CoA

VLDL-Tg LPL

CPT-I

CPT-II

FFA

Carnitine Acyl-Carnitine

Co-ASH

Translocase

Co-ASHF acyl-CoA-oxidation

ACSynth

Acetyl-CoA

Malonyl-CoA

ACC2

Acetyl-CoA

Krebs

Plasmamembrane

Mitochondriamembrane

UCP

?

Respiratory chain

Interaction métabolisme des lipides et métabolisme des glucidesInteraction métabolisme des lipides et métabolisme des glucides

Métabolisme des protéinesMétabolisme des protéines

AcidesAcidesaminésaminés

Albumine Fibrinogène

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Insuline – Métabolisme protéique Insuline – Métabolisme protéique

• Inhibition de la protéolyse

• Réduction des acides aminés disponibles

• Inhibition de la synthèse protéique

• Stimule le transport des acides aminés

• Inhibition de l’oxydation des acides aminés

Interrelation des métabolismes Interrelation des métabolismes Glucose Acides aminés

ALA

[G] G

[ALA] ALA

Cycle glucose-alanine

G

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NéoglucogénèseNéoglucogénèse Glycogène

GSase Phos’aseG1P

GlucoseGlucose GlucoseGlucoseHKase

GKaseG6P

G6PaseG6Pase

F6PF16PaseF16Pase PFKase

F16P

Triose-P Glycerol

PEPPKase

pyruvatepyruvatePCXase

alanine, lactate

OAA

citrate

PEPCkasePEPCkase

Malate Mitochondrie

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Supression de la lipolyse, de la Supression de la lipolyse, de la production hépatique de glucose et production hépatique de glucose et

de la protéolyse par l’insulinede la protéolyse par l’insuline

Adapté de Flakoll PJ & al Physiologic action of insulin. Dans Diabetes Mellitus 2eme Ed 2000 p154

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Physiopathologie des symptômes du diabète non traitéPhysiopathologie des symptômes du diabète non traité

Insulinopénie Anabolisme Catabolisme

Hyperglycémie + Glycosurie

Polyuro-polydipsieInfection

Deshydratation

Glycogénolyse NéoglucogénèseLipolyseProtéolyse

PoidsCorps cétoniquesAcidose

Hyperventilation, tachcardie,hypotension, hypothermie, … Décès

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Grb2

synthèse d'ADNtranscription de gènestraduction d'ARNmactions métaboliques

Ras GDP

Ras- GTP

GAP

p70 S6 k

p70 S6 k P

P110

p85P

ShcShcP

Glut4

RafRaf

SosIRS1/2

P

P P

P

PIP2 PIP3

ERK ERK

p90 rsk

MEK MEKP

P

Pp90 rsk

Les principales voies de signalisation de l’insuline

PI3 kinasePPP

insuline

Akt/PKB

PDK1

PKCzeta