remodelage osseux aspects biologiques et moléculaires

Remodelage osseux

Aspects biologiques et moléculaires

Dr Anne Gomez-Brouchet

Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques

CHU Rangueil, Toulouse

Tissu osseux

Matrice extra cellulaire calcifiée

Partie organique

Fibres collagène type I

Protéines non collagéniques

OstéocalcineOstéonectine

ThrombospondineFibronectineVitronectine

OstéopontineProtéoglycanes

Partie minérale

Hydroxyapatite

Ca10(PO4)6(OH)2

Cellules

OstéoblastesOstéocytes

Synthèse+

Minéralisation

Ostéoclastes

Résorption

Facteurs locaux

Cytokines

Facteurs de croissance

Corticale Osseuse

Os Spongieux

Os adulte normal

Corticale Osseuse

Os Spongieux

Os adulte normal

Ostéoclaste

Ostéoblaste

Les 3 principales fonctions du tissu osseux

Mécanique

Protection

Métabolique

Rôle du remodelageAdaptation à la croissance

Conservation des propriétés mécaniques

Capacité d’adaptation

Réparation fractures

Disponibilité du calcium

Unité multicellulaire de base ou BMU

Cycle du remodelage

Origine et plasticité de l’ostéoblaste

Ostéoblastes

Chondroblastes

Myoblastes

Cellule pluripotentemésenchymateuse

Adipocyte

Cellule ostéoprogénitrice

Sox 9

Cbfa1/Runx2

PPARγ2

MyoD

Différentiation de l’ostéoblaste

Différenciation

Cellule précurseur Pré-ostéoblaste Ostéoblaste différencié

Marqueurs ostéoblastiques

PTH-R

ALP

COLL 1

OP

BSP

OC

Fonctions de l’ostéoblaste

Synthétiser

la matrice organique osseuse

Volume de l’os

Minéraliser

la matrice organique osseuse

Densité de l’os

Production

Molécules régulatrices solubles+

Cytokines

Contrôle résorption osseuse/Ostéoclastes

Contrôle de l’ostéoblaste

Facteurs de transcription

Interactions cellulaires

Facteurs systémiques et locaux

Facteurs de transcription

Cbfa1/Runx2 +++

Engagement

Prolifération

Différenciation

Ostéoformation

Facteurs régulateurs

Dlx5 Régulateur positif de l’ostéoformation

Msx2 Régulateur positif de l’ostéoformation

Twist Régulateur négatif de l’ostéoformation

Interactions cellulaires

N-Cadhérine

Cbfa1/Runx2 +++

Connexines(Connexine 43)

Ostéoformation

Facteurs systémiques

Parathormone ou PTH

Vitamine D

Estrogènes

Glucocorticoides

Parathormone ou PTH

Adénomeparathyroïde

réabsorption du Ca ionisé

Excrétion du phosphore

- Active Hydroxylase 1a (Vitamine D Active)

Résorption osseuseDifférenciation des ostéoclastes

Prolifération des ostéoclastes

- Effets anaboliques OstéoformationConversion des cellules bordantes en ostéoblastes

Stimulation de l’expression par les ostéoblastes defacteurs de croissance (IGF 1, TGF …)

Inhibition de la mort par apoptose des ostéoblastes

Vitamine D

réabsorption du Ca ionisé

Réabsorption du phosphore

- Effets anaboliques à doses physiologiques Ostéoformation

- Action par VDR

- Expression de gènes ostéoblastiques (OP, OC)

- Effets anti-anaboliques à fortes doses

- Différentiation et prolifération des ostéoclastes

- Destruction du tissu osseux et mobilisation du calcium

-Régulation de l’homéostasie calcique

prolifération des cellules parathyroïdiennes ( PTH)

Estrogènes

- Inhibition de la résorption ossseuse

- Effets anaboliques- différentiation et prolifération des ostéoblastes et des

précurseurs ostéoblastiques via facteurs locaux (TGF , IGF)

- Effets anti-apoptotiques sur les ostéoblastes

- Ostéoporose « Maladie diffuse du squelette caractérisée par

une faible densité osseuse et des altérations du tissu osseux entraînant

une augmentation de la fragilité des os et la susceptibilité aux fractures ».

Post ménopause

Défaut de la balance Formation/Perte osseuse

Glucocorticoides

- Inhibition de la formation osseuse

- Effets anti-anaboliques

- différentiation et prolifération des précurseurs ostéoblastiques

apoptose des ostéoblastes

expression de RANKL et expression de l’OPG

des cellules stromales et des ostéoblastes

différenciation des ostéoclastes

Facteurs locaux

Favorisent

Ostéoformationrecrutement, différenciation

Prolifération précurseurs ostéoblastiques et ostéoblastes

Production de collagène de type I

Anti-apoptose des ostéoblastes

BMPs

BMP-2 ++ Expression gènes

Ostéoblastiques

Cbfa1/Runx2 ++

IGFsTGF-

Production OPG

Activité de la collagénase FGF

Contrôle de l’ostéoblaste

Cellule souchemésenchymateuse

Pré-ostéoblaste

Ostéoblaste différencié

Prolifération cellulaire

Apoptose

BMPsGlucocorticoides

FGF, TGF-PTH

BMPs, TGF-, IGFGlucocorticoides, VIT D

BMPs, FGF, PTHGlucocorticoides

Facteursde contrôle

Facteursde transcription

Cbaf1

Msx2, Twist

Cbaf1, Msx2Dlx5, Twist

Msx2

Cytokines

IL6 Résorption osseuse Action directe sur les précurseurs ostéoclastiques

Stimule l’expression par les ostéoblastes des facteurs

qui déclenchent différenciation et prolifération ostéoclastique

Ménopause: Corrélation taux IL6/Résorption osseuse

IL11 Formation osseuse Action directe sur les précurseurs ostéoblastiques

Augmente l’action de BMP-2

différenciation et prolifération ostéoblastique

IL1 et TNF la résorption par les ostéoclastes

la formation osseuse par les ostéoblastes

Ostéocytes

Cellules de la matrice osseuse

Forment un réseau de communication

Cellules « signal d’alarme »

détectent les « besoins osseux »

Signalisation Wnt/β Caténine

Liaison à un complexe récepteur membranaire (RCPG et R LPR)

Rôle important dans la biologie du remodelage osseux

Masse osseuse

ostéoblastogénèse

Inhibition de l’apoptose des ostéoblastes

Cible thérapeutique dans l’ostéoporose et le myélome

+

Origine et différenciation des ostéoclastes

RANKL

Système RANKL/RANK/OPG

OPG (Ostéoprotégérine)

Récepteur leurre se liant à RANKLFamille des récepteur du TNF

Synthétisée par les ostéoblastes

Inactivation de la

Différentiation, Maturation, survie ostéoclastes

RANKRécepteur transmembranaire de RANKL

Famille des récepteurs du TNF

Expression uniquedans les ostéoclastes

Différenciation

Survieostéoclastes

RANKLProtéine liée à la membrane cellulaire

Synthétisée parles cellules du stroma médullaire,les ostéoblastes, les ostéoclastes

Différenciation

Maturation ostéoclastes

Système RANKL/RANK/OPG

OPG(ostéoprotégérine)

RANKL

RANK

MCS-Fpréostéoclastes

OstéoclastesMacrophages

Monocytes

Précurseurshématopoiétiques

Système RANKL/RANK/OPG

Ostéoformation/Résorption

OPG/RANKL

PTH/Vitamine D

TGF-β

Estrogènes

BMPs

IL6, IL1

TNF α

Glucocorticoides

Régulation des ostéoclastes

Différenciation, Fusion, Activation, Survie, Apoptose

Enzymes lysosomales

Métalloprotéases

Pompe à protons ATP

R Facteurs de Croissance

Intégrines

Excréteurs Acide et Base

NA+/H+ et HCO3-/CL-

Mécanisme de la résorption osseuse

Motilité des ostéoclastes

Podosomes

Contenant les plaques d’adhésion focale

Réorganisation du cytosquelette d’actine

Dans les plaques d’adhésion focale Intégrine α5 β3 (Récepteur Vitronectine)

c-Src, PyK2 ou FAK

Contrôle des ostéoclastes

Après un nombre déterminé de cycles de Migration/Résorption

Apoptose de l’ostéoclaste

Rôle Anti-ostéoclastique

Estrogènes via TGF-β

Calcitonine

Biphosphonates en thérapeutique

En pathologie

quelques exemples

Hyperparathyroidie

Maladie de Paget

Tumeurs osseuses primitives

Métastases osseuses

Importante résorption

dans

Imagerie Ostéolyse

Hyperparathyroïdie primaire sur adénome hyperparathyroïdien

Hyperparathyroidie

Ostéoclastes

Stroma fibreux

Remaniements hémorragiques

Aspect dit « en timbre de poste »

Lacune excentrée bien limitée de l’épiphyse inférieure du radius

Tumeur Brune de Recklingausen

Maladie de Paget

Tumeur osseuse maligne primitive

Ostéosarcome

Tumeur osseuse maligne primitive

Ostéosarcome

OS de type ostéoblastome

Métastases osseuses

Remodelage osseux

en pathologie expérimentale

Os vert

Fragment gris = ciment

Sang + Tissu fibreux + cellules inflammatoires

ROUGE

Os vert

Fragment gris = ciment

Sang + Tissu fibreux + cellules inflammatoires

ROUGE

Os vert

BORDURE Ostéoblastique

Fragment gris = ciment

OSTEOBLASTE = cellules noires

Vaisseaux et tissu fibreux ROSE OU ROUGE

BORDURE Ostéoblastique

Os vert

vx

CIMENT