protection conférée par l'hémoglobine c contre les formes neurologiques du paludisme en...

Post on 06-Aug-2015

79 Views

Category:

Health & Medicine

2 Downloads

Preview:

Click to see full reader

TRANSCRIPT

��������������������� ��������� ������ ��������� ������������������������ �������� ���� ���

�������� ����������

������������������������������������������ �������������������������� ������ ��������������

������!����� ����� ����������� �� �������

"�#���� ����$���%��������% &�����%�����

������������������������������� �������������� ������������� �'���(�

� '�������������� ������������ �!������������������!�� ���"�� #$��%��&�!�'(

� ����������������!������������ ������������)�*�!�����������+���� )"���!������,�������������������

� ���������� ��� *"!��!������,������������

� ���������� ������ �"!�����-"!� !���������������#�������������������������������"���,�!��'

� �����������++���� '����� ������ )������� ��������������*+,,,,��-�.

� ������������������������"���,�!���+���� ����������������+���� .�������/����������#!�0.�'������,���������������"�����������1���!���!������!��222�3����

������������ ��������� ������������

� ����������������� ����������������� ��!"�#!�$!"%�&�'� �(�' �)� ��!"*

� ������������� ++��� ����,�#!�$!"

� ���������������� ++�� ����,�-�(!"

� ������������������ �� .)�"'!��"/�)( �)!"0�'$&1"'�$�� ����!")!"��(/1�'!"�#!�$!"%�10�)�!"%�1�(!"*�����21 '$"

� �34��������������� �� ��.�� �!0!��,�&'&15

�1 �!��"������� ��1'�!"0!�6("'"�1$ !� �$��!)!��1)�0'"/! �!7��������

� ���� ����� ������������� �� �

� ����� �������������

� ��� ������� �� !"�#

� $��� %�&����� ���

� '(#�� )� ��������������

� '�� �

4�����)4���)��!$' ��!)1�'�$�1/�$����!�89��)1"/�0'�/�".! '!"��������� ���*

�'���!�:4���""';)!�!&�)��'�$1����'"���'!"�����*���������+� ���,

'"��';��'�$���$0'1)!0!�)1��1)1�'1�!$�:<<=��� �!'$���!>��.' 1)!?�1�&�!�(

@'�)�A'��� !�!;�1)�/1)1�'1

Forme comateuse du neuropaludisme à Plasmodium falciparum

55 YY YY Y 5YY 5Y YY

YY

YYYY YYY Y Y YYYY YY

5Y

Y Y

Y YYY YYY

Y

666

Neuropaludisme: Mécanismes Pathogéniques possibles impliquant Monocytes, Lymphocytes, Cellules Endothéliales et Hématies Infectées.

The four ocular fundus features comprising the malaria retinopathy.

(a) Whitening, shown here in the peri-macular area. (b) White-centered hemorrhages, in a patient with whitening.

(c) Vessel changes. Note that the changes can be patchy.

(d) Papilledema, more readily recognized with an indirect ophthalmoscope because a binocular, three-dimensional image can be attained.

�����.&�7&806�9���&&��1�&��:7./;���.��496<8�=

+/���0'�1�2��304"1��5�����0�1�16�5��2�'!�14"�7

8/��'55����1�14"������������"�5�'6����"2��0�9���'25!�����������2�9�:1�;�!���'�1�2

</�����0�'�1�2�12���2'�1�2'9���"�"�99���2��$020!14"�7

=/���22���161�0����'��>5�'"?�2�1�

��;�08�0��1>�9&���8���$6���!����%�� ���������?����%

:�0���

3������������%;4�&�����

&���!��������-��3�����8���&����

:6;>9;;�0��!���>.�;�����

1�����������!����%��0��!��>� �0����

� ���� ������3�����0������!���8���0��!��>���&,���

� ���������������%;�0����

?���������>0����� ����!����0�-�>6�;�����

0����9�������>���������������%��0@!��

1�������6!!�����%>6!!����������0���>5�����-�

1�������� ���������?����%����������

� ������1�����%�1,%�����,����%?�&�����>A�A�%����

��!������.��B��->6���!������&����>;�;��!���

��!���������,%����� �����0�0����>��:���

.6�

�C���!����

.6�60>�0�60>�46�

�9&�>0��1>4�1�;D9�69

�0�

8;�60

:����!���������>8�?-�>���

�8������

?����1����B��-

�0�&1

�30����%�����84

���.�&

8������� ������������������?������C��$%���1������C������;��-,��!��.@!�����&������0�-��������������������@������-�%����������$�������

�6��

6�����1������

�.941 1,��!� �;�����������:;A��0������1�E����� ��,���?��� ����C

�6�>&09>D��

6���!����� �

�30?��$�39

����������

��������

����

���������

D��������.��B��-�0�������

31/1B�

?�!�-�.��;���������-

?�������

����

;�������

1��-���9���

.6������;6&�

;-����

;�����

0�����������

?����!��?��!��

A���

C<<�B/

CD<�B/

=9<�B/

=<�B/

=<<�B/

:D�B/

C:�B/

9D�B/

)*�-��� FG�-���

)*�-���

Ville de Bamako Transmissionpalustre

Indiceplasmodique

(IP)zone urbaine hypo-

endémique<10 %

zone péri-urbaine

méso-endémique

40-50 %

quartierspériphériques

hyper-endémique

70-75 %

Etude du Déterminisme Génétique du Neuropaludisme à Bamako

0

100

200

300

400

500

J F M A M J J A S O N D

Plu

v iom

é tr i

e (m

m)

1994

Les patients recrutés proviennent d’une zone hyper-mésoendémiqueà transmission saisonnière

Recrutement des cas de paludisme grave à l’Hôpital Gabriel Touré de Bamako

Critères d’inclusion:•Parasitémie (P.falciparum) positive + coma (score de Blantyre <3)•et / ou Parasitémie positive + anémie sévère (Hb <5g/dl, hématocrite <15%)

0

20

40

60

80

100

120

NeuropaluAnémie Sévère

Mixte

avec détresserespiratoiresans détresserespiratoire

Nom

bre

Phénotypes cliniques Nombre Pourcentage

Neuropaludisme

Anémie

Neuropaludisme+ Anémie

113

53

39

55 %

26 %

19 %

Total 205 100 %

Paludisme grave : formes cliniques

Formes cliniques observées à Kilifi (Kenya)par K. Marsh. Toutes formes cliniques.

Formes cliniques recrutéesà l’hôpital Gabriel Touré (Mali)(Critères de recrutement : Coma et/ou anémie)

Neuropaludisme(113)

Anémie sévère(59)

41%

14%

22%

5%

14%

4%Anémie sévère

(506)

28%

48%

3%

7%6%

3%5%

Syndrome de détresserespiratoire (132)Neuropaludisme

(332)

Collaboration: service de pédiatrie de l’hôpital Gabriel Touré et DEAP/MRTC (Bko, Mali)

Létalité du au Neuropaludisme dans le groupe d’enfants recrutés à HGT

Devenir des malades Nombre Pourcentage

GuérisonDécès

17530

85,4 %14,6 %

Total 205 100 %

Coma profond

Détresse respiratoire

Autres (anémie, hypoglycémie…)

1999 2000

0

1

2

3

4

5

6

0-4 5-9 10-14 0-4 5-9 10-14

Nom

bre

de d

écès

Récidives et Cas Familiaux parmi les enfants recrutés à HGT

Pas explicable par l’hypothèse de souches virulentes / pathogènesSuggère susceptibilité accrue de certains sujets, facteurs héréditaires ?

ATCD Palu grave Nombre Pourcentage

ATCD +

ATCD -

34

171

17 %

83 %

Total 205 100 %

Récidives Cas familiaux

0

5

10

15

20

25

2 3 4Cas / famille

21

7

1

Nom

bre

de f

amill

es

Cas familiaux

0

5

10

15

20

25

2 3 4Cas / famille

21

7

1

Nom

bre

de f

amill

es

44% familles > 2 enfants avec Neuropaludisme

Cas familiaux

0

5

10

15

20

25

2 3 4Cas / famille

21

7

1

Nom

bre

de f

amill

es

Cas familiaux

0

5

10

15

20

25

2 3 4Cas / famille

21

7

1

Nom

bre

de f

amill

es

44% familles > 2 enfants avec Neuropaludisme

Analyse des gènes candidats connus

Test de Déséquilibre de Transmission (Trios)Soudan : 60 trios neuropaludismeMali :182 trios complets (dont 147 avec un neuropaludisme)

ββββ-globine HbSHbC

G6PD G6PD A-

Bande 3 Délétion de 27 pbHLA HLA-B53TNFαααα TNF-308 A

TNF-376 ATNF-238 A

ICAM-1 ICAM-1 Kilifi/kilifi

Gènes candidats Polymorphismes

;��?�;�9�;89�$�;���..�6;;�.��;��H6;&�.&�;

IJIK*L����B

IJ)MMLA�%�

IJ))KL:�!��

99���������!�����

��;����������

Protective effect of the HbAS genotype

1909 cases + 1721 controls : P = 2 x 10-31

&.4��MF���������IK�����;����� ��!������� ������

F -376TN ?�A� 3,7 % - 6,3 % (2,5) 3,8 %

TNF / 1%E 8,1 % 4,5 % (4)

M i l dM alar i a

Cer ebr al M alar iaSev er eA nem i a0���, ��

����� ��� ��� �����

-308 TNF-308

Alleles

% - α α α α

682445383327332518686

Island

North Costal PNGSouth costal PNGNorth SalomonEspiritu SantoMaewoPentocostMalekulaEfateTannaFutunaAneityumNew Caledonia

Malaria endemicity

holo to hyperhyper to mesohyperhyperhyperhyperhypermeso to hypohypoabsent absentabsent

""� '1�'�$���α->�1)1""!/'1A'���1)1�'1��$0!/' '��'$��!)1$!"'1

n β / β β / β β / β β / β S RR n HLA-Bw53 RR n DRB1.1302 RR

%%%% % DQB1.0604

Severe Malaria : 619 1,2 0,04-0,016306 16,9 0,43-0,81

P = 10-11 p=0,008

*Anemia 436 3 0,25-0,93

*Cerebral Malaria 826 4,8 p=0,026

Mild Malaria 354 2,8 353 22,6 698 6,3

Controls: *No illness 510 12,9 364 25,4 958 6*Severe Infections 332 10,9 660 3,5

THE GAMBIAN STUDY: HLA AND β β β β S IN PROTECTIONAGAINST SEVERE MALARIA

Hill et al Nature 1991. 352. 596

Malaria in Pregnancy: Physiopathology

Receptors

• CSA -Thrombomodulin- Betaglycan

• Hyaluronic Acid • Fc IgG

• receptor ?

Placenta

Micro vessel

Adhesion molecules

CD36, ICAM-1, E-Selectin, VECAM, PECAM-1/CD31 etc..

Fried & Duffy, 1996, 1998, 2000, 2005

&����!�� 1����!���6���!�����;�����������!������ ������;1

Semaine de gestation

ConceptionNaissance20 3010

Dose 116 sem

Dose 2Avant 38 sem

Mouvement

DIHYDROFOLATE REDUCTASE STUDIESDIHYDROFOLATE REDUCTASE STUDIESSéjour NIH et idée Séjour NIH et idée HbCHbC/Dogon 1994: /Dogon 1994: OKD/OKD/WellemsWellems

1659

108 16451

J�� ��,�������

�6>�?�����4��"! �'�$�@��?6�

� Cercle de Koro:lieu d'étude

Legende

Limite pays

PisteLimite cercle

Sites d'étudeCours d'eau

Chef lieu de cercle

Route principale

Chef lieu d'arrondissement

0

�15

kilometres

30

MadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougou NayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogou

BinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedie

ManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourou

KoroKoroKoroKoroKoroKoroKoroKoroKoro

.�

0����E��

?��������

?�-����

?��-��

;���%����� �0���������A����

�� '"��' �����F��������;G0'"��' ��������0��"'�!"������6'&!������� 1'$���10"�����6�$A1������ '"��' ��;��$01���

$�����

������������ ��� �� ���������������������

I

)I

)

*I

*

�I

GI

G

1999 2000 2001

%

0���

1���,

4��)4�0����������������������������������������������������������,�����������������J�

4�J�*4�6�����������������������������������������,���������������������N����������������J�

0

10

20

30

40

50

I (Juil.98)

II (Nov-98)

III (Nov-99)

IV (Nov-00)

V (Sept-01)

% 0���

1���,

1����� �������

05

10152025303540

I (Juil.98)

II (Nov-98)

III (Nov-99)

IV (Nov-00)

V (Sept-01)

Indi

ce P

lasm

odiq

ue

DogonPeulh

1����� �������

4�J��4�6���������!������ ���������������������������,���������������������N����������������J

&�����) �6�����������6�����6�: �������������������%�,���%���������������������� ��� �$6;����������������������,�������*II)�#4����-�������*II '

.G &1)�!����������������������������<,9���������������������������� O�IJII)����������������������������O�IJII)

���$ H9����������������8=C�± 8D,IC���������������������)JI��±±±± )J) ������������������������GI�P �JK�

�!�)� C=����������������:<=�± 8E,<=���������������������*JQ��±±±± )J�I�������������������������)I��P GJ�G

���$'!������;�! ������1��*�@��.������������1����������*�@��.���1�: �������*µµµµ�@��.�

��%�� ±±±± ;��&��C����!������������

&�����* �1����������������������������C����"����������!�������������������������� �����������������������������������������%��-����,�E�����1���,����0����!����������

�$6;1�&�#4����-�������*II '

�G8:������C<,=�����H:,=�������������<,9�������<,CG8,9������<,CI:�������<,E���������<,CG:,=�������<,99C

�G8<�������CC,C�����CE,C������������<,E�������<,CG8,I������<,=H8��������8,8��������<,HGC,:�������<,EEC

64.� γγγγ G)JM�������FJ*�������������)J���������IJ � �J)�������IJF)I�������� JG����������)J�� **JK������IJI*�

6$� G��������M*J*��������G*JF�������������J ��������)JG� KJQ�������IJIIM��������MJ������������*� *FJ��������IJII*

�!�)� ���$ �6�������IDJ��������G&1)�!������6�����������IDJ�������G&1)�!

L �9�������� .���@���� �@����&%�����

�%��-��

�����������

���������

4�G �� �%�������!����������������������� ���)�4������������)��0M����������������� �������������������,����J

�JG�J �JF�JM�JK�JQG

GJ)GJ*GJ�GJG

���)�4�� ���)��0M

0���

1���,

4�� �� �%�������!������������������������;1)�4����������;1)��0M����������������� ���� ����������� ��,����J

I

IJ

)

)J

*

*J

�J

G

�;1)�4�� �;1)��0M

0���

1���,

� �'$�)!�.�'$��/��1�'�$� K=4�@)���� �"

� ��'�'$1�!0��1$0��!"��' �!0����L!"����' 1

� M"�1))��1"�/.��/1�'

� �;��.��&'0!"�E<J�.���! �'�$�1�1'$"�� !�!;�1)�/1)1�'1

� L�1��1�!���!�/! �1$'"/"+

$���$������������� ������������!�!�!�!�

.������ �.������ ���,�������,����� ����������������

��� ����� �� � �-����������(�

(�����. ��� ������� ��-����

/01234552

8N� ��)�3�!��1),%��8IED%�$�����������%������������� �����6����3#�(��3$���*47#���� ���*�/0046 �*8�����6�)5

%7#����� ���*�/009� ���:)/;<��#�(��

97!�� � ���*�/00;�'��� 8��������6�)5

27'(����� ���*�4555�$����� ������� ������(������6��#�(��===

"7#����� ���*�4559�'��� 8������� >����� �� ���� ���<+''�� '�,

;7?������ ���*�4552�>��� )� 6�� ������������������ ������ ��������===

�;��.���! �"� ���$����/��#� /1)1�'1�1�A1) ���,%�$���� QF4:CDE��:<<<*

&���@�����

�!&!�!

��$G"!&!�!

6!.���!0

=9

CI8

C%H9C

��,

I8J

E<J

E8J

5*44

H,DJO

8=J

8DJ

<

8,DJ

8J

��

/*0/

H,DJ

:,=J

CJ

Nature 2005: Abnormal display of PfEMP-1 on erythrocytescarrying HbC may protect against malaria

AA AC CC0

25

50

75

100

% B

indi

ng t

o H

DM

EC

s

6!0� !0� ���10�!�!$ !������G'$�! �!0��?���!������ ��!"

6!0� !0���"!��'$�������G'$�! �!0�?���!������ ��!"

AA AC CC0

25

50

75

100

Ros

ette

fre

quen

cy (

%)

AA AC CC0

1

2

3

4

Agg

lutin

atio

n sc

ore

6!0� !0�1��)��'$1�'�$������G'$�! �!0��?���!������ ��!"

>��4�B$�;"�1�!�0'"�'$ �)��1;$��/1)��$�1�"�;"!�������!������ ��!"

��G)'B! G)'B!

��4��;� �!0� !"�.1�1"'�!�10�!�!$ !����/' ��&1" �)1��!$0���!)'�/

�?��

�$�)1//1�'�$

�������������������� �

������� ���� ��� ����������� �����

� ���� ��� ������

� �������� � �����

� � �������� �������

� �������� � ����

� � �������������

� �����������

� ����� �����

� � ������� ��

� ����������

� �������� �!����

� � ������ � �����

� �������� �����

� ��"����

� ��������

� "�� ������

� ������� ��������

� # $����� ������

� %� &'() *�*�� ������+ ������

� '���,��������

� ������������ ������-� �����������&�.��/ �

� �������0�%��

� � &� () *�*�-� ������ ������

� %����1 �� �����

� �� *�() *�*�-� ) *1 ������ � ��� $�����

����$���- �� '�2 ��������3$����2*�*�'�

����������������@���������!��,�!�

��1�/1 �G�($(�'P�!

���0!�0!"�/��1�'�$"

'0!$�'�' 1�'�$0!"��Q$!"�!".�$"1;)! !"�/1)10'!"

���'P�!?�� '1)�'""�!"

���&!))!"��! �$�)��'!"? ( ��&!��!�0!"�/(0' 1/!$�"

���21 '$"

Expression levels

Red = highGreen = lowBlack = medianGrey = low quality

Erythrocyte stress

response

Non-specific immune

response

Acutemalaria

response

Sepsis Acute malaria Convalescent malaria Mixed group

Micro-array gene expression profiling helps to identify new molecules involved in immunity and pathogenesis

��� �������� �����������������

A'��B>�'>8B�'CD#BED��A'��B>�'>8B�'CD#BED��

&(����� F*#�����6#���#*6������@ � �������8������(� �� ��

#����� � ���-����������(� � �'�� ���������������� �G?������ 6�� ��� ��������� ��-&��������������(�

D��� ������ $������6���

�1)1�'1�21 '$!"

Mosquito stage

Pre-erythrocytic

Asexual blood stage

STADESTADE--SPECIFIC TARGET : IMMUNE MECHANISM SPECIFIC TARGET : IMMUNE MECHANISM

$�';�0'!"A�' � .�!&!$��!.1�� ��!�'$&1"'�$�

�!))�)1��'//�$��A�' � !)'/'$1�!"'$�! �!0 �!.1�� ��!">� !))"%� ���B'$!"

$�';�0'!"A�' � 1��! ��"!5�!)�"�1�!3)� B�/!��7�'�!�.!$!��1�'�$%�'$'�'1�'$�1� !))�)1���!".�$"!

$�';�0'!"A�' � �!0� !'63� 10�!"'�$��!$0���!)'1) !))"���A'�� 63�

$�';�0'!"A�' � .�!&!$�.1�1"'�!�0!&!)�./!$�'$�/�"P�'��

��A�����A���126'51�2�$A������A�����A���126'51�2�$A�����9'5���1"���!'9�1�'�"������B�1���9'5���1"���!'9�1�'�"������B�1��

MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM

1��,B�%� 9�������� $����

;���;��� ����������������������

6� :�%���,���� �?�)M �,%!���%���������

66 :�%���,����? =&�%�����������

666 :�%���,���� �?�)GI>?��?$

63 =�5 1�.?1*&�%��������

3 = �?�)K)�,%!���%����&�%��������%

MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM

1��,B�%� 9�������� $����

;��� �����������

36 =�R 1�9,*�&�%����������,%!���%����������

366 H=� =&�%��������

3666 ����� �;1�)&�%�� ��������,%!���%��������

� �%��� !���������!�JJJ

�������,��I������ ������������� �����������������������������%�������������� �����������������!���,�!

1�����%�,���%�� ���C��� ���������� ;�C��� ������;� �;1)� 1��* $;�) �;1* 1��G >GK$;�� �;1� 1��*M>* ;&�91 ����) 1��*K&9�1� 9�;� 1��*

1���1) 1��)F:$891 :$891�

�91�69�1)>*;�9��?��)M �

��$�96��3���6.���.&6:�.;��$�96��3���6.���.&6:�.;

3���� ����������� ������� ������ ���� ���*II��I �Q#1,����)'����G�

��*IIF�*IIM�#1,����*'J�� ���E��� ;�������1�����)�����)

� 31$0'1�1�14��2 G�1��)1$0%�L6�6%�@�F%�M�G�

� �$(��(;�����R��2 3?���

� 31$ ��/1$14��2 3?��� %�� ���!""'�!"4����>%���2�

� ������ /1)'!$""�$���"�!��8D9:�� �"'�$1���'!"

8�����:����������C����������H�D��������=��������9����E�����I 8<�88�8:�8C����8H��8D������8=��������)M3)� B4

G��G

8I�B

EC�B C<�B CE�B H:�B

1Miller, Mol Biochem Parasitol, 1993; 2Blackman%�J Exp Med 1990

1

6>�%�?�<:� )'$' 1)���'1)"

:H<8EGCDF!$�1

8=8C>��1)

8<<<8GH��71/;'P�!

C<8GH��71/;'P�!

I<8GD@1/;'1

=<=G88@1/;'1

8DC8EGHD@1/;'1

:<8EGHD@1/;'1

:<8EGHDF!$�1

��/;!�����"�;#! �"��! !'&'$��6>�%�?�<:

�!����"�;#! �"�'�!

6>�%����71/;'P�!���'1)

Alonso et al. 2005 Lancet 366:2012-2018

6>�%�����' 1 ��/!1"��!"

8:����98GQLGHI����99�KL8=����E< KL�!&!�!��1)1�'1

C8����D=G L�'�"������$)��S.1�1"'�!/'1S

:8����H=�FLE����HD*QL88����HD�*QL�'�"������$)���)'$' 1)�/1)1�'1

*J ����*)!��,�

KJ ����*)!��,�

*J ����K!��,�

Mali AMA1/Alhydrogel trial

Days after first vaccination

0 14 28 42 90

Cha

nge

in a

nti-A

MA

1-FV

Ore

lativ

e to

day

zer

o

-1000

0

1000

2000

3000

4000

Recombivax5 ug20 ug80 ug

80µg groupUSA Phase 1

Post vaccination

2 3-1000

0

1000

2000

3000

4000

�8G�8?)��0���!)�&",�6! �/;'&15�'$��1)'1$���/.1�!0����M��0�)�"

B$�A)!0�!/!$�"

� �1)'��1�'�$1)��1)1�'1���$���)������1/

� �6>�? ��?�����G M$'&!�"'�������1)'

� ���?> 6?L��

� ���?�� �.1��$!�"%�

� L�6?@�F

� M��

� �2 ��1��)1$0

� ���0'!"�"'�!"�.�.�)1�'�$"

� �/.1 ���1)1�'1?�'��6MT�����U �:<<D

top related