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Nouveaux traitement du diabète de type 2
Pr : Hassan EL GHOMARI
Casablanca
Juin /2015 .AGADIR
De nouveaux traitements pour le diabète de type 2
entre espoirs et désillusions …..
Metformine
Glibenclamide
Gliclazide
1957 1969-1972 1978
IAG
Glimépiride
Inhibiteur
DPP-IV
Analogue
GLP1
1988 1990
Benfluorex
Rimonabant
Glitazones
1998-2010 2015
?
TZD
?
I SGLT2
De nouveaux produits et dans des classes déjà commercialisées
De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés
De nouvelles durées d’action pour les insulines
De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?
Inhibiteurs des DPP-4
Linagliptine : AMM en Europe 24 aout 2011
Diminution de l’HbA1c de 0,7%
Elimination biliaire et digestive sous forme non métabolisée
Pas de modification de la posologie en cas d’insuffisance rénale
Prescription en monothérapie en cas d’intolérance à la Met
Pas d’augmentation des événements cardiovasculaires
dans une première étude de 12 semaines
Ne sera pas commercialisée en France pour des questions de prix
Alogliptine : AMM en Europe 24 septembre 2013
Modification de la posologie en cas d’insuffisance rénale
Etude EXAMINE
D’autres molécules sont en développement dont une forme hebdomadaire
Omarigliptine
Schlosser A et al. Abstract 242 EASD 2011. Johansen O et al. EASD 2013 Barcelone
Analogues « Prandiaux » du GLP1
Lixisénatide : LYXUMIA Sanofi AMM européenne février 2013
Programme Get Goal
Une injection par jour, titration (10, 15 puis 20 γg/j)
Amélioration du profil glycémique et des glycémies post-prandiales
Réduction du poids
Forme hebdomadaire de l’éxénatide : byduréon
Forme galénique particulière : microsphères (polymère biodégradable de PLG : polylactide co-glycolide)
Programme DURATION
baisse de l’HbA1c : -1,3 – 1,9%
perte de poids : -2,3 à – 3,7 kg
rareté des hypoglycémies
réactions cutanées
Mais ces résultats sont un peu inférieurs à ceux du liraglutide : 1,8 mg/j
dans Duration 6
donc en retrait par rapport aux 5 premières études DURATION
Nouveau stylo plus pratique …
Buse JB et al. Abstract 75 EASD 2011
Forme hebdomadaire de GLP1 : Sémaglutide
• Analogue du GLP-1 de très longue durée d’action (demi-vie 160 heures)
• Etude de phase II de 12 semaines, 411 patients randomisée en double aveugle contre liraglutide et placebo
• La baisse de l’HbA1c dans le groupe traité par sémaglutide est :
de 1,46 % avec la dose de 0,8 mg et de 1,69 % avec la dose 1,6 mg
versus une baisse de 1,18 et 1,34 % avec le liraglutide 1,2 et 1,8 mg
• Les troubles digestifs augmentent avec la dose et sont modérés et améliorés par une titration progressive
• Le taux d’arrêts de traitement pour troubles gastro-intestinaux est de :
14 et 27% sous sémaglutide 0,8 et 1,6 mg
versus 2,2 et 10% sous liraglutide 1,2 et 1,8 mg
• Pas de pancréatite, ni de troubles thyroïdiens, ni d’hypoglycémies majeures,
Nauck A. EASD 2012
Une forme orale est également en développement
Nouveaux analogues hebdomadaires du GLP1
Albiglutide : EPERZAN GSK
approuvé FDA avril 2014
AMM européenne janvier 2014
Protéine de fusion recombinante : 2 copies d’une séquence de 30AA
d’un GLP1 modifié couplées à l’albumine
Stylo double chambre pré rempli, reconstitution avant injection
Grosse molécule qui passe mal la barrière cérébrale, moins d’action sur
l’appétit et moins de nausées
Programme Harmony
Diminution de l’HbA1c de 0,8% à 0,9%
Perte de poids 1,2 kg
Communications EASD 2013 Barcelone
Nouveaux analogues hebdomadaires du GLP1
Dulaglutide : TRULICITY Lilly approuvé FDA septembre 2014
Molécule liée à un fragment Fc des IgG4,
anticorps la protégeant de l’inactivation par la DPP-4
auto-injecteur prérempli avec aiguille masquée
Diminution de l’HbA1c de 1,2% à 1,5%
AMM depuis Novembre 2014. Utilisable en cas d’Insuffisance rénale à la même dose
Communications EASD 2013 Barcelone
Programme AWARD. Award 3 : peu convaincante en monothérapie versus Metformine
Exenatide 3…6…12 mois ??
ITCA 650 : DUROS
implant SC mis en place par procédure chirurgicale
Bras, abdomen
mini pompe osmotique qui délivre de l’exenatide pendant plusieurs mois
programme freedom
En attente pour 2018
Laboratoire Servier
RosenstocK J. EASD 2010
De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées
De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés
De nouvelles durées d’action pour les insulines
De nouvelles classes pour certaines déjà abandonnées
De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?
Association insuline-Gliptine
L’intérêt de cette association déjà testée avec la sitagliptine se confirme
L’association saxagliptine-insuline :
Efficacité prolongée sur l’équilibre glycémique
Bonne tolérance
Pas de majoration du risque hypoglycémique
Barnett AH et al. Abstract 242 EASD 2011
0 6 12 18 24
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
La Sitagliptine en addition
à l’insuline avec ou sans metformine
placebo HbA1C
semaines
-0,6
-0,7
-0,8
Visboll Diabetes Obesity and Metabolism 2010 ; 12 167-177
Sitagliptine
HbA1C
– 0,6 %
Association insuline-analogue du GLP1
Association liraglutide-lévémir
Une étude portant sur près de 1000 diabétiques
Traités par une association de Liraglutide et de Metformine
Comparés à des malades recevant en plus de l’insuline Détémir
Amélioration de l’équilibre glycémique,
Faible risque d’hypoglycémie
Persistance de l’effet favorable sur le poids
Association insuline-analogue du GLP1
Etude GETGOAL-L
Association de lixisénatide vs placebo en association à une basale ± metformine
Amélioration de l’équilibre glycémique
Bonne tolérance
Perte de 1,8 kg sous lixisénatide
vs placebo ‐1,28 kg p < 0,0001
Diminution dose insuline basale
vs placebo : - 3,69 U
p = 0,01
Etude 4B
En échec de basale (Glargine et Metformine)
Exenatide 2 fois par jour comparé à Lispro 3 fois par jour
Patients de 60 ans, DT2 depuis 13 ans, HbA1C 8,3%, IMC 32
Alternative au basal bolus
Présentation orale Wolffenbuttel BHR : 2013 EASD de Barcelone
De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées
De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés
De nouvelles durées d’action pour les insulines
De nouvelles classes pour certaines déjà abandonnées
De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?
TOUJEO ®
Insuline Glargine concentrée 300 u/ml au lieu de 100 u/ml
Etude Edition 1 : 807 DT2 en basal-bolus
Plus longue durée d’action et grande stabilité de l’effet
Efficacité identique à celle de la Glargine 100 :
réduction d’HbA1C de 0,83% à 6 mois
Diminution des hypoglycémies nocturnes : 21%
AMM Européenne en Avril 2015
Riddle Mc et al; Barcelone EASD 2013
Degludec : Analogue lent de l’insuline
Ajout d’un acide gras sur la molécule d’insuline
Formation de multi-hexamères au site d’injection et une liaison à l’albumine
Longue durée d’action et grande stabilité de l’effet
Permet de n’effectuer qu’une injection tous les 2 jours
Diminution du risque hypoglycémique par rapport à glargine
même avec des horaires variables
Résultats
Degludec
n= 744
Glargine
n= 248
Delta HbA1c (%)
(baseline)
-1,2
(8.3%)
-1,3
(8.4%)
Delta GAJ (mmol/l)
(baseline)
-2,4
(9.2)
-2,1
(9.2)
Doses d’insuline totale/jr (U/kg) 1,46 1,42
Hypoglycémies< 3,1 mmol/l
(épisodes/an/patient)
11,1 13,6* (p=0,036)
Hypoglycémies nocturnes
(épisodes/an/patient)
1,4 1,8* (p=0,04)
Diabétique de type 2 en basal bolus, essai randomisé de 52 semaines
risque d’hypoglycémie
- totales de 18%
- nocturnes de 25%.
Présentation orale Gough SCL : 2013 EASD de Barcelone
Intérêt d’une association fixe : Dégludec-Liraglutide
1663 DT2 mal équilibrés par Met ou Pio répartis en 3 bras
Par rapport
au bras Dégludec
Poids : - 0,5 kgs
Hypo : - 32%
Par rapport
au bras Lira
2 fois moins
de nausées et
vomissements
• HinsBet : Association Biochaperone-Insuline humaine
Aussi rapide que les analogues rapides
• Accélération de l’action des analogues rapide par Biochaperone
En phase 1 chez Lilly
• Association Analogue rapide – Acide hyaluronique
• Insuline inhalée commercialisée début 2015 aux USA par Sanofi
Insulines Ultrarapides
De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées
De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés
De nouvelles durées d’action pour les insulines
De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?
De nouveaux produits dans des classes déjà commercialisées
De nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés
De nouvelles durées d’action pour des classes connues
De nouvelles classes médicamenteuses bientôt disponibles ?
Chu ZL et al. Endocrinology 2007
Madiraju et al. Endocrinology 2007
Lauffer et al. Endocrinology 2008 Cellule β
Agonistes des récepteurs couplés aux protéines G
GPR40
PLC
GTP
PKC
DAG
GDP
Réticulum
IP3
Ca++
Gq
GPR11
9
AGL
Gαs
Gq
DPP-IV
AMPc
PKA
GIP-R
GLP1-R
Insulinosécrétion
K
K
L L
Gαs
Gαs
Agonistes
PSN-821
TAK-875
AGONISTES DES RCPG : QUID CHEZ L’HOMME ?
Goodman et al – CO 306 – Congrès de l’ADA
N = 25 patients
DT2 (tout venant)
Obèse ou en surpoids
arrêt de tous ADO sauf MET
PSN821 (250mg) [n=7]
PSN821 (250mg) + MET [n=6]
PSN821 (500mg) + MET [n=7]
Placebo [=5]
2 semaines
PSN821 : agonistes sélectif du GPR119
Δpoids
Kgs
-2,4
-1,8
-2,1
-1,1
Δ Glycémie
mmol/L
-2,0
-2,3
-2,1
-0,7
PSN 250
PSN 250 + Met
PSN 500 + Met
Placebo
Absence d’effet secondaire sérieux
Bonne tolérance digestive
Diminution des prises alimentaires
augmentation du peptide Y (anorexigène)
Goodman ML et al. Abstract 306 ADA 2011
Goodman ML et al. Abstract 188 EASD 2011
Inhibiteurs de la réabsorption rénale du glucose
les gliflozines
La phloridzine
présente dans l’écorce
d’arbres fruitiers
Le Glucose est librement filtré au niveau du glomérule et est réabsorbé grâce à des mécanismes de
transport actif au niveau du tube contourné proximal
Plus de 180 g glucose est filtré par 24h
Adapté de Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-81.
Wright EM, et al. J Int Med. 2007;261:32-43.
Glomérule Tubule Proximal
S1 S2
S3
Tube collecteur
~90%
~10%
Réabsorption rénale du glucose : tube proximal
Absence de glycosurie
Filtration du glucose
Réabsorption
S1+S2
S3
Rôles des transporteurs de SGLT2 et GLUT2 dans le transport du glucose
Majoration de de la réabsorption du glucose au cours du DT2
Espace interstitiel
Membrane basolatérale Lumière tubulaire
Na+
SGLT2 GLUT2
Glucose
urinaire
Na+
Espace latéral intercellulaire
K+ Pompe
Na+/K+
Na+
K+
Glucose
Diabète de type 2
Augmentation de l’expression
de SGLT2 et de GLUT2
Augmentation du
glucose filtré
au cours du DT2
Majoration de la
réabsorption du
glucose et donc de la
glycémie
Glucose sanguin
Au delà d’un seuil de la glycémie,
la saturation des transporteurs du glucose entraîne une glycosurie
Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.
Glycémie g/l
0 1,80 4
Taux de
Filtration
Réabsorption
Excrétion
du glucose
mg/mn
Le taux de filtration
du glucose
est proportionnel
à la glycémie
La glycosurie
apparaît lorsque la glycémie
dépasse 1,80/l et augmente avec
elle de façon proportionnelle
Seuil
d’excrétion
urinaire du
glucose
Capacité maximale
de réabsorption
du glucose
Réabsorption du
glucose
Sujet avec tolérance
glucidique normale
200
400
600
0
Mécanisme d’action des inhibiteurs SGLT2 chez les DT2
Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.
Glycémie g/l 0 1,80 4
Taux de
Filtration
Réabsorption
Excrétion
du glucose
mg/mn
Seuil d’excrétion
urinaire du glucose
Taux de filtration
du glucose
Majoration
de la glycosurie
Diminution de la
rééabsorption du
glucose qui est
majorée chez les
DT2
Inhibiteurs SGLT2
Diminution de la
Glycémie
200
400
600
0
Canagliflozine : invokana 100 et 300 mg
• Diminution de l’HbA1c de 0,6 à 1,1%
• Durabilité de la réponse
• Inhibition modeste du SGLT1 intestinal
• Amélioration des Glycémies à jeun et post-prandiale
• Perte moyenne de 2 à 4 Kg
• La perte de poids concerne la masse grasse pour les 2/3
• La réponse est homogène chez l’ensemble des sujets
GLIM CANA100mg CANA300mg
Durabilité de l’effet
0 8 12 18 26 36 44 52 64 78 88 104
LS mean
change
- 0,74%
- 0,65%
- 0,55%
–1.2
–1.0
–0.8
–0.6
–0.4
–0.2
0
34
Modification de l’HbA1c
par rapport
à la valeur initiale
Semaines
Glimépiride CANA 100 mg CANA 300 mg
HbA1c initiale identique dans les 3 groupes : 7,8%
- 0,18%
MA Nauck et al. Diabetes Care. Sep 2011
Met + DAPA ( N= 400)
Met + Glipizide ( N= 401)
Dapagliflozine comparée au glipizide chez des
malades insuffisamment contrôlés
DT2
Age > 18 ans
HbA1c : 6,6 – 10 %
Traitement :
Met ou Met + 1 ADO
Etude randomisée sur 52 semaines
Double aveugle
avec période de 18 semaines de titration
∆ HbA1c (%)
+ 1.44kg
- 3.22kg
∆ Poids (Kgs)
Ces résultats se
maintiennent à 4 ans
Moins de remontée
de l’HbA1c avec la
Dapaglifozine
Langkilde A. EASD 2013
Perkins BA et al. 2013 EASD de Barcelone
Empagliflozine au cours du diabète de type 1
40 DT1
âge = 24 ± 5 ans
HbA1c : 8 ± 0,9%
Après 8 semaines de traitement par empaglifozine : 25 mg/j vs placebo
Diminution de l’HbA1c de 0,4%
Augmentation de la Glycosurie de 19 à 134 g/24h
Perte de poids de 2,7 Kgs
Diminution des doses d’insuline et des hypoglycémies
Effets secondaires : soif et polyurie chez 3 malades sur 4
2 cas d’acidocétose
Intérêt et limites des inhibiteurs du SGLT2
Intérêt
Diminution de l’HbA1c d’environ 0,5% à 0,8%
Pas d’hypoglycémie
Effet favorable sur le poids pouvant aller jusqu’à 3 kg
Baisse de la PA
Association possible aux autres ADO et à l’insuline
Possibilité de l’associer à tous les autres traitements
Durabilité de l’effet
Seule limite à l’efficacité : la fonction rénale
Association possible au DPP4 permettant de normaliser l’élévation
du glucagon induit par les SGLT2
Limites
Bonne tolérance mais mycoses génitales notamment chez la femme
MA Nauck et al. Diabetes Care. Sep 2011
Comment insérer ces nouvelles classes dans les arbres décisionnels
En conclusion Les prévisions sont difficiles surtout
lorsqu’elles concernent l’avenir
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