pédopsychiatre professeure adjoint chercheure clinicienne ... · pédopsychiatre professeure...
Post on 12-Sep-2018
226 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Leila Ben Amor MD MSc
Pédopsychiatre
Professeure Adjoint
Chercheure Clinicienne
Département de Psychiatrie
CHA Hôtel-Dieu de Lévis
Département de Psychiatrie & Neurosciences
Faculté de Médecine
Université Laval
1
Reconnaître l’importance et les limites de la
génétique dans le TDAH
Reconnaître l’apport de l’imagerie dans le TDAH
Reconnaître l’apport de l’imagerie génétique
Objectifs
2
la génétique dans le TDAH
l’apport de l’imagerie génétique
Données préliminaires de nos recherches
Plan
3
4
Facteurs Génétiques & Environnementaux
5
» Principe: recherche d’une association/liaison entre un gène candidat et un trouble
» Gène candidat = gène qui potentiellement est impliqué dans le trouble
» Population: cas/contrôles ou familiales (comparaison des génotypes d’individus à haut risque et à faible risque apparentés ou non)
6
Un segment d'ADN portant toute l'information nécessaire pour la synthèse d'une
protéine = gène, Ex. gène du transporteur dopaminergique
Gène de de la protéine Phé-Arg-Leu-Phé-Leu
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) dans une région « codante » d’un gène
entraine une altération de la séquence d’acides aminés dans la protéine
7
Gènes Candidat associés au TDAH:résultats les plus répliqués dans les
études 1
Gene Polymorphism OR P Consistency
DRD4 7-repeat allele of 1.27 <0.00001 Replicated in four
VNTR in exon III meta-analyses/
pooled analyses
DRD5 148-bp 1.22 0.000095 Replicated in four
Microsatellite repeat meta-analyses/
pooled analyses
DAT1 480-bp VNTR in 1.1 0.002 Replicated in two
3’ UTR metanalyses/pooled analyses,
did not replicate in four studies
SNAP25 T1065G 1.15 0.03 Replicated in two
meta- analyses but not same
polymorphism
COMT 2.82 <0.01 Replicated in three large
Antisocial behaviour independent samples
in ADHD Val158Met polymorphism
8
1 Anita Thapar Arch dis child -2011
Gène du récepteur Dopaminergique D4 (DRD4)
Exon 1 Exon 2 Exon 3 Promoter Negative
modulator
-770 -679 -591 -123 -1240
120 bp tandem repeat polymorphism
-521 C/T polymorphism
DRD4 gene
-1217G/del -1123C/T -809G/A -768G/A -128G/T -376C/T -291C/T
5’ 3’
-616C/G
-603T/del -602G/del
-600G/C
12bp ins/del 13bp ins/del
48bp
VNTR
9
» Phénotype complexe
» Plusieurs gènes
» Gènes a effets modestes
» Facteurs de l’environnement
10
» Genome Wide Association
» Copy Number Variants
11
12
» Structurale
˃ Réduction du volume cérébral total
˃ Réduction du volume du cervelet
» Fonctionnelle
˃ Hypofonctionnement frontal
˃ Altération du fonctionnement du striatum
13
Image_barkley.GIF
Image_barkley.GIF
14
European Psychiatry 25 (2010) 345–354
Brain imaging findings in children and adolescents with mental
disorders:
A cross-sectional review S. Mana ,*, M.-L. Paillere Martinot , J.-L. Martinot
Service hospitalier central de medecine nucleaire et neurospin, INSERM–CEA, France
2005 to 2008:
Neuroimaging studies in children and adolescent psychiatry rose from 46
to 84. This two-fold progression involved all mental disorders, with exception of
bipolar disorder, for which the number of articles was constant throughout this 4
years period.
Two predominant research fields: 46.8% of neuroimaging studies focused
on attention deficit hyperactivity disorders and on autism spectrum
disorders.
ADHD research was shared between the US (43.3%), Europe (31.3%), and
other countries (25.4%), notably China.
The main imaging techniques were fMRI (60.6% of studies) and sMRI (27.3%
of studies).
Autism spectrum disorders was primarily investigated with sMRI (62.3% of
studies) in US laboratories (59% of studies).
15
European Psychiatry 25 (2010) 345–354
Brain imaging findings in children and adolescents with mental disorders:
A cross-sectional review S. Mana ,*, M.-L. Paillere Martinot , J.-L. Martinot
Service hospitalier central de medecine nucleaire et neurospin, INSERM–CEA, France
Mental disorders with cognition deviations : Sixty-four studies were included in the meta-
analysis (attention deficit hyperactivity disorders, 25; autism spectrum disorders, 17;
addiction, 12; schizophrenia, eight; and anorexia nervosa, two). ALE results based on
cognition disorders revealed 23 clusters of significant likelihood for foci. We found significant
likelihoods of foci notably in cortical regions, including areas in bilateral frontal (Brodmann
areas 47, 10, 9, 8, 6, and 4), parietal (Brodmann areas 40 and 7) and temporal lobes
(Brodmann areas 41, 22 and 13) and left occipital lingual gyrus (Brodmann area 18).
Significant clusters were also found in regions of basal ganglia.
Attention deficit hyperactivity disorders is also a disorder with a motor component, and
evidence suggests that it is associated with a disruption of the frontal-striatal-thalamo-
cortical loop and , as recent structural analyses revealed abnormalities in basal ganglia
nuclei. However, on the score plots of the PCA graph, attention deficit hyperactivity disorders
appears to be linked with cortical abnormalities. This finding might be explained by the fact
that attention deficit hyperactivity disorders is also related to parietal cortex abnormalities,
as pointed out in recent literature . Such cortical dysfunction might be related to the attention
deficits that characterise this disorder and might also contribute in motor aspects of attention
deficit hyperactivity disorders impulsivity. Consistently, functional neuroimaging studies during
various attention tasks have revealed a dysfunction of the fronto-parietal system 16
17
NeuroImage 53 (2010) 832–838
Imaging genetics in ADHD
Sarah Durston Department of Child and Adolescent Psychiatry,, University Medical Center Utrecht -The Netherlands
Up to 80% of the phenotypic variance can be explained by genetic factors. The
intermediate or endophenotype approach allows for mapping of the effect of
individual risk genes on neurobiological parameters, such as brain structure,
chemistry and, ultimately, function. There are two obvious advantages of applying
such an approach to complex disorders: first, these measures are causally closer to
genes and gene expression than behavior, meaning that gene effects should be
magnified. Second, neuroimaging provides a means to uncover the neurobiological
mechanisms by which gene variants impact the brain. To date, only fourteen
studies have applied an imaging genetics approach to ADHD. Eight of these
used MRI, four SPECT and two EEG. These imaging modalities have afforded
us a window on the brain, permitting a glimpse of how genetic changes can
affect brain structure, chemistry and function. The studies to date have often
focused on two prime candidate genes in the dopamine system, the DRD4 and
DAT1 genes. However, the effects of neither are yet fully understood. Imaging
genetics in ADHD is in its infancy. While attempts to integrate the findings to date
are hinting at how genes may impact various aspects of neural functioning, studies
testing clear model-based hypotheses, using multimodal approaches may provide a
means to link various windows on the brain.
18
19
☼
Hypothèse principale: dysfonctionnement dopaminergique
Études de neuroimagerie
Spectroscopie par résonance magnétique
(IH-SRM)
Anomalies de structures dopanimergiques: cortex frontal et ganglions de la base
Études génétiques
Polymorphisme 7R du VNTR-exon3 du DRD4 (gène du récepteur DA D4)
(Faraone et al. 2001; Maher et al. 2002).
☼
Associations entre TDAH & gènes dopaminergiques
20
Comparer le fonctionnement cérébral (fronto-striato-cérébelleux) en fonction du génotype
(DRD4-7R) chez les enfants atteints de TDAH
21
MÉTHODE
Participants
Critères d’Inclusion
Enfants âgés: 5 à 12 ans;
Droitiers
Diagnostic TDAH: (Évaluation clinique et DISC-IV)
Sans médication
Critères d’exclusion: Retard mental (QI ≤ 70)
Trouble envahissant du développement, psychose Condition médicale pouvant interférer avec l’étude
22
Modèle de l’étude
ÉVALUATION CLINIQUE
CBCL
Les Conners Parents/Professeurs
NEUROIMAGERIE
Spectroscopocie par résonance magnétique
(1H-SRM)
Régions d’intérêt:
Cortex préfrontral (gauche/droit); Striatum (gauche/droit) et Cervelet (gauche)
Marqueurs biochimiques:
NAA/Cr; Glu/Cr; Cho/Cr; mI/Cr
NAA : Marqueur de dysfonction
neuronale
Glu : Marqueur de transmission
glutamatergique
Cr: Mesure de référence
MyI : Myo-Inositol Marqueur des cellules gliales
GÉNÉTIQUE
Le polymorphisme du VNTR-exon3 du DRD4 a été génotypé selon la méthode
PCR (Sang/Salive)
Enfants TDAH: Porteurs/Non-Porteurs de l’allèle 7R
23
Caractéristiques démographiques
& cliniques
TDAH Sans
DRD4-7R (n = 110)
TDAH Avec
DRD4-7R (n = 41)
p
Âge (Années) 8.16 ± 2.01 8.25 ± 2.29 .81
Sexe (% Garçons) 84% 60% .04
QI Score global (WISC) 101.93 ± 12.64 101.20 ± 15.66 .76
Complications périnatales 9.98 ± 5.72 11.60 ± 6.47 .19
Score TDAH (DISC IV) 8.02 ± 6.17 8.90 ± 5.85 .42
Score dysfonctionnement (DISC IV) 4.85 ± 4.52 3.88 ± 3.30 .20
24
Concentrations Métaboliques Cérébrales
(1H-SRM)
TDAH Sans
DRD4-7R (n = 81)
TDAH Avec
DRD4-7R (n = 29)
p
Prefrontal G NAA 1.39 1.41 0.39
Glu 1.43 1.48 0.39
Striatum G NAA 1.19 1.29 0.008*
Glu 1.29 1.39 0.005*
MyI 0.55 0.58 0.33
Cho 0.23 0.25 0.05
Striatum D NAA 1.19 1.27 0.07
Glu 1.28 1.32 0.44
MyI 0.54 0.61 0.001*
Cho 0.24 0.25 0.03
Cervelet G NAA 1.07 1.04 0.49
Glu 0.98 0.97 0.99
25
CONCLUSION
le striatum joue un rôle important dans le TDAH
Les facteurs génétiques influencent les caractéristiques métaboliques cérébrales régionales, en particulier le striatum
L’imagerie génétique, en particulier la spectroscopie par résonance magnétique peux aider à mieux comprendre la psychopathologie du TDAH
26
MERCI
27
top related