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Nouveaux anticoagulantsEvolution ou innovation ?
Prof. P. HAINAUTMédecine Interne - Maladie Thromboembolique
Cliniques Univ. Saint Luc - UCL
10 Février 2011
1lundi 14 février 2011
• Variabilité dépendant facteurs génétiques (VKORC1) et alimentation
• Métabolisation CYP2C9: interaction médicaments
• Liaison protéique élevée• Monitoring contraignant• Index thérapeutique étroit• Efficacité et sécurité
dépendent de la qualité du contrôle de l’INR.
Antivitamine K
DoseTh
rom
bose
Saig
nem
ent
Fenêtre thérapeutique
étroite
Ansell et al., Chest 2004; Hirsh et al., Chest 2004
2lundi 14 février 2011
• Objectifs :• Administration orale• Biodisponibilité constante• Eviter métabolisation par enzymes microsomiaux
hépatiques• Amélioration index thérapeutique• Moindre liaison protéique• Réduction interactions médicamenteuses• Cible unique ≠ AVK
Nouveaux anticoagulants
3lundi 14 février 2011
Thrombin InhibitorsHirudin, bivalirudin, argatroban,
ximelagatran, dabigatran
IXa Inhibitors, IXa antibody, VIII inhibit
. Protein C Activators
APC, thrombomodulin
. Xa Inhibitors
ATIII-mediated Xa inhibitors
fondaparinux, idraparinux
Direct Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban, edoxaban
Coagulation Pathway New medications
Tissue Factor Pathway Inhibitors
TFPI, NAPc2, VIIa inhibitors
Initiation
Thrombingeneration
Thrombinactivity
TF/VIIa
IIa
II
Xa
IXa
IXX
VIIIa
Va
Nouveaux anticoagulants
4lundi 14 février 2011
Objectifs
• Administration orale• Biodisponibilité
constante• Eviter métabolisation par
enzymes microsomiaux hépatiques
• Amélioration index thérapeutique
• Pas monitoring• Moindre liaison
protéique• Cible unique ≠ AVK
Nouveaux anticoagulantsCaractéristiques
Communes• Administration orale• Prodrogue (inhib. thrombine)• Biodisponibilité :
• anti-IIa < anti-Xa• Constante >> AVK
• Dose-effet linéaire• Petites molécules : action au
sein du thrombus ?• Pas monitoring (habituel)• Inhibiteurs réversibles :
sécurité accrue ?
5lundi 14 février 2011
• Inhibiteur direct thrombine, actif par voie orale
• Inhibe thrombine libre et fixée au caillot• Dose fixe, pas de monitoring• Biodisponibilité : 6,5%, stable (+acide tartrique)
• Peu interaction alimentaire : Cmax retardé
• Prodrogue, convertie par estérase sérique et hépatique
• Action rapide : Cmax : 2-4 h (retardé le jour intervention)
Dabigatran etexilate Pradaxa ®
6lundi 14 février 2011
• 25-35% liaison protéique
• 85% élimination rénale; 6% fécale• Métabolisation hépatique• Indépendant cyt P450 • Substrat de la glycoprotéine P• T1/2 : 17-20 heures• Dialysable• Pas utilisation chez femme enceinte.
Dabigatran etexilate Pradaxa ®
7lundi 14 février 2011
Dabigatran etexilate Pradaxa ®
• Inhibiteurs glycoprotéine P• quinidine
• amiodarone (+50-60%)
• verapamil
• clarithromycine
• Inducteurs glycoprotéine P• rifampicine, millepertuis, carbamazepine : à éviter
• Substrats glycoprotéine P• kétoconazole : contre-indiqué
8lundi 14 février 2011
Dabigatran etexilate Pradaxa ® prévention, orthopédie PTH et PTG
Etude DoseNbre pts
TVP, EPmortal
hgiesmajeures
PTH28-35 j
Re-Novate
enoxa 40 mg 897 6,7% 1,6%PTH28-35 j
Re-Novatedabig. 150 mg 874 8,6% 1,3%
PTH28-35 j
Re-Novate dabig. 220 mg 880 6% 2%
PTG6-10 j
Re-Model
enoxa 40 mg 512 37,7% 1,3%PTG6-10 j
Re-Modeldabig. 150 mg 526 40,5% 1,3%
PTG6-10 j
Re-Model dabig. 220 mg 503 36,4% 1,5%
9lundi 14 février 2011
Dabigatran etexilate Pradaxa ® prévention en chirurgie orthopédique
Méta-analyse 3 études
Enoxaparin Dabigatran 220 mg
Dabigatran 150 mg
Episodes tromboemboliques majeurs
TVP proximale, EP et mortalité
3,3 % 3 % 3,8 %
saignements majeurs
1,4 % 1,4 % 1,1 %
Friedman et al. Thromb Res 2010;126:175-82 Wolowacz et la. Thromb Haemost 2009;101:77-85
10lundi 14 février 2011
RE-MOBILIZE (PTG)
Dabigatran etexilate Pradaxa ® prévention en chirurgie orthopédique
RE-MOBILIZE Ginsberg et al. J. Arthroplasty 2009;24:1-9
0
10
20
30
40
Total VTE Prox+PE Major bleeding CR bleeding
Dabigatran 220 mgDabigatran 150 mgEnoxaparine 2 x 30 mg
%
31,1 25,3
33,7
lower efficacy
0,6 0,6 1,4
less bleeding (NS)
11lundi 14 février 2011
• Prévention prothèse hanche et genou• Efficacité non inférieure et risque
hémorragique équivalent par rapport aux HBPM
• Pas hépatotoxicité, ni augmentation ACS• Débuté 1-4 heures après intervention• 220 mg/j ou 150 mg/j (sujet âgé,
insuffisance rénale Cl Cr 30-50 ml/min, amiodarone); 1/2 dose jour intervention
• Remboursement Bf; PTH : 35j; PTG: 10j• Prix public : 4,39€/j
Dabigatran etexilate Pradaxa ®
12lundi 14 février 2011
• N = 18113 patients FA à risque stroke• Randomisation 3 groupes :• Dabigatran : 110 mg 2x/j• Dabigatran : 150 mg 2x/j• Warfarine• Suivi médian : 2 ans (+ RELY-ABLE study)
• Résultats :• Stroke et embolie systémique• Saignements
Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY)
Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51
Aveugle
Ouvert
13lundi 14 février 2011
Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY)
Stroke ou embolie systémique
Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51
14lundi 14 février 2011
Stroke orsystemic embolism
Ischaemic orunspecified stroke
Haemorrhagic stroke
Relative risk
0.5 2.01.0 1.5
Favours dabigatran150 mg BID
Favourswarfarin
Non-disablingstroke
Stroke
Disabling or fatalstroke
2
Dabigatran etexilate 150 mg BID compared with warfarin for stroke prevention in AF
Error bars = 95% CI; BID = twice daily
Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differences between countries regarding specific medical information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
15lundi 14 février 2011
Stroke orsystemic embolism
Ischaemic orunspecified stroke
Haemorrhagic stroke
Relative risk
0.5 2.01.0 1.5
Favours dabigatran110 mg BID
Favourswarfarin
Non-disablingstroke
Stroke
Disabling or fatalstroke
1
Error bars = 95% CI; BID = twice daily
Dabigatran etexilate 110 mg BID compared with warfarin for stroke prevention in AF
Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differences between countries regarding specific medical information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
16lundi 14 février 2011
Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY)
Warfarine Dabigatran2 x 110 mg
Dabigatran2 x 150 mg
Stroke ou embolie 1,69%/an 1,53%/an 1,11%/an
Stroke(total) 1,57%/an 1,44%/an 1,01%/an
Strokehémorragique 0,38%/an 0,12%/an 0,1%/an
Hémorragiemajeure 3,36%/an 2,71%/an 3,11%/an
Hémorragieintracrânienne 0,74%/an 0,23%/an 0,3%/an
= significatif17lundi 14 février 2011
• Dyspepsie + fréquente sous dabigatran• Augmentation hémorragies digestives sous
dabigatran 150 mg 2x• Infarctus myocarde : risque accru sous
dabigatran versus warfarine (+ 1/250)• Possibilité choix posologique : 150 mg
versus 110 mg 2x/j
Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY)
Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51
18lundi 14 février 2011
A phase III, randomised, double blind, parallel-group study of the efficacy and safety of oral dabigatran etexilate (150 mg bid) compared to warfarin (INR 2.0–3.0) for 6 month treatment of acute symptomatic venous thromboembolism, following initial treatment (5–10 days) with a parenteral anticoagulant approved for this indication.
Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361: 2342-52
19lundi 14 février 2011
RE-COVER Trial Design
Objectiveconfirmation
of VTE
E R
30 daysfollow up
Initial parenteraltherapy
Single-dummyperiod
Double-dummy period
72 h
6 monthsEnd of treatment
Until INR ≥2.0 attwo consecutivemeasurements
(8-11 days)
Warfarin Warfarin(INR 2.0–3.0)
Dabigatran etexilate placebo bid
Warfarin placebo
Dabigatran etexilate 150 mg bidWarfarinplacebo
E= enrolmentR= randomization
20lundi 14 février 2011
Dabigatran was non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE (P<0.001 for both hazard ratio and risk difference criteria).
Estim
ated
Cum
ulat
ive
Ris
k (%
)
Months Since Randomization
Dabigatran
Warfarin
No. at risk
Risque de récidive thromboembolique et mortalité
21lundi 14 février 2011
• Traitement TVP - EP• Phase initiale (5-10 jours) par HBPM/Fondaparinux• Ensuite comparaison dabigatran 150 mg 2x/j
versus warfarine, pour une durée totale de 6 mois• Efficacité comparable dans les 2 groupes• Taux similaire d’hémorragies sévères• Réduction sous dabigatran des hémorragies
sévères et cliniquement significatives et de l’ensemble des hémorragies
• Fréquence dyspepsie (3%)
Dabigatran etexilate et Maladie thromboembolique (RECOVER)
Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361: 2342-52
22lundi 14 février 2011
• Inhibiteur facteur Xa, actif par voie orale• Dose fixe, pas de monitoring• Biodisponibilité : 80%
• Peu interaction alimentaire : Cmax retardé et augmenté.
• Liaison albumine : 90-95%• Action rapide; Cmax : 2-4 h• T1/2 : 7-11 h (12-15h chez sujet âgé)
Rivaroxaban Xarelto ®
23lundi 14 février 2011
• Elimination mixte : rénale (1/3) et métabolisation hépatique (CYP3A4-3A5-2J2) (2/3)(élimination bilio-fécale 50%, rénale 50%)
• Substrat de la glycoprotéine P• Interactions médicamenteuses peu
nombreuses mais stratégiques : inhibiteurs Cyt3A4 et glycoprotéine P (ketoconazole > fluconazole, ritonavir, clarithromycine) ou inducteurs (rifampcine)
Rivaroxaban Xarelto ®
24lundi 14 février 2011
Rivaroxaban Xarelto ®en prévention orthopédie : PTH et PTG
Etude Dose Nbre pts
TVP, EPmortal
hgiesmajeures
PTH35 j
Record1
Enoxa 40 mg4541
3,7% 0,1%PTH35 j
Record1 Riva 10 mg4541
1,1% 0,3%PTG
10-14 jRecord3
Enoxa 40 mg2531
18,9% 0,5%PTG10-14 j
Record3 Riva 10 mg2531
9,6% 0,6%PTG
10-14 jRecord4
Enoxa30mg2x3148
10,1% 0,3%PTG10-14 j
Record4 Riva 10 mg3148
6,9% 0,7%
25lundi 14 février 2011
Rivaroxaban Xarelto ®en prévention orthopédie : PTH et PTG
pool analysis Record 1-2-3
Eriksson et al. J Bone Joint Surg Br 2009; 91: 636-44
Thromboembolie symptomatique + mortalité
26lundi 14 février 2011
Rivaroxaban Xarelto ®en prévention orthopédie : PTH et PTG
pool analysis Record 1-2-3
Eriksson et al. J Bone Joint Surg Br 2009; 91: 636-44
0
1,5
3
4,5
6
Hgie majeure Hgie non maj Hgie clin signif Toute hgie
5,90
3,00
5,60
0,30
5,50
2,50
5,30
0,20
EnoxaparinRivaroxaban
Saignements
%
27lundi 14 février 2011
• Prévention prothèse hanche et genou
• Efficacité supérieure sans augmentation significative du risque hémorragique par rapport aux HBPM
• Pas augmentation hépatotoxicité, ni ACS • Débuté 6-8 heures après intervention
• 10 mg/j.
• Remboursement Bf; PTH : Q2/2011; PTG: 10j• Prix public : 5,92 €/j
Rivaroxaban Xarelto ®
28lundi 14 février 2011
Rivaroxaban et TVPEinstein - DVT
Einstein investigators N Engl J Med 2010
29lundi 14 février 2011
• Efficacité : récidive TVP/EP, mortalité
Rivaroxaban Einstein - DVT
Einstein investigators N Engl J Med 2010
30lundi 14 février 2011
• Sécurité : hémorragies graves
Rivaroxaban Einstein - DVT
31lundi 14 février 2011
• Inhibiteur facteur Xa, actif par voie orale• Dose fixe, pas de monitoring• Biodisponibilité : 52%
• Liaison albumine : 90-95%• Action rapide; Cmax : 2 h• T1/2 : 12 h • Métabolisation (CYP3A4) (50%) et élimination
multiple :
• biliaire : 75%• rénale : 25%
Apixaban
32lundi 14 février 2011
Nouveaux Anticoagulants
MoléculePrévention OrthopédiePrévention Orthopédie
Fibrillation auriculaireFibrillation auriculaire
TVPEP
TVPEPMolécule
Efficacité RisqueHémorrag Efficacité Risque
Hémorrag Efficacité RisqueHémorrag
DabigatranPradaxa® = =
==Dabigatran
Pradaxa® = ==
=
RivaroxabanXarelto® = ? = = =
300 mg
220 mg
TVP
33lundi 14 février 2011
Nouveaux AnticoagulantsStatus Décembre 2010
MoléculePrévention OrthopédiePrévention OrthopédiePrévention Orthopédie
Fibrillation auriculaireFibrillation auriculaireFibrillation auriculaire
TVPEP
TVPEP
TVPEPMolécule
Data AMMDisp/Rb Data AMM
Disp/Rb Data AMM
Disp/Rb
DabigatranPradaxa® + + + + USA
Canad - + - -
RivaroxabanXarelto® + + + + - - +
TVP- -
34lundi 14 février 2011
• Administration orale, y compris phase précoce.
• Dose fixe, sans monitoring. Compliance ?
• Pas d’interaction alimentaire significative.
• Interactions médicamenteuses réduites mais réelles.
• Voies élimination variées et ≠ selon molécules.
• Réduction coûts administration (versus HBPM).
• Selon les cas, profil efficacité/sécurité équivalent ou supérieur aux AVK.
• Possibilité de choisir la molécule ou la posologie en fonction du profil individuel du patient : recherche d’une efficacité accrue ou d’un risque hémorragique moindre, pathologies ou médications associées.
Nouveaux Anticoagulants
35lundi 14 février 2011
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