neurophysiologie et psychopharmacologie - free

ALAIN NICOLAS MD, PhD

Unité d’Exploration Hypnologique – CNRS UMR 5167Service Universitaire de Psychiatrie (Pr D’Amato) -CH le Vinatier - Bron

ALAIN NICOLAS MD, PhDALAIN NICOLAS MD, PhD

Unité d’Exploration Hypnologique Unité d’Exploration Hypnologique –– CNRS UMR 5167CNRS UMR 5167Service Universitaire de Psychiatrie (Pr D’Amato) Service Universitaire de Psychiatrie (Pr D’Amato) -- CH le Vinatier CH le Vinatier -- BronBron

NeurotransmissionNeurophysiologie et

Psychopharmacologie

NeurotransmissionNeurotransmissionNeurophysiologie et Neurophysiologie et

PsychopharmacologiePsychopharmacologie

Certificat de Psychologie et NeurobiologieLyon 10 décembre 2009

Certificat de Psychologie et NeurobiologieCertificat de Psychologie et NeurobiologieLyon 10 décembre 2009Lyon 10 décembre 2009

Une Histoire de Synapse

100 milliardsde Neurones

100 000 milliards de synapses

Une Histoire Une Histoire de Synapsede Synapse

100 milliards100 milliardsde Neuronesde Neurones

100 000 milliards 100 000 milliards de synapsesde synapses

+

-

Transmission électriqueintra-neuronale

Transmission électriqueTransmission électriqueintraintra--neuronaleneuronale

Transmission chimiqueinter-neuronale

Transmission chimiqueTransmission chimiqueinterinter--neuronaleneuronale

Système nerveuxSystème nerveuxSystème nerveux

• Dimension spatiale– Entité anatomique– Entité neurochimique

• Dimension temporelle– Signaux rapides– Signaux lents

• Dimension fonctionnelle– Présynaptique– Postsynaptique

•• Dimension spatialeDimension spatiale–– Entité anatomiqueEntité anatomique–– Entité neurochimiqueEntité neurochimique

•• Dimension temporelleDimension temporelle–– Signaux rapidesSignaux rapides–– Signaux lentsSignaux lents

•• Dimension fonctionnelleDimension fonctionnelle–– PrésynaptiquePrésynaptique–– PostsynaptiquePostsynaptique

Dimension Spatiale :

Entité Anatomique

Dimension Dimension Spatiale :Spatiale :

Entité Entité AnatomiqueAnatomique

Axone des neurones pré-synaptiquesAxone des neurones préAxone des neurones pré--synaptiquessynaptiques

Arbre dendritique du neurone post-synaptique

Arbre dendritique du neurone Arbre dendritique du neurone postpost--synaptiquesynaptiqueSynapseSynapseSynapse

« Cable » axonal«« CableCable» » axonalaxonal

Neurone post-synaptiqueNeurone postNeurone post--synaptiquesynaptique

Neurone pré-synaptiqueNeurone Neurone prépré--synaptiquesynaptique

Fente synaptiqueFente synaptiqueFente synaptique

Dimension Spatiale :

Entité Neurochimique

Transmission non synaptiquepar diffusion

Dimension Dimension Spatiale :Spatiale :

Entité Entité NeurochimiqueNeurochimique

Transmission Transmission non synaptiquenon synaptiquepar diffusionpar diffusion

Dimension Temporelle

Dimension Dimension TemporelleTemporelle

Dimension Fonctionnelle Evénements pré-synaptiques

Dimension Fonctionnelle Dimension Fonctionnelle EvénementsEvénementsprépré--synaptiquessynaptiques

Dimension Fonctionnelle Evénements post-synaptiques

Dimension Fonctionnelle Dimension Fonctionnelle EvénementsEvénementspostpost--synaptiquessynaptiques

Dimension Fonctionnelle Evénements post-synaptiques

Dimension Fonctionnelle Dimension Fonctionnelle EvénementsEvénementspostpost--synaptiquessynaptiques

Modifications des flux ioniques :

Potentiel d’action

Second messager

Activation génique

Modifications des Modifications des flux ioniques :flux ioniques :

Potentiel d’actionPotentiel d’action

Second messagerSecond messager

Activation géniqueActivation génique

NeurophysiologieNeurophysiologie

Terminaison axonaleTerminaison Terminaison axonaleaxonale

AxoneAxoneAxone

Corps CellulaireCorps CellulaireCorps Cellulaire DendritesDendritesDendrites

Transmission Nerveuse

Transmission Transmission NerveuseNerveuse

Membrane PlasmiqueMembrane PlasmiqueMembrane Plasmique

Potentiel de ReposPotentiel de ReposConstitution des milieux intra et extra cellulairesConstitution des milieux intra et extra cellulairesConstitution des milieux intra et extra cellulaires

147 mmol/l147 mmol/l14 mmol/l14 mmol/lCl -Cl -

2 mmol/l2 mmol/l<10-4 mmol/l<10-4 mmol/lCa 2+Ca 2+

5 mmol/l5 mmol/l140 mmol/l140 mmol/lK+K+

140 mmol/l140 mmol/l14 mmol/l14 mmol/lNa+Na+

Extra cellulaireExtra cellulaireIntra cellulaireIntra cellulaire

0 mmol/l0 mmol/l125 mmol/l125 mmol/lP -1,12P -1,12

Potentiel de ReposPotentiel de Repos

• Principes d’Electroneutralité– Extérieur : [Na]e+[K]e+[Ca]e=[Cl]e

• 140 + 5 + 2 = 147

– Intérieur : [Na]i+[K]i+[Ca]i=[Cl]i +[P]i • 14 + 140 +<10-4 = 14 + (125 x 1,12)

• Principe d’Equi-osmolarité– Même osmolarité de part et

d’autre de la membrane

•• Principes d’Principes d’ElectroneutralitéElectroneutralité– Extérieur : [Na]e+[K]e+[Ca]e=[Cl]e

• 140 + 5 + 2 = 147

– Intérieur : [Na]i+[K]i+[Ca]i=[Cl]i +[P]i • 14 + 140 +<10-4 = 14 + (125 x 1,12)

•• Principe d’Principe d’EquiEqui--osmolaritéosmolarité–– Même Même osmolaritéosmolaritéde part et de part et

d’autre de la membraned’autre de la membrane

Potentiel de ReposPotentiel de Repos

• Contraintes exercées sur la membrane– Le gradient de concentration des espèces ioniques – Le gradient électrique

• Violation de l’électroneutralité au voisinage de la membrane

– Le gradient électro-chimique : « driving force »

• Pompes sodium-potassium

• Mécanismes de maintien du potentiel de repos

•• Contraintes exercées sur la membraneContraintes exercées sur la membrane– Le gradient de concentration des espèces ioniques – Le gradient électrique

• Violation de l’électroneutralité au voisinage de la membrane

– Le gradient électro-chimique : « driving force »

•• Pompes sodiumPompes sodium--potassiumpotassium

•• Mécanismes de maintien Mécanismes de maintien du potentiel de reposdu potentiel de repos

K+K+

Cl-Cl-

K+K+

Cl-Cl-

mb sélective au K+mb sélective au K+

Potentiel de ReposPotentiel de Repos

Gradient de Gradient de ConcentrationConcentration

Potentiel de ReposPotentiel de Repos- 84mV- 84mV

icic

ecec

Gradient ElectriqueGradient Electrique

E K+ = - 84mVE Na+ = + 54mVE Cl- = - 58mVE Ca+ = + 116mV

E K+ = - 84mVE Na+ = + 54mVE Cl- = - 58mVE Ca+ = + 116mV

Potentiel d’équilibre : gradient électrique compense le gradient de concentrationPotentiel d’équilibre : gradient électrique compense le gradient de concentration

Potentiel de ReposPotentiel de Repos

• Potentiel de repos du neurone ≈ - 65mV– Vm-Eion ≠ 0– Au potentiel de repos, le flux de K+ est positif – Le K+ a tendance à sortir– -65 - (-84)= + 19 mV = Force électrochimique poussant

le K+ à l’extérieur de la cellule

• Pour le Na+ et Ca 2+ : cette force pousse les ions vers l’intérieur

• Potentiel de repos du neurone ≈ - 65mV– Vm-Eion ≠ 0– Au potentiel de repos, le flux de K+ est positif – Le K+ a tendance à sortir– -65 - (-84)= + 19 mV = Force électrochimique poussant

le K+ à l’extérieur de la cellule

• Pour le Na+ et Ca 2+ : cette force pousse les ions vers l’intérieur

Vm gCa

ECa

ext

int

gNa

ENa

gK

EK

gCl

ECl

pompesNa/Ket CaCm

Potentiel de ReposPotentiel de Repos

Potentiel d’ActionPotentiel d’Action

courant K+ sortant retardé=IK

0 mV

+40 mV

-65 mV

-80 mV

0 ms 1 ms 2 ms 3 ms

courant Na+ entrant= INa

Seuil déclenchement du PA: -55 mV

3

3K+

Hodgkin et Huxley (1950)Hodgkin et Huxley (1950)

1

Na+

1

0 mV

+40 mV

-65 mV

-80 mV

0 ms 1 ms 2 ms 3 ms

Canaux voltage dépendantsCanaux voltage dépendantsCanaux voltage dépendants

2K+

2

Architecture des canaux voltage dépendantsArchitecture des canaux voltage dépendants

+

-

ouvertouvert

inactivéinactivé

ferméfermé

bloquants spécifiquesbloquants spécifiques

Canaux voltage dépendantsCanaux voltage dépendantsCanaux voltage dépendants

• Canaux sodiques– Ouverture précoce (dès - 40mV = seuil PA)– Durée d ’ouverture brève (1ms)– Rapidement inactivés : environ 1ms– Abondants dans le cône axonal et les nœuds de Ranvier

• Canaux Potassiques– Ouverture retardée (pour un Vm +, Po maxi si Vm+ 20mV)

•• Canaux sodiquesCanaux sodiques– Ouverture précoce (dès - 40mV = seuil PA)– Durée d ’ouverture brève (1ms)– Rapidement inactivés : environ 1ms– Abondants dans le cône axonal et les nœuds de Ranvier

• Canaux Potassiques– Ouverture retardée (pour un Vm +, Po maxi si Vm+ 20mV)

Conduction NerveuseConduction Nerveuse

Cône axonalCône axonal

+ +

=

Sommation desPPSE & PPSISommation desPPSE & PPSI

+

sens de propagation du PAsens de propagation du PAcône axonal terminaison

t0

Na+

K+

t+1

Conduction de proche en proche : courants locauxConduction de proche en proche : courants locaux

Conduction saltatoireConduction saltatoire

nœud de Ranviernœud de Ranvier

0.2-2mm0.2-2mm

[Ca 2+]i=75 nmol/l[Ca 2+]i=75 nmol/l

PAPA

entrée calciqueentrée calcique

ExocytoseExocytose

Transmission SynaptiqueTransmission SynaptiqueTransmission Synaptique

PsychopharmacologiePsychopharmacologie

Récepteurs aminergiquesRécepteurs Récepteurs aminergiquesaminergiques

Récepteur lié à un canal ioniqueRécepteur lié Récepteur lié à un canal ioniqueà un canal ionique

Systèmes de transport à 12 domaines transmembranairesSystèmes de transport à 12 domaines Systèmes de transport à 12 domaines transmembranairestransmembranaires

Recapture de la SérotonineRecapture Recapture de la Sérotoninede la Sérotonine

AchGABABenzodiazépines

AchAchGABAGABABenzodiazépinesBenzodiazépines

Action en fonction du contexteAction en fonction du contexteAction en fonction du contexte

Modulation AllostériqueModulation AllostériqueModulation Allostérique

Acides AminésAcides AminésGlutamate : synthèse à partir de la glutamine par la Glutaminase et agit sur 3 types de récepteurs

AMPA = Na+, K+

NMDA = Ca 2+ ,VD/Mg 2+

Kainate

Glutamate : synthèse à partir de la glutamine par la Glutaminase et agit sur 3 types de récepteurs

AMPA = Na+, K+

NMDA = Ca 2+ ,VD/Mg 2+

Kainate

GABA : synthèse à partir du Glu par l’acide glutamique décarboxylase (GAD)

GABAA = canal Cl-

GABAB = lié P-G

GABA : synthèse à partir du Glu par l’acide glutamique décarboxylase (GAD)

GABAA = canal Cl-

GABAB = lié P-G

Glycine : synthèse à partir de la sérine = canal Cl-Glycine : synthèse à partir de la sérine = canal Cl-

GABAGABABarbituriquesBarbituriques

BenzodiazépinesBenzodiazépines

Récepteur GABAARécepteur GABAA

Cl-

Systèmes Neuromodulateurs

diffus

Systèmes Systèmes NeuromodulateursNeuromodulateurs

diffusdiffus

Systèmes Neuromodulateurs diffusSystèmes Systèmes NeuromodulateursNeuromodulateursdiffusdiffus

• Les neurones dopaminergiques de la substance noire et de l’aire tegmentale ventrale

• Les neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé

• Les neurones noradrénergiques du locus coeruleus

• Les neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal et du tronc cérébral

• Les neurones dopaminergiques de la substance noire et de l’aire tegmentale ventrale

• Les neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé

• Les neurones noradrénergiques du locus coeruleus

• Les neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal et du tronc cérébral

• Chaque système est constitué d ’un petit nombre de neurones (quelques milliers)

• Chaque neurone est très ramifié: 1 axone en contact avec plus de 100 000 neurones post-synaptiques

• Les neurotransmetteurs sont libérés dans l’espace extracellulaire

• Chaque système est constitué d ’un petit nombre de neurones (quelques milliers)

• Chaque neurone est très ramifié: 1 axone en contact avec plus de 100 000 neurones post-synaptiques

• Les neurotransmetteurs sont libérés dans l’espace extracellulaire

Systèmes Neuromodulateurs diffusSystèmes Systèmes NeuromodulateursNeuromodulateursdiffusdiffus

AIRE TEGMENTALE

VENTRALE

STRIATUM SUBSTANCE NOIRE

VOIE NIGRO-STRIEE

CORTEX PRÉFRONTAL

GYRUS CINGULAIRE

ACCUMBENS

TUBERCULE

OLFACTIF

HYPOPHYSE

HYPOTHALAMUS

HIPPOCAMPE

Voie dopaminergique mésocorticolimbiqueVoie dopaminergique mésocorticolimbique

• Circuit du « plaisir », de la récompense

• Site d’action des drogues

• Circuit impliqué dans l’induction et le traitement des psychoses

• Circuit du « plaisir », de la récompense

• Site d’action des drogues

• Circuit impliqué dans l’induction et le traitement des psychoses

Circuit méso-limbique ou mésocortico-limbiqueCircuit méso-limbique ou mésocortico-limbique

Neurones à sérotonineNeurones à sérotonine

tryptophanetryptophane

5 OH tryptophane(5-HTP)

5 OH tryptophane(5-HTP)

5 OH tryptamine(5-HT=sérotonine)

5 OH tryptamine(5-HT=sérotonine)

Tryptophane OHlaseTryptophane OHlase

5-HTP DC5-HTP DC

Agit sur 2 types de récepteursR canal : nicotinique (muscle)/curareR métabotropique:muscarinique(cœur)/atropine

Agit sur 2 types de récepteursR canal : nicotinique (muscle)/curareR métabotropique:muscarinique(cœur)/atropine

choline acétyl transférase (bon marqueur)choline acétyl transférase (bon marqueur)

Acétyl CoA + CholineAcétyl CoA + Choline AchAch

Acétyl cholinestérase=AchEAcétyl cholinestérase=AchE

acide acétique + Cholineacide acétique + CholineAchAch

AcétylcholineAcétylcholine

Noyau basal de Meynert:

innervation cholinergique

du néocortex

Noyaux du septum médian

innervation cholinergique

de l ’hippocampe

Noyau basal de Meynert:

innervation cholinergique

du néocortex

Noyaux du septum médian

innervation cholinergique

de l ’hippocampe

Innervation cholinergique du cortexInnervation cholinergique du cortex

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