monosomie 11qter et trisomie 16qter dans une fratrie et ... · délété chez patients monosomie...
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Audrey BASINKOAHU
Service de Cytogénétique, Cytologie, Biologie de la Reproduction (Pr DE BRAEKELEER)CHRU de BREST
Monosomie 11qter et trisomie 16qter dans une fratrie et chez un enfant non apparenté :
caractérisation moléculaire de deux der(11)t(11;16)
Cas N°1 : patient index
2ème enfant, couple non consanguin Données anténatales et néonatales
Grossesse : RCIU Cornes ventriculaires antérieures ballonisées Toxémie gravidique
Naissance : 31 SA + 4 jours PN = 1160 g, T= 38,5 cm, PC=28,4 cm Hypotonie HIV grade IV Thrombopénie 79 G/L Dysmorphie
Cas N°1 : patient index
32 mois Dysmorphie :
Macrocrânie Hypertélorisme Fentes palpébrales bas/dehors Strabisme Oreilles bas implantées et mal
ourlées Racine nez large Lèvre supérieure fine
Cas N°1 : patient index
32 mois Dysmorphie :
Brachymésophalangie 5ème doigts Clinodactylie 5ème doigts Pli palmaire transverse Chevauchement anarchique orteils Micropénis Scrotum bifide Hernie inguinale bilatérale Canal rachidien anormal au niveau
des dernières thoraciques et premières cervicales
Cas N°1 : patient index
32 mois Retard croissance
taille -3 à -4 DS, poids -1 à -2 DS, PC sur la moyenne Retard psychomoteur Hypotonie Épilepsie Surdité Atrophie des nerfs optiques intra-orbitaires Asthme Constipation chronique Anémie sans thrombopénie associée
Cas N°1 : sœur aînée du patient index
Données anténatales et néonatales Grossesse :
RCIU Cornes ventriculaires antérieures ballonisées Oligoamnios Toxémie gravidique
Naissance : 32 SA + 2 jours PN = 1200 g, T= 40 cm, PC=28,5 cm Hypotonie HIV Pas de thrombopénie (mais anisoplaquettose) Dysmorphie
Cas N°1 : sœur aînée du cas index
7 ans Dysmorphie :
Trigonocéphalie Front proéminent Hypertélorisme Fentes palpébrales bas/dehors Strabisme Ptosis Oreilles bas implantées et mal ourlées Racine nez large Philtrum long Lèvre supérieure fine Rétromicrognathie Palais ogival
Cas N°1 : sœur aînée du cas index
7 ans Dysmorphie :
Micromélie Doigts et orteils courts Pieds valgus Vertèbres aplaties
Anomalies cérébrales Aspect aminci corps calleux
Retard staturo-pondéral Retard des acquisitions Surdité Infections récurrentes CIA
Cas N°1 : caryotype RHG cas index
Caryotype prénatal, autre laboratoire 46,XY2 caryotypes après naissance 46,XY RHG 550 bandes
Cas N°1 : FISH Totel patient index
ToTelVysionTM Vysis, Abbott
11pter vert11qter rouge18pter vert + rouge18cen aqua
16pter vert16qter rouge
der(11)t(11;16)
Cas N°1 : reprise du conventionnel
Anomalie plus facilement visible
GTG 550 bandes
Anomalie difficilement identifiable
RHG 550 bandes
Cas N°1 : étude familiale
Mère : t(11;16)
confirmée en FISH
Sœur aînée cas index : der(11)t(11;16)
RHG GTG
Cas N°1 : précision des points de cassure BACs
11 der(11) 16 der(16)
CTD-2307I11 RP11-164G23
Métaphase mère t(11;16) cas index
16
11
der(16)
der(11)
Mêmes points cassure toute la famille
Cas N°2 : données cliniques
Sexe féminin, 6ème enfant couple non consanguin Données anténatales et néonatales
Grossesse : Alcoolisme maternel + psychotropes RCIU Artère ombilicale unique Toxémie gravidique
Naissance : Césarienne 39 SA + 3 jours État de mort apparente PN = 1739 g, T= 41 cm, PC=30 cm Hypotonie axiale et hypertonie relative des extrémités Oreilles bas implantées et mal ourlées, microrétrognathie, cheveux bas
implantés
caryotype
Cas N°2 : données cliniques
9 mois : Dysmorphie :
Nez proéminent Philtrum effacé Lèvre supérieure fine Clinodactylie 5ème doigts
Retard staturo-pondéral Hypotonie axiale et hypertonie segmentaire Retard psychomoteur modéré Surdité
Cas N°2 : cytogénétique
RHG GTG
Caryotypes parentaux normaux 46,XX,add(11)(q24)dn
FISH ToTel
Monosomie 11qterTrisomie 16qter
wcp11 verte + wcp16 rougeder(11)t(11;16)
Cas N°2 : points de cassure BACsSur 11 et der(11) Sur 11 et pas sur der(11)
Sur chr16 Sur 16 et der(11)
Point de cassure
sur le chr11
Point de cassure sur le chr16
Cas N°1 patient index : 46,XY.ish der(11)t(11;16)(q24.3;q23.2)mat
(CTD-2307I11 dim,RP11-164G23 dim).arr 11q24.3(128,233,725-128,277,435)x1, 16q23.2(79,881,991-79,893,646)x3
Monosomie 11q24.3-11qter : 6,17-6,21 Mb (43-48 gènes)Trisomie 16q23.2-16qter : 8,93-8,95 Mb (139-141 gènes)
Cas N°2 : 46,XX,add(11)(q24)dn.ish der(11)t(11;16)(q25;q22.1)
(RP11-684C21+,RP11-388C24-,RP11-1025H9-,RP11-1080E1+)
Monosomie 11q25-11qter : 1,87-2,19 Mb (21 gènes)Trisomie 16q22.1-16qter : 20,72-20,93 Mb (276 gènes)
Comparaison des déséquilibres
Discussion corrélation génotype/phénotype
Monosomie 11q + trisomie 16q Monosomie 11q syndrome de Jacobsen
Présentation clinique variable Thrombopénie, anomalies cardiaques, dysmorphie…
Trisomie 16q Le + souvent associées autre déséquilibre Hypotrophie, hypotonie, RM, anomalies cardiaques,
viscérales…
Ref synthèse litt : Penny et al., 1995; Clarkson et al., 2002; Megarbane et al., 2007; Courtens et al., 2007; Keppler-Noreuil et al., 2007; Van den Boogaard et al., 1991; Giardino et al., 2001; Brisset et al., 2002; Sousa et al., 2004; Piram et al., 2003; Zahn et al., 2005; Chen et al., 2005; Ferrero et al., 2006; Zou et al., 2007.
Gènes candidats monosomie 11q partielle :FLI1 et thrombopénie / Paris-Trousseau
FLI1 11q24.3 : Code facteur transcription impliqué dans mégacaryocytopoïèse Délété chez patients ayant le signe de Paris-Trousseau 1
Invalidation souris mort in utero hémorragie 1
Hyperexpression in vitro rétablit mégacaryocytopoïèse des CD34+ médullaires de patients Jacobsen 2
Témoins : exp. biallélique MK matures , monoallélique immatures 2
Cas N°1 : Thrombopénie transitoire patient index / HIV 2 enfants FLI1 +, à 45-89 kb de cassure effet de position?
Cas N°2 : FLI1 présent, pas de thrombopénie
(1) Hart et al., Immunity 2000. (2) Raslova et al., J Clin Invest 2004.
TECTA (11q23.3) Tectorin alpha Code pour composant membrane tectoriale Mutations / surdité Nos 3 patients : surdité et TECTA présent
Locus DFNB20 (11q25) Homozygote dans famille consanguine avec surdité 1
Délété chez patients monosomie 11q et surdité, TECTA présent 2-3
Nos 3 patients : surdité et DFNB20 délété rôle du locus DFNB20 dans la surdité du Jacobsen?
1 Moynihan et al., Eur J Hum Genet 7:243-246. 2 Giampietro et al., Am J Med Genet 140:385-3873 Keppler-Noreuil et al., Am J Med Genet A 143:2581-2587.
Gènes candidats monosomie 11q partielle :surdité
Conclusion
Importance RHG + GTG FLI1 thrombopénie par effet de position?
RT-PCR quantitative? DFNB20 et surdité Corrélation génotype/phénotype trisomies 16q
partielles
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