mécanismes de résistance de plasmodium aux antifolates

MECANISME DE RESISTANCE DE PLASMODIUM FALCIPARUM AUX 

ANTI‐FOLATES

NOROMALALA NoelisoaInstitut National de Santé Publique et Communautaire

Antananarivo‐MADAGASCARAtelier Paludisme 2011

EVALUATION

par les FACILITATEURS

PLAN

1- IntroductionHistorique des antifolates

Caractéristiques et types

2- Mécanisme de résistance aux antifolatesMécanisme d’action des antifolates

Mécanisme de résistance

Mesures (outils) de la résistance

3- PerspectivesDevenir des antifolates dans le TPI des femmes enceintes

TPI chez les nourrissons et enfants en bas âges 4- Conclusion

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INTRODUCTION (1)

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PALUDISME: Problème de santé publique

- Ampleur: Le monde et Afrique

500 Millions de cas

pays pauvre

- sévérité: 1 Millions de décès/an

-Dynamisme de la résistance aux

antipaludiques/ SULFADOXINE/PYRIMETHAMINE

4

INTRODUCTION (2)

Types:

�� Antifoliques: sulfamides, sulfadoxine, sulfalène,…

sulfones: dapsone (DDS)

Inhibe la déhydro ptéroate synthase (DHPS)

��Antifoliniques: pyriméthamine, proguanil, chlorproguanil

(le cycloguanil est le métabolite actif)

Inhibe la déhydro folate réductase (DHFR)

5

6

Introduction des antipaludiques et apparition des résistances (R) de P. falciparum. 

7

MECANISME D’ACTION DES ANTIFOLATES

8

MECANISME DE RESISTANCE AUX ANTIFOLATES

9

MECANISME DE RESISTANCE AUX ANTIFOLATES

Resistance aux antifolates = Blocage de la fabrication des acides nucléiques

Résistance aux antifoliniques (pyriméthamine, cycloguanil, 

chlorcycloguanil)

• Mutations modifiant la configuration de la DHFR :

• Fréquente et majeure : S108N

• Autres, augmentant la résistance : N51I, C59R

• 4ème mutation, rare en Afrique: I164M 

Résistance aux antifoliques (Sulfamides, sulfadoxine, 

dapsones)

• Mutations modifiant la configuration de la DHPS, en 

majorité au niveau de 437, 540 

• Tests in vivo:

‐Test de chimiorésistance parasitologique

‐Test d’efficacité thérapeutique (clinique et parasitologique)

• Tests in vitro: Inhibition croissance parasites en culture par 

de concentrations déterminées d’antipaludiques (labo).

• Tests moléculaire: Méthodes de génotypages sur l’ADN des 

parasites.

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OUTILS DE MESURE DE LA CHIMIORÉSISTANCE DE P. FALCIPARUM

PERSPECTIVES

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.

TPI/SP FEMMES ENCEINTES :

SP =>Réduction anémie

Protection parasitémie placentaire

Réduction faible poids naissance nouveau-né.

TPI/Nourrissons :

SP +vaccination de routine => Réduction attaque

paludisme simple de 59% (IC 41%-72%).

TPI/SP enfant :

SP => Protection anémie et décès par paludisme.

PALUDISME:  MENACE MAJEURE 

Resistance chloroquine => Remplacement par Antifolates.

Resistance rapide Antifolates => Remplacement par ACT

EFFORT DE LUTTE NÉCESSITANT :

‐ L’analyse des mécanismes des résistances. 

compréhension des différentes réactions du parasite en 

présence des molécules.

Ajustement de la politique antimalarique.

CONCLUSION

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REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1‐Mechanisms of Resistance of Malaria Parasites to AntifolatesAric Gregson and Christopher V. PloweMalaria Section, Center for Vaccine Development, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MarylandAddress correspondence to: Dr. C. Plowe, Malaria Section, Center for Vaccine Development, University of Maryland School of Medicine, 685 West Baltimore Street, HSF1 Room 480, Baltimore, MD 21201. E‐mail: cplowe@medicine.umaryland.edu

2‐ The mechanisms of resistance to antimalarial drugs in Plasmodium falciparumJacques Le Bras*, Re´my DurandLaboratory of Parasitology, University of Paris V and Bichat‐Claude Bernard Hospital, 75018 Paris, France

3‐ Les résistances aux médicaments antipaludiques (antimalarial drug resistance )J. Le Bras , a, , L. Musseta and J. Claina

4‐ Les modes d’action des antipaludiques. Intérêt de l’association atovaquone‐proguanil. Med. Trop., 2002, 62, 219‐224. Touze J.E., Fourcade L., Pradines B., Hovette P., Paule P., Heno Ph.

5‐ Prophylaxie et traitement du paludisme : problèmes, récents développements et perspectives.Pradines B., Vial H., Olliaro P. Med. Trop., 2003, 63, 79‐98. 

6‐ Can pretreatment screening for dhps and dhfr point mutations in Plasmodium falciparum infections be used to predict sulfadoxine‐pyrimethamine treatment failure?. S.A. Omar, I.S. Adagu and D.C. Warhurst, Trans Roy Soc Trop Med Hyg 95 (2001), pp. 315–319. Article | PDF (1115 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (44)

7‐ Apport de la biologie moléculaire dans le diagnostic de résistance de Plasmodium Falciparum aux antipaludiques Daniel Parzya, , Christophe Rogiera, Bruno Pradinesa, Annick Keundjiana, Thierry Fusaïa, Patricia Bigota and Elisabeth Carmes

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8‐ Pharmacokinetics of Sulfadoxine and Pyrimethamine in Intermittent Preventive Treatment of Malaria in Pregnancy M M Nyunt , I Adam , K Kayentao , J van Dijk , P Thuma , K Mauff , F Little, Y Cassam , E Guirou , B Traore , O Doumbo , D Sullivan , P Smith & K I Barnes  9‐ Apport de la biologie moléculaire dans le diagnostic de résistance de Plasmodium Falciparum aux antipaludiques Daniel Parzya, , Christophe Rogiera, Bruno Pradinesa, Annick Keundjiana, Thierry Fusaïa, Patricia Bigota and Elisabeth Carmes 10‐ Pharmacokinetics of Sulfadoxine and Pyrimethamine in Intermittent Preventive Treatment of Malaria in Pregnancy M M Nyunt , I Adam , K Kayentao , J van Dijk , P Thuma , K Mauff, F Little , Y Cassam , E Guirou , B Traore , O Doumbo , D Sullivan , P Smith & K I Barnes