maladies génétiques du foie

Avancées dans les maladies génétiques du foie

Journées DES mars 2012,Degand Thibault, CHU Besançon

Foie et génétique

Alcoolique

Infectieuse• Hépatite B• Hépatite C

Auto-immune

Lithiasique

Maladies génétiques

Néoplasique

Hémochromatose

Wilson

Déficit en A1AT

Cholestases génétiques

VHC et polymorphisme de l’IL28B

Ge et al, nature 2009

Pourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860

CHC

• Evolution vers des classifications moléculaires• A visée pronostique:– Ex:• CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou

TH• Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome

• A visée thérapeutique:– Recherche de facteurs prédictifs de réponse au

sorafénib (Nexavar)

Place de la biopsie?

Maladie alcoolique

1.Consommation Dépendance

2.Sensibilité à la stéatose

3.Lipogénèse, insuline

4.Nécrose/inflammation

Stickel, Gut 2012

Cholestases génétiques

CFP ICFP II

CFP III

Sd de Dubin-Johnson

Les Hémochromatoses

Actualités

• Evolution des méthodes diagnostiques– Place de la biopsie

• Stadification

• Evolution de compréhension de physiopathologie– Découverte de l’hepcidine

Classification des syndromes de surcharge en fer (AASLD guidelines 2011, hepatology)

Hémochromatoses héréditaires - Liées à HFE: (Type 1) C282Y/C282Y 85% C282Y/H63D autres mutations HFE - Non liées à HFE: Hémojuvéline (Type 2) Hepcidine (HAMP) (Type2) Récepteur 2 de la transferrine (Type 3) Ferroportine (SLC40A1) (Type 4) African iron overload

Surcharges d’origine secondaire: - Anémies - Parentérale - Maladies chroniques du foie - Syndrome dysmétabolique

Divers: - Acéruléoplasminémie - Atranferrinémie congénitale

Asthénie

•hépatomégalie

•Cirrhose

•CHC

Hépatiques

•Arthropathie (chondrocalcinose)

•Ostéoporose

ostéoarticulaire•Mélano

dermie

Cutané

•Cardiomyopathie restrictive

•Trouble du rythme

Cardiaque

•Diabète•Perte

de libido

Endocrinien

Biologie

• Fer sérique augmenté

• Ferritine augmentée– Très sensible– Peu spécifique

• Coefficient de saturation de la transférrine augmenté > 45%

Augmentation de ferritineSyndrome inflammatoireConsommation d’alcoolNécrose hépatocellulaireNASH/sd métabolique

Hépatite B et C

Biopsie hépatique

• Augmentation de la concentration hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)

• périportal• Cellules de Kupffer• Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice guidelines,

hepatology 2011)

Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l

Marqueurs de surcharge et absence de mutation

Place de l’IRM

20 μmol/g

50 μmol/g

120 μmol/g

Les stades de la maladie

CS >45%

Ferritine

CS >45%

Qualité de vie

Ferritine

CS >45%

Risque vital

Qualité de vie

Ferritine

CS>45%0

1

2

3

4

Phase préclinique Phase clinique

Brissot, Blood review 2008

Traitement

• Pas d’intérêt du régime alimentaire• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)• Stade 2 à 4:– Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l)–Monitoring par ferritinémie– Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l)

Non efficace sur:Cirrhose,

ArthropathieAtrophie testiculaire

Recommandations HAS 2005

Cycle du fer

AASLD practice guidelines 2011, hepatology

HEPCIDINE: élément central de la régulation du fer

La protéine HFE

• Chromosome 6 (petit bras)

• Caractéristiques proches des complexes majeurs d’histocompatibilité de classe1.

• Interagit avec β2-microglobuline

• Peut interagir avec TfR1 et 2

AASLD practice guidelines 2011, hepatology

Les mutations

• H63D:– Fréquence: 14%– Homozygote: discrète surcharge en fer– Pathologique uniquement si hétérozygote

composite avec C282Y

• S65C:– ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne)– Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y

Rechercher autres causes de surcharge en fer

Hémochromatose de type 2• Juvénile <30 ans• 2A: mutation hémojuvéline

chromosome 19• 2B: mutation hepcidine chromosome

1• Atteinte cardiaque et endocrinienne

Hémochromatose de type 3• Mutation de TFR 2 chromosome 7• Mime type 1 ou type 2

Hémochromatose de type 4• Mutation ferroportine chromosome 2• Transmission dominante• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS

normal, surcharge marcrophagique

Acéruléoplasminémie• Mutation céruléoplasmine

chromosome 3• Surcharge viscérale en fer• Hyposidéremie• Anémie• Signe neurologique

Les autres hémochromatoses

Maladie de Wilson

Généralités

• Introduction:– Autosomique récessive– Dysfonction d’un transporteur du Cu– Pénétrance variable

• Prévalence:– 1/30 000

• Enjeux– Fatale si non traitée– Espérance de vie ~ normale avec le traitement

Entre 5 et 35 ans

Cardio

EndocrinoNéphro

Rhumato

Présentation de l’hépatite fulminante (AASLD, Roberts hepatology 2008)

Anémie hémolytique Coombs négative

Coagulopathie non répondante à vitamine K

Rapidité de l’insuffisance rénale

Modeste augmentation des transaminases

PAL normale

Sex ratio: 2 pour les femmes

Biologie/histologie• Céruléoplasmine effondrée

– Limite des méthodes immunologiques – Intérêt de mesure de l’activité oxydasique– Insuffisant seul pour affirmer la maladie

• Cuprémie totale basse• Cuprémie libre augmentée

• Cuprurie des 24h– Augmentée– Intérêt dans surveillance thérapeutique

• PBF

Causes de baisse de céruléoplasmine

Insuffisance hépatique

Hépatite auto-immune

Acéruléoplasminémie

Hétérozygotes ATP7B (20%)

Entéropathie exsudative

Perte rénale

Cu libre

Cu lié Cu libre

Cu liéNormal Wilson

Cycle du Cuivre

Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009

Normal Wilson

ATP7B et mutations

• Chromosome 13 (bras long)

• Mutations ATP7B (plus de 300)

– H1069Q/G (Europe, Amérique du nord)– R778L (sud est asiatique)– Prédominance des hétérozygote composite

• Relation génotype-phénotype:– T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne

réponse à pénicillamineEASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010

c

Stratégie diagnostique basée sur le score de Leipzig

Score 0-1 Score 2-3 score ≥4

Cu urinaire >1.6 μmol/l

Cu urinaire >1.6 μmol/l

Cu hépatique

<4μmol/g

>4μmol/g

Recherche de mutation

Maladie de Wilson

Score ≤3

EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

Traitement

• Chélateurs– D-pénicillamine: Durand, gut 2001

• Améliore la survie sans transplantation

– Trientine• Zinc• Régime alimentaire• Poursuivre traitements pendant la grossesse

A VIE

Transplantation hépatique

AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé

• Transplantation hépatique:– Score >11: haut risque de mortalité

Index prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al,EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

1 2 3 4

Bilirubine (μmol) 100-150 151-200 201-300 >300

AST (UI/l) 100-150 151-300 301-400 >400

INR 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4

Leuco (109/L) 3.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3

Albumine (g/L) 34-44 25-33 21-24 <21

EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

Déficit en alpha 1 antitrypsine

Généralités- Prévalence: 1/5-10000

- Transmission co-dominante, autosomique

- Gène SERPINA1 sur chromosome 14

- Plus de 200 mutations

- 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ

- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ

Présentation clinique

Pulmonaire • Emphysème• Asthme• Bronchite

Chronique• Bronchectasie Hépatique

• Hépatite aiguë néonatale

• Cirrhose• CHC

Autres

• Panniculite• Vascularite• « Pancréatite »• « anévrysme

aortique »• Rénale

Needham, Thorax bmj feb 2012

Physiopathologie

Stoller, lancet 2005

-Action: Inactivation élastase

- Mutation responsable de formation de polymères (Glu342Lys)

- Accumulation dans le RE des cellules hépatiques

- Diminution de l’alpha 1 antitrypsine plasmatique

- Absence d’action contre élastase.

Stratégie diagnostiqueIndication du dosage sérique de AAT:-Emphysème précoce ou sans FDR-Hépatopathie inexpliquée-Panniculite nécrosante-Vascularite anti protéase 3 +-Antécedents familiaux-Bronchectasies

Dosage AAT sérique

STOP Tests qualitatifs:-Génotypage (PCR)-phénotypage

StadificationTraitement

Séquençage

NORMAL BAS

CONCLUANT NON CONCLUANT

Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010

Traitement- Eviction des facteurs de risque - Supplémentation par A1AT humaine purifiée

Kueppers, CMRO 2010

Conclusion:PNPLA3 OU ADIPONUTRINE

Non porteur de l’allèle

Porteur de l’allèle

0

20

40

60

80

100

Patie

nts

(%)

p = 0,001

F4 F3 F2 F1 F0

AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé

Facteurs prédictifs indépendants de cirrhose

Univariée Multivariée

OR IC95 % p OR IC95 % p

PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03

Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13

Genre (hommes)

1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84

IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38

Alcool > 80g/j

1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41

Stéatose > 15 %

0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28

PNPLA3 et risque de cirrhose chez le buveur excessif

Merci de votre attention