maladie d alzheimer - wordpress.comune fois formées, les plaques amyloïdes ne régressent plus....

Maladie d’Alzheimer

Espérance de vie

France

Japon

2016 Femmes

85 ans

87 ans

Hommes

79 ans

81 ans

• Education• Alimentation• Surveillance médicale….

Augmentation du nombre de personnes atteints de pathologies associées à l’âge => 860 000 personnes atteintes de MA en France.

Age: risque majeur de la maladie d’Alzheimer

Evolution du nombre de personne atteinte de démence en France métropolitaine (Estimation)

0

200

400

600

800

1000

1200

65 - 69 70 - 79 80 - 89 90 et +Classes d'âges

Nombre de personnes (103)

200420202040

200 000 nouveaux cas/an

I- La maladie d’Alzheimer

Maladie neurodégénérative évolutive

Pertes de mémoire&

Désorientation spatiale&

Troubles du langage

Maladie d’Alzheimer: maladie évolutive

Jack et al., 2013

Jack et al., The Lancet Neurology, 2013

Maladie neurodégénérative évolutive

• …………………• Stade préclinique, stade précoce• Stade modéré• Stade tardif

• Transmission génétique, mutations APP, PS1 PS2

• Forme familiale, gènes de vulnérabilité

• Forme sporadique, origine inconnue

" La mémoire" René MAGRITTE 1936

II- Caractéristiques de la maladie d’Alzheimer

Les lésions de la maladie

Plaques séniles Neurofibrilles

Signes de la dégénérescence neuronale dans le cortex cérébralColoration argentique.

Aloïs Alzheimer (1906)Psychiatre-neuropathologiste

(1864-1915)

Imagerie cérébrale (IRM) des cerveaux aucours du vieillissement physiologique

Jeune 25 ans Agée (82 ans)

(Raz et al., 2005) • Dilatation ventriculaire• Diminution de l’épaisseur du cortex • Diminution du volume cérébral

Maladie d’Alzheimer : données neuropathologiques

Perte des épines dendritiques

Jeune Âgé

Neurones pyramidaux dunéocortex chez le macaque rhésus(Duan et al., 2003)

Épines dendritiques

Vieillissement cérébral physiologique La maladie d’AlzheimerDégénérescence neuronale

Atrophie cérébrale• Mort neuronale• Perte synaptique• Perte des épines dendritiques

Protéine Tau

Plaque amyloïde

Différences entre vieillissement physiologique versus pathologique

Atrophie cérébrale

Cerveau humain “normal” Cerveau humain “malade Alzheimer”

Suivi longitudinal dans le temps de l’évolution de l’atrophie

Les lésions de la Maladie d’Alzheimer

Plaques séniles Neurofibrilles

Diagnostic de la dégénérescence neuronale dans le cortex cérébral.Analyse post-mortem

Agrégation de peptide β-amyloïde Agrégation de protéine Tau hyperphosphorylée

Maladie d’Alzheimer : processus complexe

Inflammation et rôle de la microglieDysfonctions métaboliques

III- Analyse par imagerie cérébrale

Bernard et al., Neurobiol. Aging, 2007

Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf)

Tomographie par émission de positons (PET)

Cerveau & Psycho,23, 2007

Atrophie du cortex cérébral et de l’hippocampe

IV- Données anatomiques

Perturbation de la mémoire explicite et spatiale

Localisation des lésions

HippocampeCortex cérébral

Chez l’homme, les plaques apparaissent dans le cortex enthorhinal puis dans l’hippocampe. Ensuite, elles se développement d’abord dans les aires polymodales (cortex associatif frontal et temporal) puis dans les aires unimodales (cortex primaires).

Une fois formées, les plaques amyloïdes ne régressent plus.

Les neurodégénérescences neurofibrillaires sont localisés dans l’hippocampe, le noyau basal de Meynert (neurones cholinergiques) et dans le cortex. Une corrélation a été établie entre la densité des dégénérescences neurofibrillaires et la gravité de la MA.

Evolution des plaques amymoïdes

Braak et al., 1991

Evolution des dégénérescences neurofibrillaires

Braak et al., 1991

Dégénérescence : perte de réseaux de neurones

Désagrégation des réseaux de neurones.Disparition de neurones et de synapses.

V- Modifications cellulaires

Plaques amyloïdes

Dégénérescences neurofibrillaires

Formation du peptide β-amyloïde

Le peptide Aβ est formé à partir du clivage de l’APP par les enzymes β-sécrétase et par le complexe γ-sécrétase.

La protéine Tau hyperphosphorylée

• Atteinte du cytosquelette• Altération du transport axonique• Désintégration cellulaire

La protéine Tau hyperphosphorylée forme des agrégats qui induisent des dégénérescences neurofibrillaires .

VI- Génétiques et épigénétiques

De l’expression des gènes à l’activité cellulaire

Robinson et Nestler, Nature Rev Neurosci 2011

Contrôle de l’expression des gènes

Acétylation des histones

Méthylation des cytosines

Modification de la transcription des protéines.

Contrôle de la transcription

Structure tridimentionnelle de la chromatine

Marqueurs épigénétiques

Les gènes de susceptibilité

Le site Alzheimer Research Forum, repertorie les gènes impliquées dans la MA,Site: www.alzgene.org

APOε4CLU (APOJ),CR1,PICALM…

Bertram & Tanzi Genome wide association studies in Alzheimer’s disease. Human Mol Genetics, 2009.Lambert et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 2009.Harold et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 2009.

GWA studies: analyse d’épidémiologie génétique par association des identifications génétiques avec des traits particuliers après séquençage à haut débit du génome et analyse informatique.

VII- Difficultés de diagnostics précoces

•Différentes pathologies ayant des similitudes • Stade préclinique, stade précoce

• Dépression

• Démences fronto-temporale

• Pathologies à corps de Lewy

SensorialitéÉmotionMotricité

Perte de neurones

Perte de fonctions cognitives

Fonctions préservées

Modification de comportement

Perte de mémoirePerte de repère spatial

& temporel

Perte de repères Insécurité

Modifications du fonctionnement cérébral

Facteurs de risques de la MA

5% de formes héréditaires95% de formes sporadiques

1er facteur : L’âge

Gènes impliqués :APP chromosome 21PSEN1 chromosome 14PSEN2 chromosome 1 TAU chromosome 17(MAPT)APOE ε4 chromosome 19

Gènes de susceptibilitéCLU (APOJ)CR1 & PICALM (2009)Plus d’une 100 gènes répertoriés (Alzgene forum)

Dépistage précoce

Mild Cognitive impairment (MCI)

• Tests de mémoire

• Imagerie cérébrale

Tests neuropsychologiques, tests linguistiquesMMSE

• Détection de marqueurs dans le LCR

Détection des plaques par Pittsburg compound-B (PIB)

Peptides amyloïdesProtéine Tau hyperphosphorylée

Troubles de la mémoire

Atrophie du cortex et de l’hippocampe

Slosman et al., Brain Res Rev, 2001

Imageries cérébrales et langage

VIII- Les médicaments

Les anti-cholinestérasiques:- Tacrine (Cognex)Premier utilisé et retiré pour toxicité hépatocytes- Donezepil (Aricept)- Rivastigmine (Exelon)- Galantamine (Reminyl) (+ agoniste nicotinique)

Antagoniste NMDA:Memantine (Ebixa)

En cours de test:EHT202 (Action sur GABAa, stimulerait α-sécrétase, neuroprotection)Clioquinol (Antibiotique, anti-inflammatoire, chélateurs Cu et Zn)

Médicaments

Accompagner Le maladeLa famille, l’aidant principalL’équipe médicale

IX- Parcours de soins

Stabiliser

Mobiliser les capacités préservéesLes capacités sensoriellesL’ajustement émotionnel

Améliorer la communicationLe mot, la voix, le geste, le visage, le corps

Mobiliser toutes les capacités cérébrales possibles

Apaiser, réconforter

Ne pas s’acharnerEncourager, renforcer

Autre espace-temps

Respecter