lutte contre le paludisme - collecte et analyse des données (in vivo)
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Lutte contre le paludisme
Collecte et analyse des données (in vivo)
Dr Julien ZwangShoklo Malaria Research Unit
Mae Sot, Tak, Thaïlande
www.shoklo-unit.com
Situation géographique
• Mea sot • Frontière Thai-Birmane• Camps de réfugiés Karen• Thaïlande : Tak• Birmanie :Karen State
www.shoklo-unit.com
Collecte et analyse des données
• Enquêtes transversales– Indicateurs et analyse– Collecte des données et
exemple sur la frontière Thai-Birmane
• Essais cliniques randomisés– Indicateurs et analyse– Exemple avec données
individuelles: méta analyse de patients traités avec artesunate-amodiaquine en Afrique
Enquêtes transversales
• Collecte des données– Permission des autorités locales– Engagement de la population– Recensement de la population– Carte des ménages du village
• Enquête exhausitive (tous les résidents des ménages)
• Enquête partielle
Enquête transversale
• Enquête partielle– Sélection aléatoire des
ménages– Blocs géographiques pour
couvrir tout le village
• Méthode de dépistage– Test rapide de détection
(RDT): paracheck, optimal…– Microscopie
Collecte des données
• Personnes dépistées:– Âge (années)– Sexe– Grossesse– Relevé de température (fièvre≥37.5°C.)– Microscopie: parasitémie et gamétocyte– RDT : positif (intensité du test) / négatif
Indicateursépidémiologiques
• Pourcentage de la population dépistée (pop. Dépistée / pop. Totale)
• Prévalence (pop. Infectée / pop. dépistée)• Différence de prévalence entre groupe d’âge et sexe• Groupe d’âge: 0-4; 5-14; 15+• Mise en évidence de groupes à risque (risque relatif,
interval de confiance, loi statistique du chi²)• Ratio P. falciparum / P. vivax (Thaïlande) par groupe
d’âge, et sexe.• Si l’enquête est partielle: Nombre de cas infectés
attendus à partir de la distribution par groupe d’âge et par sexe de la population totale
Indicateurs de qualité
Microscopy /
Control
Rapid test/
Lab
Sensibilité = A /A+B Spécificité = D / C+D
A = vrai positif C = faux positif
B = faux négatif D = vrai négatif
Valeur prédictive
positive = A / A+C
Valeur prédictive
négative = D / B+D
� –
�
–
• Evaluation du Rapid test par rapport à la microscopie• Contrôle de la qualité du laboratoire de microscopie
Kappa = rapport entre proportion concordant attendus et observés
ETUDE DE CAS
ENQUETE TRANSVERSALE DU PALUDISME DANS 2 VILLAGES
DE LA FRONTIERE BIRMANO-THAIET A E THU THA (récent village de refugiés)
Objectif
• déterminer la prévalence du P. falciparum et duP.vivax dans 2 villages en Birmanie près de la Thailande
• Examiner les dynamiques demographiques dupaludisme
• Examiner la situation entre la saison sèche(Avril) et la saison pluvieuse (Aout) et l’annéeprécédente
• E Thu Tha– prevalence chez les nouveaux
arrivés
Méthode-1
• permission donnée par les chefs de village dans chaque village
• avant chaque enquête: – recensement– carte des ménages
• A Palu Lay, enquete exhaustive, • Koko 200 ménages sélectionnés
aléatoirement
Méthode-2
• Dépistage du paludisme par microscopie(goutte épaisse et film fin): pour toutes les personnes dépistées
• age, sexe, statut maternité, et historiquedu nombre de jours de fièvre collectés
• Personnes ayant de la fièvre ouantécédant (2 jours) aussi dépistées par Paracheck
• Si positif mefloquine-artesunate MAS3• si négatif traitement chloroquine• Pour tous résultats microscopiques
positifs : enquêteurs en moins de 2 joursvont fournir le traitement à domicile
Résultats
1390989401Total dépistés
0.780.810.72sexe ratio (m/f)
151514age médian (yo)
51%52%49%15+
29%27%33%5-14
20%21%18%0-4%
TotalKokoPalu LayCaractéristiques
Pf résultats
• 1er enquête: 2.5% - saison sèche– 3% à Palu Lay– 2% à Koko
• 2e enquête : 2.4% - saison des pluies– 4% à Palu Lay– 2% à Koko
• Adultes: – Femmes: 3% – Hommes: 5%
• Homme plus âgés (28 ans) que les femmes (22 ans)
Pv résultats• 1ere enquête: 10%
– 17% à Palu Lay– 6% à Koko
• 2e enquête : 5% – 7% à Palu Lay – 5% à Koko
• Différence d’âge– Homme plus âgé (17y) que les femmes (13y)
• homme à risques plus élevés (RR=1.5)
• Prévalence totale– 0 to 4 : 6% – 5 to 14 : 9% – 15+ : 7%
Ratio Pf / Pv
0.526%3%femme
0.319%3%hommetotal
0.366%2%femme
0.4311%5%homme15+
0.298%2%femme
0.249%2%homme5-14
0.117%1%femme
0.005%0%homme0-4
ratioPvPfPopulation
Conclusion
• prevalence rampante coté Birman• Comparaison annuelle:
– P. falciparum réduit de moitié chez les hommes– P. vivax réduit de moitié chez les femmes
• Pv: homme 1.5 à plus haut risque que les femmes• intervention devrait se focaliser
– Homme pour Pv– Homme adulte pendant la saison des pluies pour le Pf
• Pv: 5 to 14 à risques • Peu de variation saisonnière• La transmission du paludisme dans la population
permanene est réduite par:– Bonne couverture et un diagnostic rapide– Traitement rapide avec MAS3
• Le paludisme semble sous contrôle mais la transmission est due aux migrants amenant le paludisme dans cetterégion depuis d’autres régions de Birmanie
Résultats• Juillet 2007• 594 personnes dépistés• age médian 14 ans• Pas de différence démographiques entre les
nouveaux et la plus anciens arrivants• L’intervention a été menée,
– 7% de l’entière population du camp (n=3,678)– 81% des personnes arrivées en Juin ont été
dépistés• Prévalence totale 17.5%
– Pf : 11.2%– Pv : 6.0%
• ratio Pf / Pv de 1.9
Ratio Pf / Pv
3.003%10%femme
1.836%11%hommetotal
2.055%11%femme
2.425%12%homme15+
1.669%14%femme
1.637%11%homme5-14
1.666%9%femme
1.507%10%homme0-4
ratioPvPfPopulation
Essais cliniques: collecte
• Recrutement dans les cliniques du SMRU
• Collecte des données– Comité d’éthique universitaire– Permission du patient
• Essai randomisé (tous les patients de la clinique ne sont pas inclus)
• Patient traité aléatoirement (randomisation par bloc) avec le nouveau médicament et son comparateur (médicament actuel)
Durées de suivi
• Minimum 28 jours, jusqu’à 63 jours (Thaïlande, Cambodge)
• Relevé de parasitémie, gamétocyte, température– Jours: 0, 1, 2, 3, 7, 14, 28, 35…
• Effets secondaires– Jusqu’à 28 jours
Présentation des résultats• Patients
– % patients perdus de vue– Raisons de perte de vue
• Traitement incomplet• Vomissements sévères• Prise d’autre antipaludique• Apparition d’une autre maladie
– Retrait du consentement– Sévérité du paludisme– Décès, description, cause
Résultatsd’efficacité
– Temps de clairance• Fièvre (jour médian, proportion de
patients fébrile à jour-2)• Parasitémie (jour médian, proportion
de patients parasitémiques à jour-3) – Ratio de clairance PRR à 24h, 48h (p0 / p24h)
• Gamétocytes– Clairance en jour médian– Portage des gametocyte calculé Personne-semaine-
gametocyte exprimé pour 1000– Chez les patients n’ayant pas de gamétocyte en
admission
• Comparaison entre bras de l’essai
Indicateurs d’efficacité– Efficacité parasitologique du médicament
pendant le suivi (parasite genotype)• Données censurées au jour:
– D’échec– De perte de vue
• Mesure par analyse de survie (Kaplan-Meier)– Récurrence (% échec)– Recrudescence (PCR genotype)– Nombre de résultats PCR non disponible
• Temps médian (jour)– Récurrence– Recrudescence
• Comparaison entre bras de l’essai
Tolérance
– Symptôme et effet secondaire fréquents (évènement adverse)
– Gastro-intestinal (vomissement, diarrhée, douleurs abdominale, nausée)
– Neuropsychologique (céphalée, problèmes de sommeil, cauchemar, palpitation)
– Fatigue, faiblesse, douleurs musculaires, aux articulations, problèmes d’audition, dermatologiques
Indicateurs tolérance
• Définition effet indésirable (EI):– Patients présentant le symptôme après le
début du traitement chez les patients ne présentant pas le symptôme en admission (densité d’incidence cumulée à 28 jours)
• Mesures– Prévalence du symptôme à l’admission – Intensité du symptome ou effet indésirable– Lien avec le traitment (probable, improbable)
• Fréquence du nombre total EI– Nombre de patients avec 1 ou plus EI– Distribution du nombre d’EI
ETUDE DE CAS
Efficacité et tolérance de l’artesunate-amodiaquine(ASAQ) en Afrique Sub-Saharienne :
résulats intermédiaire d’une méta analyse àdonnées individuelles de 4,957 patients
Julien Zwang, Pr Piero Olliaro, and Pr François Nosten
and the ASAQ study group: JP Guthmann, G Dorsey, P Brasseur, SB SirimaU D’Alessandro, A Martensson, H Barennes
Shoklo Malaria Research Unit, ThailandMahidol-Oxford Research Unit
WHO/TDR, GenevaDNDi, Drugs for Neglected Diseases initiative, Geneva
Background
• Les combinaisons à base d’artémisinine(ACT) ont été adoptées par 68 pays dans le monde
• Artesunate+amodiaquine (AS+AQ) adoptépar 18 pays Africains
• Assemblage des données des essais cliniques aide à définir l’efficacité & profiles de sécurité pour informer les décisions politiques de santé publique
Méthode
• Mars 2000 -Juin 2006 • 23 essais cliniques• 28 sites dans 13 pays
sub-Sahariens• 28 jours de suivi• méta-analyse des données
individuelles de l’efficacitéet de la tolérance
• 4,957 patients traités avec la combination AS+AQ
Avantage des données individuelles
• Définitions et analyses standardisées• Analyse de l’ensemble de la cohorte • Outil suffisament puissant pour analyser
les effets des traitements dans les sous-groupes
• Stratifiée par site• Limitées aux pays inclus dans l’analyse
Profile des sites
• Endemicités différentes• Demographie à l’inclusion :
age médian 2.7, 77% jeunesenfants (<5y), 51% hommes
• 28 sites: médiane 177 AS+AQ patient/site (intervalle 27-883)
• Tolerabilité mesurée dans peud’essais cliniques(32%, 1586/4957)
Age profile
1961
8001
378
0-4 years
5-14 years
>14 years
Dosage des médicaments
• FDC & non-fixed combination– AS 4mg/kg, AQ 10mg/kg x 3 jours– Different dosage en Uganda (24% pts)
• AQ/AS Ratio– non-fixed = 2.5– fixed = 2.7
• Différentes marques – Arsumax+Camoquin
– Coarsucam/ASAQ Winthrop
– Plasmotrim+Flavoquine
– AS(Dafra)+AQ(IDA
Distribution
as12aq30
FDC; 375
as12+aq30;
3382
as12+aq25;
1177
jz1
Efficacité AS+AQ• Intention de traitement
et analyse de survie• Efficacité PCR-corrected
94.6% (95%CI 93.8%-95.4%) (N=3,927)
• Efficacité non-corrigée78.3% (95%CI 77.1%-79.4%) (N=4,957)
• Temps médian de recrudescence: 21days
L’analyse de survie Kaplan-Meier est calculée pour une cohorte hypothétique de 1000 personnes
770
820
870
920
970
0 7 14 21 28
PCR corrected
PCR not corrected
AS+AQ vs. comparateurs: efficaciténon corrigéé par parasite genotype
Eff
ica
cit
éA
S+
AQ
Efficacité du comparateur
AS+AQ vs comparateurs:Risques de récurrence
0.86-1.100.97AQ+SP
0.50-0.690.59AL
0.59-2.561.23ASAQ FDC
1.23-1.961.55AQ
0.41-0.610.50AS+SP
2.11-2.702.39CQ+SP
0.21-0.400.29DP
95% CIHR Treatment
AS+AQ vs comparateursRisques de recrudescence
0.29-2.550.86ASAQ FDC
1.50-4.262.53AQ
0.52-1.21
0.86-1.10
1.03-3.13
5.19-8.92
0.28-0.85
95% CI
1.80AS+SP
0.79AL
0.97AQ+SP
6.80CQ+SP
0.49DP
HR Treatment
Synthèse
• Dans les pays où AS+AQ est 1ere ligne, l’efficacité de AS+AQ étaient >90%– Égale ou meilleure que le comparateur dans tous les
essais
• <90% un des sites des pays suivants:– Uganda, 89% (95%CI 83%-93%)– Rwanda, 84% (95%CI 76%-89%)– Kenya, 89.6% (95%CI 83%-93%)
Analyse sous-groupe
• Enfants âgés de 6mois-3ans à risque de recrudescence (P<0.030 pour toutes les comparaisons)
• Vomissements plus fréquents chez les jeunesenfants, mais ce n’etait pas un facteur de riqued’échec
• Au Rwanda, risques de vomir AS+AQ– Pas différent de DP– Mieux toléré que AS+SP: 69% de réduction (P=0.013)
Clairance parasitaire• admission: parasitémie plus élevée
– Jeunes patients (P<0.001)– patients sans gametocytes (P<0.001)
• Temps médian de clairance parasitaire = 2 jours• Pas de difference entre AS+AQ et autres ACT
comparators• Risques plus élevés de rester parasitémique au
jour-3 (P<0.001)– AQ mono, OR=12.64– CQSP, OR=28.32– AQSP, OR=5.74
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 1 2 3 4 5 6 7
Day
Cum
ula
tive c
leara
nce
FeverParasitaemia
Clairance de la fièvre
• Temps médian = 1 jour• Pas de difference entre AS+AQ vs
– AQ alone– fixed ASAQ – DP – AQSP (P>0.147 for all comparisons)
• Risques plus élevés de rester fébrile au jour-2– ASSP OR=1.80 (P=0.011)– CQSP OR=4.20 (P=0.001)– AL OR=2.35 (P=0.001)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 1 2 3 4 5 6 7
Day
Cum
ula
tive c
leara
nce
FeverParasitaemia
Gametocyte
• Avec AS+AQ, la densité d’incidence de la gamétocytémie en post-admission : 19.2%
• Risques plus élevés (P=0.001) dans les groupes :– CQSP (HR=2.25)– AQ mono (HR=2.59)– AQSP (HR=1.75)
• Risques moins élevés (P=0.001)– AL (HR=0.57)– DP (HR=0.39)
• Pas de différence de risque avec– ASAQ fixed combination (HR=1.07, P=0.587)
Portage de gametocyte(pour 1000 PWG)
• Moins élevé avec AS+AQ (P≤0.009)– 20% de réduction vs AQ (from 57 to 47)– 119% de réduction vs AQSP (from 46 to 21)– 211% de réduction vs CQSP (from 159 to 51)
• Plus élevé dans le groupe AS+AQ (P=0.001)– 55% d’augmentation vs AL (from 21 to 46)– 73% d’augmentation vs DP (from 10 to 38)
Evènements adverses (EA)
• 25 différents types d’EA sur 28 jours• Définition standardisées• 38% (22%-68%) de patients traités avec AS+AQ ont
eu >1 EA– 68% seulement 1 EA, 20% 2 EA
• Pas de différence entre ASAQ non-fixed vs. FDC• Differences pour >1 AE
– 36% réduit avec AL (P=0.001); Uganda– 57% réduit avec DP (P=0.001); Uganda, Rwanda
Conclusions
• Cette méta-analyse à partir de donnéesindividuelles confirme la valeur dutraitmement AS+AQ (efficacité 94.6%) pour traiter le P. falciparum en Afrique Sub-Saharienne
• Les variations d’efficacité d’ASAQ pourraientêtre associées à la résistance des parasites
• Sur 25 des 28 sites, ASAQ rencontrent les critères de d’efficacité >90% après genotyping
Remerciements• Patients and investigateurs de tous les sites• Les investigateurs suivants pour fournir les
données:– J-P Guthman, Epicentre, Paris, France – G Dorsey, University of San Francisco, USA– SB Sirima, CNFLP, Burkina-Faso – U D’Alessandro, C Karema, Kwagonda, Prince Leopold
Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium and National Malaria Control Program, Kigali, Rwanda.
– P Brasseur, IRD, Sénégal – A Martensson, Karolinska Institut, Sweden
• DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative) pour permettre cette analyse
Conclusions
• La collecte des données et leur assemblage doit continuer et être accessible – informer les décideurs de santé– les médicaments obtiennent les autorisations
internationales
• Effort de standardisation pour permettre de combiner les données de qualité dans des bases de données internationales
• WARN : World Antimalarial Resistance Network. Clinical efficacy of antimalarialtherapy. Malaria Journal (2007) 6:119.
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