les priorités de l’anrs pour la recherche clinique au nord enjeux 2011-2013
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Les Priorités de l’ANRS
pour la Recherche Clinique au Nord
Enjeux 2011-2013
Pr. Jean-Michel MolinaUniversité de Paris Diderot Paris 7
Hôpital Saint-LouisAC5 Essais Thérapeutiques ANRS
Situation au Nord en 2011Situation au Nord en 2011
Progrès considérables depuis la disponibilité des multi-Progrès considérables depuis la disponibilité des multi-thérapies en 1996thérapies en 1996
Efficacité remarquable des traitements dont la tolérance Efficacité remarquable des traitements dont la tolérance s’est améliorées’est améliorée
Augmentation de l’espérance de vie des personnes Augmentation de l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIHvivant avec le VIH
Quels sont les principaux objectifs de la recherche Quels sont les principaux objectifs de la recherche clinique pour les années à venir ?clinique pour les années à venir ?
Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Enjeux de la Recherche Clinique au Nord
Améliorer le dépistage de l’infection VIHAméliorer le dépistage de l’infection VIH
Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers
Correction du déficit immunitaireCorrection du déficit immunitaire
Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVprolongée des ARV
Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales
Contrôle/éradication de l’infection VIHContrôle/éradication de l’infection VIH
Prévention des nouvelles contaminations par le VIHPrévention des nouvelles contaminations par le VIH
Les cas de sida ne diminuent plus en 2008
1 550 nouveaux cas de sida ont été diagnostiqués en 2008Près de 80% n’avaient pas reçu de traitement antirétroviral !
0
1 000
2 000
3 000
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
années
Nb
de c
as /
Nb
de d
écès
0
10 000
20 000
30 000
40 000
Nom
bre
cum
ulé
de v
ivan
ts
Cas de SIDA déclarés en France
InVs Novembre 2009
Améliorer le Dépistage de l’Infection VIH Améliorer le Dépistage de l’Infection VIH
40.000 personnes infectées sans le savoir40.000 personnes infectées sans le savoir
Campagne de sensibilisation des médecinsCampagne de sensibilisation des médecins
Recherches en sciences sociales et humainesRecherches en sciences sociales et humaines
Nouvelles initiatives de recherchesNouvelles initiatives de recherches
Implication du milieu associatif Implication du milieu associatif
Evaluation de tests de diagnostic rapideEvaluation de tests de diagnostic rapide
Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Enjeux de la Recherche Clinique au Nord
Améliorer le dépistage de l’infection VIHAméliorer le dépistage de l’infection VIH
Prévention et traitement des cancersPrévention et traitement des cancers
Correction du déficit immunitaireCorrection du déficit immunitaire
Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVprolongée des ARV
Développement de nouvelles stratégies antirétroviralesDéveloppement de nouvelles stratégies antirétrovirales
Contrôle/éradication de l’infection VIHContrôle/éradication de l’infection VIH
Prévention des nouvelles contaminations par le VIHPrévention des nouvelles contaminations par le VIH
Causes de décès chez les patients Causes de décès chez les patients infectés par le VIH en France infectés par le VIH en France
Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48:590-598.
2000 (N=964)
2005 (N=1.042)
42
205
227
338
337
Taux de CD4
0 10 20 30 40 50
% de décès
SIDA
Cancer
Hepatite C
Cardiaque
Suicide
Infections
- 11.3%
+ 5.8%
+ 2.2%
+ 1.4%
+ 0.9%
- 2.4%
Différence 2000-2005
156
Silverberg M, AIDS 2009 23:2337
Risque Relatif
Tous cancers Anal Hodgkin Oral Foie
VIH + 9,2 101,6 2,9 2,0 3,3
VIH - 1 1 1 1 1
P value < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,030 <0,001
20277 patients VIH et 202313 patients non VIHRegistres de santé en Californieajustement sur âge, sexe, race
Risque accru de Cancers non-SIDA Viro-Induits chez les Sujets VIH
214
Essais dans la Prévention Essais dans la Prévention et Traitement des Cancers et Traitement des Cancers
Sevrage tabagique par la varéniclineSevrage tabagique par la varénicline
Traitement de la co-infection VIH/VHC par Traitement de la co-infection VIH/VHC par télaprévir et bocéprévir chez les patients en télaprévir et bocéprévir chez les patients en échec d’un premier traitement par IFN + RBVéchec d’un premier traitement par IFN + RBV
Lenalidomide (oral) dans la maladie de Lenalidomide (oral) dans la maladie de Kaposi refractaireKaposi refractaire
Enjeux de la Recherche au Nord Enjeux de la Recherche au Nord
Améliorer le dépistage de l’infection VIHAméliorer le dépistage de l’infection VIH
Prévention et traitement des cancersPrévention et traitement des cancers
Correction du déficit immunitaireCorrection du déficit immunitaire
Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVprolongée des ARV
Développement de nouvelles stratégies antirétroviralesDéveloppement de nouvelles stratégies antirétrovirales
Contrôle/éradication de l’infection VIHContrôle/éradication de l’infection VIH
Prévention des nouvelles contaminations par le VIHPrévention des nouvelles contaminations par le VIH
Guiguet M et al. Lancet Oncology 2009
Risque Relatif
Kaposi LNH Hodgkin Poumon Foie
CD4
> 500
1 1 1 1 1
350-499
1.9 1.3 1.2 2.2 2.0
< 50
25.2 14.8 5.4 8.5 7.6
p global <10-4 <10-4 <10-4 <10-4 <10-4
Le taux de CD4 est le facteur prédictif le plus important pour tous les cancers sauf le cancer anal (temps passé < 200 CD4)Le traitement ARV associé à une réduction du risque de Kaposi et cancer du col Viser une correction du déficit immunitaire pour atteindre > 500 CD4
Risque de Cancer et Infection VIHRôle du déficit immunitaire
214
Comment Obtenir > 500 CD4 ?Comment Obtenir > 500 CD4 ?
L’introduction précoce des ARV est la meilleure L’introduction précoce des ARV est la meilleure option : essai INSIGHT/ANRS Start option : essai INSIGHT/ANRS Start
L’intensification du traitement ARV est pour L’intensification du traitement ARV est pour l’instant décevante : essais ANRS en cours avec l’instant décevante : essais ANRS en cours avec le maravirocle maraviroc
L’addition d’interleukine-2 n’a pas apporté de L’addition d’interleukine-2 n’a pas apporté de bénéfice clinique malgré l’augmentation des CD4bénéfice clinique malgré l’augmentation des CD4
L’IL-7 qui n’induirait pas de Treg est en cours L’IL-7 qui n’induirait pas de Treg est en cours d’évaluationd’évaluation
Effet de l’IL-7 sur les CD4 chez les Patients Bien Contrôlés sous ARV
Levy Y et al ICCAC 2009
215
Placebo
10 µg/Kg
20 µg/Kg*
IL-7 CYT 107
Med
ian/
mm
3,
SD
Augmentation rapide et dose-dépendante des CD4
La plupart des patients > 500 CD4
Augmentation des CD8
Bonne tolérance
Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Enjeux de la Recherche Clinique au Nord
Améliorer le dépistage de l’infection VIHAméliorer le dépistage de l’infection VIH
Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers
Correction du déficit immunitaireCorrection du déficit immunitaire
Prévention et traitement des complications liées à Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVl’utilisation prolongée des ARV
Développement de nouvelles stratégies antirétroviralesDéveloppement de nouvelles stratégies antirétrovirales
Contrôle/éradication de l’infection VIHContrôle/éradication de l’infection VIH
Prévention des nouvelles contaminations par le VIHPrévention des nouvelles contaminations par le VIH
Ostéoporose et VIHOstéoporose et VIH
Essai ANRS 120 FosivirEssai ANRS 120 Fosivir
Analyse de 700 hommes âgés de 46 ans Analyse de 700 hommes âgés de 46 ans
Prévalence de l’ostéoporose de Prévalence de l’ostéoporose de 7.9%7.9% correspondant à la correspondant à la prévalence chez les hommes de 70-74 ans prévalence chez les hommes de 70-74 ans
Facteurs de risque identifiés:Facteurs de risque identifiés:
AgeAge
Faible index de masse corporelleFaible index de masse corporelle
Nadir de CD4Nadir de CD4
Traitement récent par TDFTraitement récent par TDF
Rôle des inhibiteurs de protéase discutéRôle des inhibiteurs de protéase discuté
Dépistage chez les sujets à risqueDépistage chez les sujets à risque
Mary-Krause, Casablanca, 2010
Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Enjeux de la Recherche Clinique au Nord
Améliorer le dépistage de l’infection VIHAméliorer le dépistage de l’infection VIH
Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers
Correction du déficit immunitaireCorrection du déficit immunitaire
Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVdes ARV
Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales bien Développement de nouvelles stratégies antirétrovirales bien tolérés tolérés
Contrôle/éradication de l’infection VIHContrôle/éradication de l’infection VIH
Prévention des nouvelles contaminations par le VIHPrévention des nouvelles contaminations par le VIH
Nouvelles Stratégies ThérapeutiquesNouvelles Stratégies Thérapeutiques
Traitements de première ligneTraitements de première ligne
Traitement sans NRTIs : NEAT/ANRS 143 : DRV/r + Traitement sans NRTIs : NEAT/ANRS 143 : DRV/r +
RALRAL
Intensification du traitement : Optimal avec MVCIntensification du traitement : Optimal avec MVC
Traitement au cours de la grossesseTraitement au cours de la grossesse
Traitement par LPV/r sans NRTIs (Primeva)Traitement par LPV/r sans NRTIs (Primeva)
Place du raltegravir (étude PK)Place du raltegravir (étude PK)
Traitements de maintenanceTraitements de maintenance
Stratégies sans NRTIs : Dream (LPV/r vs Atripla)Stratégies sans NRTIs : Dream (LPV/r vs Atripla)
Stratégies sans NRTIs ni IP : Rocknral (RAL + MVC)Stratégies sans NRTIs ni IP : Rocknral (RAL + MVC)
Enjeux de la Clinique Recherche au Nord Enjeux de la Clinique Recherche au Nord
Améliorer le dépistage de l’infection VIHAméliorer le dépistage de l’infection VIH
Prévention et traitement des cancers Prévention et traitement des cancers
Correction du déficit immunitaireCorrection du déficit immunitaire
Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVprolongée des ARV
Développement de nouvelles stratégies antirétroviralesDéveloppement de nouvelles stratégies antirétrovirales
Eradication/contrôle de l’infection VIHEradication/contrôle de l’infection VIH
Prévention des nouvelles contaminations par le VIHPrévention des nouvelles contaminations par le VIH
L’Eradication du VIHL’Eradication du VIH
Un enjeu essentiel pour permettre Un enjeu essentiel pour permettre l’arrêt des l’arrêt des antirétroviraux et leurs contraintes et pour antirétroviraux et leurs contraintes et pour éviter la transmission du VIHéviter la transmission du VIH
Un cas de rémission prolongée après allogreffe Un cas de rémission prolongée après allogreffe de moelle avec un donneur apparenté de moelle avec un donneur apparenté homozygote delta 32 CCR5 (Hutter et al NEJM homozygote delta 32 CCR5 (Hutter et al NEJM 2009)2009)
Cibler le réservoir viral à l’aide de nouvelles Cibler le réservoir viral à l’aide de nouvelles stratégies stratégies
Thérapie géniqueThérapie génique
Le Contrôle de l’Infection VIH en Le Contrôle de l’Infection VIH en l’Absence de Traitement ARVl’Absence de Traitement ARV
Mieux comprendre les mécanismes en jeu chez les Mieux comprendre les mécanismes en jeu chez les « contrôleurs» « contrôleurs»
Améliorer le contrôle de l’infection par la stimulation Améliorer le contrôle de l’infection par la stimulation des réponses immunitaires spécifiques: vaccins des réponses immunitaires spécifiques: vaccins thérapeutiques anti-VIH (Essai ANRS LIGHT : thérapeutiques anti-VIH (Essai ANRS LIGHT : DNA VIH et Lipopeptide (prime-boost)
Evaluation d’une intensification du traitement au moment de la primo-infection (ANRS Interprim)
Enjeux de la Recherche Clinique au Nord Enjeux de la Recherche Clinique au Nord
Améliorer le dépistage de l’infection VIHAméliorer le dépistage de l’infection VIH
Prévention et traitement des cancersPrévention et traitement des cancers
Correction du déficit immunitaireCorrection du déficit immunitaire
Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation Prévention et traitement des complications liées à l’utilisation prolongée des ARVprolongée des ARV
Développement de nouvelles stratégies antirétroviralesDéveloppement de nouvelles stratégies antirétrovirales
Contrôle/éradication de l’infection VIHContrôle/éradication de l’infection VIH
Prévention des nouvelles contaminations VIHPrévention des nouvelles contaminations VIH
Nouvelles Contaminations Nouvelles Contaminations par le VIH en Francepar le VIH en France
6940 nouvelles contaminations en 2008 soit une incidence de 17/100.000
48% des nouvelles contaminations chez les homosexuels masculins avec une incidence de 1% qui reste stable
Insuffisance des stratégies de prévention actuelles
Le Vu S, Lancet Infectious Dis 2010
iPREX : Estimation par KM du délai de diagnostic de l’infection VIH
Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.
Après un suivi moyen de 1,2 années, 100 sujets infectés dans le groupe placebo et 36 dans le groupe TDF/FTC :
44% de réduction de l’ incidence de l’infection VIH (95% CI : 15-63, p=0.005)
IPERGAY Schéma de l’essai
• Homosexuel à haut risque d’infection VIH
• > 2 rapports anaux non protégés dans les 6 mois
TDF/FTC avant et après le sexe (n=950)
Placebo avant et après le sexe (n=950)
Critère de jugement principal : Séroconversion VIH
Dans les deux bras prévention renforcée avec couseling, préservatifs, dépistage et traitement des IST, et traitement post-exposition
Sérologie VIH tous les 2 mois avec remise du traitement
Preuve de concept de la prévention “à la demande”
Essai randomisé en double-aveugle contre placebo
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