laurent betalactamines 2010

Principales ß-lactamines : Pénicillines G, A, M, inhibiteurs de ß-

lactamases, Uréidopénicillines, Carboxypénicillines C1G, C2G, C3G,

Monobactames Carbapénèmes

DU CIV 14/10/2009

Dr. Frédéric LAURENTLaboratoire de MicrobiologieGroupement Hospitalier Nord

Lyon

Développement de la chimiothérapie

• Alexander Fleming (1928) /Pencillium notatum

Constable Albert Alexander (1941)

Giuseppe Brotzu Cagliari

0

5

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30

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Others***Sulf/trim. (J01E)Tetracyclines (J01A)Quinolones (J01M)MLS** (J01F)Cephalosporins (J01D)Penicillins (J01C)

β-lactamines : la classe d’ATB la plus prescrite

Généralités sur les ß-lactamines• Famille d’antibiotiques la plus utilisée en

antibioprophylaxie (++) et en antibiothérapie• Bonne diffusion dans tous les milieux y compris le LCR

si méningite, poumons, foie et rein• Bonne tolérance même si 10% d’allergies• Elimination rénale le plus souvent• Coût faible sauf nouvelles molécules• Demi-vie plasmatique courte (sauf ceftriaxone)• ATB bactéricides temps-dépendant : nécessité de

répéter les doses• Interactions médicamenteuses fréquentes ou graves :

antivitamines K• Effets indésirables graves possibles : allergie, Sd de Stevens-

Johnson, hépatite ictérique, néphropathie interstitielle aiguë, anémie, neutropénie, thrombopénie, encéphalopathie, convulsions, colites- pseudo-membraneuses

Classification des ß-lactamines (1)• Les pénames

Pénicilline G (voie parentérale) et V (voie orale) Pénicilline M (méticilline)Pénicilline A (aminopénicilline)Carboxy-pénicillines (ticarcilline) à usage hospitalier (UH) Uréido-pénicillines (mezlocilline, pipéracilline à UH)

• Les inhibiteurs des ß-lactamasesacide clavulanique + amoxicilline = Augmentin®Sulbactam + ampicilline = Unacim®Acide clavulanique + ticarcilline = Claventin ®Tazobactam + piperacilline = Tazocilline®

Classification des ß-lactamines (2)• Les céphèmes

Céphalosporines : C1G, C2G, C3GOxa-1-céphèmes : latamoxef

Céfamycines : céfoxitine, céfotétan

• Les monobactames : aztréonam à UH

• Les carbapénèmesImipénème : Tienam®Méropénème :Meronem ®Ertapénème: Invanz ®

Gram Positif

Peptidoglycane

Membrane plasmique

Gram Négatif

Porine

Phospholipides

Lipopolysaccharides

Mycobactérieset apparentées

Acides mycoliques

Structure de la paroi des bactéries

NAcGlcUDP

NAcMurUDP

NAcMurUDP

D-GluL-Ala

D-AlaD-AlaL-Lys

Pyruvyltransférase

Cytoplasme

Gly

NAcGlcNAcMur

D-GluL-Ala

D-AlaD-AlaL-Lys Gly

Membrane cytoplasmique

GlyGly Gly

Transpeptidase

NAcGlcNAcMur

D-GluL-Ala

D-AlaD-AlaL-Lys Gly

NAcGlcNAcMur

D-GluL-Ala

D-AlaD-AlaL-Lys Gly(5)

Glycosyltransférase ParoiGlyGlyGly Gly GlyGlyGly Gly

NAcGlcNAcMur

D-Ala

D-AlaL-Lys Gly (5)

NAcGlcNAcMur

D-Glu

D-GluL-Ala

D-AlaD-Ala

L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly

NAcMur NAcGlc

D-Ala

Carboxypeptidase

D-AlaCarboxypeptidase

Composition et structure polymérisée du peptidoglycane

Structure de la paroi des bactéries

Composition et structure polymérisée du peptidoglycane

Acide N-acéthylmuramique(NAMA)

N-acéthylglucosamine(NAG)

Réticulation par liaison peptidique

Structure de la paroi des bactéries

Croissance multiplication

Activité transglycosylasetranspeptidase

Synthèse peptidoglycane

Bactérie

Synthèse de la paroi des bactéries

Analogie de structure avec le dipeptide D-Ala-D-Ala

β-lactamines

Penicilline G Dipeptide D-Ala–D-Ala

β-lactamines et dérivés

Mécanisme d’action des ß-lactaminesinhibent la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycane)

– Le peptidoglycane assure la rigidité de la bactérie; c’est un réseau maillé de chaines polypeptidiques et polysaccharidiques

– Les PLP (protéines de liaison à la pénicilline) sont des enzymes, protéines bactériennes (transpeptidases et carboxypeptidases qui permettent l’assemblage des chaînes peptidiques) : elles sont inhibées par les ß-lactamines

Activitétransglycosylasetranspeptidase

Synthèse peptidoglycaneCroissance

multiplicationArrêt de croissance

et/ou mort bactérienne

Mécanisme d’action des β-lactamines

PLP

β-lactamines

Mécanismes de résistance aux β-lactamines

Avant ….

Avec la découverte de la Pénicilline

Après !!!

Activité transglycosylasetranspepetidase

Synthèse peptidoglycane

Croissancemultiplication

Staphylococcus aureus

Pénicilline GAmoxicilline

Pénicillinases

Résistance aux β-lactamines par inactivation enzymatique

β-lactamase

Sérine 70

OH

ACTIF

β-lactamase

Sérine 70

OH

INACTIF

Cycle β-lactam

O

N

R1 R2

R3

Dérivé de l’acide penicilloïque

ONC

OH H

R1 R2

R3

Résistance aux β-lactamines par inactivation enzymatique

Activité transglycosylasetranspepetidase

Synthèse peptidoglycane

Croissancemultiplication

Bactérie

Amoxicilline + acide clavulaniquePénicillinases

Arrêt de croissance et/ou mort bactérienne

Résistance aux β-lactamines par inactivation enzymatique

Inhibiteurs de béta-lactamases

• Mode d’action de l’inhibiteur + béta-lactamine : les inhibiteurs se fixent sur la béta-lactamase, permettant ainsi à la béta-lactamine d’échapper à l’action de la bétalactamase

Activité transglycosylasetranspepetidase

Synthèse peptidoglycane

Staphylococcusaureus

PénicillinasesPenicilline M

mecA

PLP2a

Croissancemultiplication

Arrêt de croissance et/ou mort bactérienne

Croissancemultiplication

SARMRésistance croisée

à toutes les β-lactamines

Résistance aux β-lactamines par inactivation enzymatiqueRésistance aux β-lactamines par modification des PLP

Gène codant pourla PLP normale

du pneumocoque sensible

aux pénicillines

Gène codant pour la PLP d’autres streptocoques de sensibilité diminuée

aux pénicillines

Gène mosaïque codant pourla PLP d ’un pneumocoque

de sensibilité diminuée aux pénicillines (PSDP) :

Affinité PLP-Pénicilline

Streptococcus pneumoniae

Résistance aux β-lactamines par modification des PLP

Pénicilline G S I R R R R R R

Amoxicilline S S S I I R R R

Céphalosporine3ème génération

S S S S I S I R

PSDPPneumocoque de sensibilité

diminuée aux pénicillines

Résistance variable et progressive en fonction de l’altérations des PLP

Streptococcus pneumoniae

Résistance aux β-lactamines par modification des PLP

Activité transglycosylasetranspepetidase

Synthèse peptidoglycane

Croissancemultiplication

Croissance maintenue

Enterococcus faecium

Souche résistante aux β-lactamines

PLP non saturées

Résistance aux β-lactamines et modification des PLP

ici modification quantitative !

Résistance par modification de la perméabilitédes β-lactamines

• Modifications quantitatives des structures permettant la perméabilité

. augmentation d‘épaisseur de la paroi

. diminution du nombre de porines

• Modifications qualitatives des structures permettant la perméabilité

. changement de structure des porines

. synthèse de nouveau composé

Porines D2

Gram Négatif

Porine

Porine D2 (OprD): seule voie de pénétration de l’imipenem chez P. aeruginosa

Résistance par modification de la perméabilitédes β-lactamines

Résistance croisée de bas niveau• quinolone• b-lactamines•Tértracycline• TMP, Cmp

• Rejet à l’extérieur :Système de pompe

M. plasmique

M. externe

H+

OprM

MexA

MexB

Résistance par diminution de l’accumulation intrabactérienne

Peptidoglycane

Cytoplasme bactérien

Membrane externe

( chez Gram Negatif)

Membrane cytoplasmique

Milieu extérieur

β-lactamines

PLP

β-lactamases

I - Les pénicillines

Pénicilline G et V

Spectre = CG+ et CG-Détruites par les β-lactamase

Pharmacologie des pénicillines G et V• Pénicilline G

– Biodisponibilité orale nulle– Voie veineuse, demi-vie de 30 minutes, élimination rénale sous

forme active

• Benzathine péni G (Extencilline®)– Voie intramusculaire– Forme retard avec taux sériques efficaces pendant plus d’une

semaine

• Pénicilline V– Per os– Absorption gastro-intestinale de 50 à 60% de la dose– Élimination urinaire

I - Les pénicillines

• Pénicilline G– Erysiplèle des membres inférieurs 150 000 UI/Kg/j

pendant 7 à 10 jours

• Benzathine péni G (Extencilline®)– Syphylis primaire, secondaire ou latente 2.4

millions UI/semaine pendant 1 à 3 semaines

• Pénicilline V– Angine aiguë streptococcique 50 000UI/Kg/j

pendant 10 jours– Prophylaxie des infections à pneumocoque chez

les splénectomisés– Prophylaxie de l’érysipèle récidivant

Les indications des pénicillines G et V

I - Les pénicillines

I - Les pénicillines

Pénicilline A (ampicilline, amoxicilline)Clamoxyl®, Totapen®, Hiconcil®Voie IV ou per os

Spectre : élargissement spectre vers BG-notamment entérobactéries

• Streptocoques, entérocoques, entérobactéries• Listériose• Maladie de Lyme• Pasteurellose

I - Les pénicillinesPénicilline A + inhibiteur de β-lactamase

Amoxicilline + acide clavulanique (Augmentin®)Ampicilline + sulbactam (Unacim®)

Ac clav = actif sur pénicillinases (sauf BLSE) si sécretion pas trop importante= inactif sur céphalosporinaserécupère dans le spectre certaines entérob Pase+, S. aureus Pase+, anaérobies Pase+

• Infections ORL, respiratoires hautes et basses• Infections urinaires• Infections à anaérobies• Infections polymicrobiennes

I - Les pénicillines

Pénicilline M (oxacilline, méticilline)Bristopen®, Orbénine®• Infections à Staphylococcus aureus ou non-aureus

Méti-S éventuellement producteur de pénicillinase

Résistance de Staphylococcus aureus

PéniG Amox+clav

Oxa(méti)

% de souches hospitalières

% de souches ville

sauvage S S S <5% 5-15 %

Pénicillinase R S S >90% 80-90 %

PLP2A R R R 25% 3-5%

Pénicillines du groupe M : rythme d’administration et posologie

Pénicilline M Rythme d’administration

Adultes enfants

Cloxacilline(Orbénine)

Orale 6-8hIM 12hIV 4-6h

2 à 4g/j 50 à100mg/kg/j

Oxacilline(Bristopen)

IM-IV 4-6hOrale 6-8h

4 à 12g/j2 à 4g/j

100 à200mg/kg/j50 à100mg/kg/j

Pénicillines du groupe M : indications

• Infections à S.aureus producteur de bêtalactamase et SCN méti-sensibles

• Si Staph méti-R, alors ttes les ß-lactamines R• Monothérapie dans les infections cutanées• Association avec fosfomycine ou aminosides

dans les formes graves• CI : allergie à la péni; Nné et femme enceinte

en période prénatale: risque d’ictère nucléaire; injection IM chez l’enfant de moins de 3 ans

Les CarboxypénicillinesDCI Nom

commercialPrésentation voies d’administration posologie

Ticarcilline Ticarpen® flac1-2g IV, IM, 5g IV -- poso adultes : 250mg/kg/j-Enfants : 225mg/kg/j en 3 injections

-Si insuffisance rénale :- ClCr 30-60 : 5g/8h- ClCr 10-30 : 5g/12h- ClCr<10 : 2g/24h

Ticarcilline+acid clavulanique

Claventin® Flac IV 1.5g, 3g, 5g

Ureidopénicillines : rythme d’administration et posologie

ureidopénicilline Rythme d’administration

Adultes enfants

PipéracillinePiperilline®

IV sur 30 min/8h 4g/6 - 8h insuffisance rénale :- ClCr 20-40 : 4g/8h-ClCr<20 : 3g/8h-Hémodialyse : 2g/8h

200mg/kg/j

Pipéracilline +TazobactamTazocilline®

4g/500mg/8h insuffisance rénale :- ClCr 20-40 : 4g/ 8h-ClCr<20 : 4g/ 12h

Remarques sur les uréido et carboxy pénicillines

• Spectre d’action carboxy et ureido– Aérobies Gram+ : Coryne, Enterococcus faecalis,

Listeria, Strepto– Aérobies Gram-– Anaérobies : Actinomyces, Bacteroïdes fragilis,

Fusobacterium, Prevotella, Clostridium, Peptostreptococcus

• Espèces résistantes : E. faecium, SARM, Branhamella, Citrobacter, Klebsiella, Yersinia, a et Chlamydia

Les uréido sont éliminées par voie biliaire++

Les UréidopénicillinesIndications :

–Infections à P. aeruginosa : sur pyo Ticar-S: Ticar ou Piper + bactéricides que Ceftazidime

–Infections chez neutropénique –Infections mixtes bacilles à Gram

négatif, entérocoques et anaérobies

–Antibioprophylaxie en chirurgie digestive et gynéco-obstréticale

–Posologie usuelle : 4gx3

Inhibiteurs de béta-lactamases en association formes injectables

DCI et nom commercial

Présentation

Adultes posologies

Ampi+sulbactamUnacim

1gIM, IV Idem Augmentin

Amox+clavulanateAugmentin

1g, 2g, 500mg IV

3 à 6g/j et même 12g

50 à 100mg/kg/j ne pas dépasser 1200mg clavulanate/j

Pipéracilline+TazoBactam=Tazocilline

Flac IV 2g, 4g

4gx3 100 à 200mg/kg/j

Ticarcilline+acide clavulanique =Claventin

Flac IV 1.5g, 3g, 5g

5gx3 100 à 250mg/kg/j

Inhibiteurs de béta-lactamases en association

• agissent sur les pénicillinases plasmidiques trouvées chez Haemophilus, Branhamella, E. coli etc.. Et les céphalosporinases de base (pour le tazobactam)

• n’agissent pas sur les céphalosporinases hyperproduites des BGN hospitaliers type Pseudo, Enterobacter, Citrobacter, Serratia

Permettent de récupérer dans le spectre les souches productrices de pénicillinase (si niveau de productrion pas trop haut) et des céphalosporinases de base (pour le tazobactam)

II - Les céphèmes : céphalosporines

C1G C2G C3G

II - Les céphalosporines

– Structure générale

noyau β-lactame + noyau 7-aminocéphalosporanique

1 - Les C1G1. Formes IV: Céfalotine/Céfazoline (Kéflin®/Kefzol®)

2. Per os : Cefalexine, cefatrizine, cefaclor

3. Espèces sensibles aux C1G

aérobies Gram+ : Corynebacterium diphtheriae, Propionibacterium acnes, S.aureus méti-S, streptoaérobies Gram- : B. catarrhalis, Citrobacter koseri, E. coli (30%R), Klebsiella (0 à 30%R), gono, Pasteurella

2- C2G : présentation

Dénomination commune

internationale

Nom commercial en France

PrésentationVoies

d’administrationcéfamandole Cef Medifa

Cef PanpharmaAmp 750mg IV, IM, 750mg IV et IM

céfoxitine Mefoxin Amp 1g IV, 2g IV

céfuroxime Cefuroxime Panpharma

Amp 250 mg et 750 mg IV, IM, 1.5g IV

Céfuroxime-axétil Zinnat Cp 125-250 mg, 250mg et 750mg IM et IV, 1.5g IV

2 - Les C2G

– indications• Infections variées • Surtout utilisées en prophylaxie de l’infection en

chirurgie

C2G : rythme d’administration et posologie

C2g Rythme d’administration

Adultes enfants

Céfamandole 8h 3 à 6g/j 50 à100mg/kg/j

Céfoxitine 8h 3 à 6g/j 50 à100mg/kg/j

Céfuroxime IM IV 8h 1-2g/j 50 à100mg/kg/j

C2G remarquesSpectre d’action: E.coli, Klebsiella, Proteus,

Haemophilus, N gonorrhoeae (même sécréteur de ß-lactamase , staph méti-S, strepto

Les formes orales sont réservées aux infections ORL et bronchopulmonaires

Utilisées surtout en antibioprophylaxieCefoxitine inactive sur Enterobacter mais reste

active sur BGN BLSE; activité sur les Gram-ana type B. fragilis intérêt dans les infections abdominales

Pas de diffusion dans le LCR

3 - Les C3G

• Les C3G orales– Céfixime (Oroken ® cps à 200mg, suspension

pédiatrique)– Cefpodoxime (Orelox® cps à 100mg, suspension

enf/nourrissons

Pathologie ORL et encore…Infection urinaire femme enceinte

3 - Les C3G• injectables

• Céfotaxime (Claforan®)• Ceftriaxone (Rocéphine®)

• Ceftazidime (Fortum®) (anti Pyo ++)

• Céfépime (Axépim®)• Cefpirome (Cefrom®)

• Infections sévères ou chez sujet à risque en milieu hospitalier• Infections graves (méningites) à pneumocoques de sensibilité

diminuée• Infections graves et/ou à multirésistantes à entérobactéries

C3G injectables : présentation

Dénomination commune

internationale

Nom commercial en France

PrésentationVoies

d’administrationcéfotaxime Claforan Flac 0.5g IV;1g IM,

IVceftriaxone Rocéphine Flac 250mg IV, 0.5-

1g IM, IV 2g perf IV

ceftazidime Fortum Flac 0.25-0.5-1g-2g IM,IV

cefsulodine Pyocefal IV ;1g IM, IV

Les C3G : pharmacocinétique

• Diffusion dans la plupart des secteurs, bile et LCR

• Demi-vie très variable :– entre1-2h céfotaxime,ceftizoxime,ceftazidime– entre2-3h cefixime– >8h : ceftriaxone (1 seule prise/j)

• Elimination : urinaire prédominante, biliaire faible

Les C3G (2) activité antibactérienne

– Actives sur aérobies Gram+ :Staph méti-S (moins bien que C1G et C2G), pneumocoques « PSDP », S. viridans et Strepto hémolytiques (cefotaxime et ceftriaxone surtout)

– Actives sur aérobies Gram- :Neisseria, Branhamella, Haemophilus, Pasteurella, Shigella, entérobactéries

– Activité variable sur pyo (ceftazidime+++, cefptaxime = 0)

– Inactives sur Listeria, Enterococcus, Staph méti-R, Mycoplame et Chlamydia, Bacteroïdes fragilis et Clostridium difficile

Les C3GActivité antipyocyaniqueCefsulodine : Pyocefal®Ceftazidime : Fortum®Cefépime : Axepim®Cefpirome : Cefrom®

Les C3G nouvelle génération

• Céfépime : Axepim® flac 0.5-1g IM, IV et 2g IV; 2g/8h– Peu actif sur S. aureus, < Cefrom sur strepto, idem

Cefrom sur entérobactéries, bonne activité sur pyo

• Cefpirome : Cefrom® Flac 0.5, 1g,2g IV, 2g/12h– Actif sur cocci+, y compris PSDP, sur entérobactéries

productrices de bétalactamase mais pas BLSE, actif sur P. aeruginosa

Ceftriaxone et incompatibilités physico-chimiques Afssaps novembre 2006

• La Ceftriaxone : – accidents graves parfois mortels chez le NNé et le

prématuré– Lithiases biliaires et rénales– Ceftriaxone IV contre-indiquée chez le prématuré et

le NNé en cas d’hyperbilirubinémie ou de nécessitéd’apports calciques

– La ceftriaxone ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium

III - Les Monobactames

• Aztréonam : Azactam®); flac 1g IV, IM; 50 à 100mg/kg/j, soit 1 à 2g/8h

• Aucune activité sur les Gram+ et les anaérobies

• Pas détruit par les pénicillinases mais détruit par les CASE et BLSE

• Indications : infections sévères à BGN

Dénomination commune

internationale

Nom commercial en France

PrésentationVoies

d’administration

Thiénamycine ou Imipénème-cilastatine

Tienam® Flac 250 mg-500mgPerf IV de 20-30 min500mg IM

Méropénème Méronem 1gx3 IV

Ertapenème Invanz 1gx1 IV

IV - Les pénèmes : carbapénèmes

- Les carbapénèmes Imipénème• = hydrolysé par une enzyme rénale (la DHP1,

déhydropeptidase rénale) d’où l’association à la cilastatine

• Pharmacocinétique : demi-vie environ 1h• Bonne diffusion dans les tissus, même le LCR• Elimination urinaire 90%• Si insuffisance rénale :

– Entre 30 et 70ml / mn : 500mg / 6h– Entre 10 et 30m / mn : 500mg / 8h– <10ml / mn : 500mg / 12h

• Toxicité : convulsion si surdosage, fièvre

Klebsiella BLSE

Les carbapénèmes

• Spectre d’action : Cocci Gram+ sauf Staph méti-R, coryne sauf JK, entérococcus sauf E.faecium, Listeria, Nocardia BGN dont P. aeruginosa et Acinetobacter, anaérobies Gram + et Gram- y compris Bactéroïdes fragilis

• inefficace sur S. maltophilia et B. cepacia

• Indications : infections sévères à germes résistants aux autres ATB, en probabliste si le pronostic est menacé, en association si P. aeruginosa

Les carbapénèmes : remarques• Stenotrophomonas maltophilia est résistant aux

pénèmes• 15à 20% de résistance chez entérocoque• Les Pneumocoques « PSDP » restent sensibles• Résistance par imperméabilité de la paroi; la

résistance enzymatique ne concerne qu’un NB très limité de souches (B. fragilis, S. maltophilia, P. cepacia, Aeromonas

Allergie aux pénicillines et céphalosporines

• La plus fréquente cause de réactions anaphylactiques

• Surviennent dans 0.01 à 0.05% des traitements aux pénicillines soit 1/2000

• Décès : 1 cas sur 200000 prescriptions?????

• Réactions allergiques – de type I immédiate médiée par les IgE– retardée de type III médiée par les IgG

maladie sérique– Plus rarement de type II cytotoxique

Types de réactions allergiques à la pénicilline (1)

• Immédiates (<1h et accélérées 1 à 72h)• Les plus graves

– Urticaire– Œdème laryngé– Bronchospasme– Hypotension– Angio-œdème– Nausées, vomissements, crampes

abdominales

Types de réactions allergiques à la pénicilline (2)

• Tardives (plus de 72h)– rash maculopapulaire– maladie sérique– Urticaire– Vascularite d’hypersensibilité– Néphrite interstitielle– Anémie hémolytique, neutro-thrombopénie– Fièvre aux ATB– Dermite exfoliative– Stevens-Johnson

Effets indésirables des béta-lactamines

• Très rares• Manifestations cutanées : rash éruptif, urticaire

géant, choc anaphylactique• Dans 10% des cas, allergie croisée avec les

céphalosporines• Convulsions (Tienam®)• Cytolyse hépatique (Rocéphine®)• Fièvre aux béta-lactamines : toujours y penser• Pas de problème chez la femme enceinte• Leucopénies thrombopénies

Symptoms of allergic drug reactions

• Skin reactions (80%)• Anaphylaxis (9 - 15%)• Respiratory

symptoms (6 - 9%)• Drug fever (2 - 6%)

Oedème de Quincke

Conclusions• Prevenir• Prescrire à bonne escient :

– « les antibiotiques, c’est pas automatique »– Bonne indication– Bon dosage– Bon durée– Révaluation éventuelle et ajustement à

l’antibiogramme

Conclusions

• Prevenir• Prescrire à bonne escient :

– « les antibiotiques, c’est pas automatique »– Bonne indication– Bon dosage– Bon durée– Révaluation éventuelle et ajustement à

l’antibiogramme

Références• Remerciements Pr. Jean Freney (G.H.E))• AFSSAPS (conférences de consensus)• SPILF (conférences de consensus)• Dictionnaire des précurseurs de

bactériologie (F. Renaud, W. Hansen, J. Freney) Editions ESKA

• Antibiotiques agents antibactériens et antifongiques André Bryskier Ellipses

• De l’antibiogramme à la prescription : Jehl, Chomarat, Weber et Gérard