josé labarère
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BNP versus NT-proBNP pour le
diagnostic de l’insuffisance cardiaque
chez le sujet âgé de plus de 75 ans
José Labarère
LCA DCEM 4
Q1: Quel est l'objectif de cette étude ?
Evaluer / comparer / analyser / estimer
les propriétés / caractéristiques / performances (1 pt)
informationnelles / diagnostiques (1 pt)
du peptide natriurétique de type B (BNP) (1 pt)
et du N-terminal propeptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (1
pt)
pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque congestive (1 pt)
chez le sujet âgé de plus de 75 ans (1 pt)
admis pour une dyspnée (1 pt)
au service d’accueil des urgences (1 pt)
Q2 : Décrivez la stratégie pour poser le diagnostic de référence d’insuffisance cardiaque congestive.
Le diagnostic de référence était établi
par 2 cardiologues (2 pt)
de façon indépendante (2 pt)
en aveugle des valeurs du BNP et NT-proBNP (2 pt)
à partir du bilan clinique et paraclinique à l’admission
(1 pt)
et des examens complémentaires réalisés en cours
d’hospitalisation (1 pt)
L’échographie cardiaque dans les 24h n’était pas
systématique (2 pt)
Q3: La figure 1 est-elle adaptée à la représentation des valeurs de BNP et de NT-proBNP ? Justifiez.
Taux plasmatique de BNP et NT-proBNP chez les patients avec un diagnostic d’insuffisance cardiaque (IC+) et chez ceux n’ayant pas d’insuffisance cardiaque (IC-). Les valeurs sont significativement plus élevées chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque (pour les 2 : p <0,001)
Non (3 pt)
Le BNP et NT-proBNP sont des
variables quantitatives continues (2 pt)
Les statistiques descriptives pertinentes sont :
moyenne et écart-type (ou ESM)
médiane et intervalle interquartile (ou 25-75 percentile)
Une représentation graphique pertinente est :
Un histogramme des valeurs
box plot (diagramme en boîte)
Il manque sur cette figure un indice de dispersion (1 pt)(En supposant qu’il s’agit des valeurs moyennes)
(2 pt)
(1 pt)
CNCI : Epreuve de LCA – Objectifs pédagogiques
ANALYSER LA PRESENTATION DES RESULTATS
11°) Analyser la présentation, la précision et la
lisibilité des tableaux et des figures, leur
cohérence avec le texte et leur utilité.
12°) Vérifier la présence des indices de
dispersion permettant d’évaluer la variabilité
des mesures et de leurs estimateurs.
Q4 : Indiquez les principaux résultats de cette étude.
L’aire sous la courbe ROC (2 pt)
était de 0,79 (1 pt)
Intervalle de confiance à 95% : 0,70 à 0, 88 (1 pt)
pour le BNP
0,80 (1 pt)
Intervalle de confiance à 95% : 0,71 à 0, 89 (1 pt)
pour le NT-proBNP
Pour une prévalence de l’insuffisance cardiaque égale à
48%,
la valeur prédictive négative (2 pt)
était de
0,84 pour le BNP avec un seuil de 200 pg/mL (1 pt)
0,85 pour le NT-proBNP avec un seuil de 1000 pg/mL (1 pt)
Q5 : La figure 4 est-elle conforme à la représentation graphique usuelle de la courbe ROC d’un test diagnostique ? Justifiez.
Q5 : La figure 4 est-elle conforme à la représentation graphique usuelle de la courbe ROC d’un test diagnostique ? Justifiez.
Non (3 pt)
La courbe ROC représente habituellement :
la sensibilité en ordonnée (2 pt)
en fonction de 1 – spécificité en abscisse (2 pt)
NB : Les valeurs sont justes, seul le libellé de l’axe des abscisses est
erroné
Q6 : Etait-il utile de démontrer que les valeurs de BNP et de NT-proBNP étaient significativement corrélées (Figure 3) ? Justifiez.
Q6 : Etait-il utile de démontrer que les valeurs de BNP et de NT-proBNP étaient significativement corrélées (Figure 3) ? Justifiez.
Non (3 pt)
BNP et NT-proBNP dérivent tous deux du proBNP en
proportion équimolaire. (1 pt)
Leur corrélation indique seulement une liaison/relation
entre ces 2 paramètres mais aucunement un accord entre
les 2 paramètres ni des performances diagnostiques
identiques (1 pt)
notamment car ils ont des demi-vies différentes
Q7 : Comment évolueraient la sensibilité, la spécificité, l’aire sous la courbe ROC, la valeur prédictive positive, et la valeur prédictive négative si la prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive était moins élevée que celle observée dans cet échantillon d’étude ?
Caractéristiques « intrinsèques » (1 pt)
• sensibilité inchangée (2 pt)
• spécificité inchangée (2 pt)
• aire sous la courbe ROC inchangée (2 pt)
Q7 : Comment évolueraient la sensibilité, la spécificité, l’aire sous la courbe ROC, la valeur prédictive positive, et la valeur prédictive négative si la prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive était moins élevée que celle observée dans cet échantillon d’étude ?
Caractéristiques « extrinsèques » (1 pt)
• valeur prédictive positive diminuée (2 pt)
• valeur prédictive négative augmentée (2 pt)
L’estimation ponctuelle de valeur prédictive négative (1 pt)du BNP avec un seuil de 200 pg/mL était de 0.84 (84%) (2 pt)Soit 16% de faux négatifs (2 pt)La VPN/Se n’est pas suffisante pour exclure l’insuffisance cardiaque congestive (2 pt)Les bornes de l’intervalle de confiance à 95% de la VPN ne sont pas indiquées (2 pt)
NB : L’IC à 95% calculé à partir des données est : 68% - 94%
Q8 : Dans la discussion, les auteurs affirment que la
valeur prédictive négative du BNP pour un seuil de
200 pg/mL permettait d’exclure le diagnostic
d’insuffisance cardiaque congestive. Commentez
cette affirmation.
Limites :• Etude monocentrique dans un centre hospitalier universitaire : possibilité d’extrapolation/généralisation des résultats ? (2 pt)• Effectif limité : défaut de précision des estimations et défaut de puissance des tests statistiques (2 pt)
Biais potentiels à évoquer :• Absence de gold standard (2 pt)• Reproductibilité inter-expert de la stratégie de référence non-évaluée (2 pt)• Biais de vérification : échographie cardiaque à 24 h non réalisée systématiquement (chez les sujets à faible risque d’insuffisance cardiaque ?) (2 pt)
Q9 : Les auteurs n’évoquent pas les biais et limites
potentiels de leur étude. Quels sont-ils ?
Autres biais potentiels absents de cette étude :
• Biais d’incorporation : non
• Biais de sélection : non (apparemment pas d’exclusion
pour test ou gold standard non réalisable)
• Biais de spectre : non (conditions usuelles d’utilisation du
test)
Q9 : Les auteurs n’évoquent pas les biais et limites
potentiels de leur étude. Quels sont-ils ?
Résumé : Objectifs
Evaluer les propriétés informationnelles
du peptide natriurétique de type B (BNP) (1 pt)
et du N-terminal propeptide natriurétique de type B
(NT-proBNP) (1 pt)
pour le diagnostic d’insuffisance cardiaque congestive
(1 pt)
chez le sujet âgé (1 pt)
admis aux urgences pour dyspnée
Résumé : Méthode
Etude prospective (1 pt)
monocentrique (accepté : un établissement) (1 pt)
Critères d’éligibilité :
Patients âgés de plus de 75 ans (1 pt)
Admis pour dyspnée (1 pt)
au service d’accueil des urgences (1 pt)
Diagnostic de référence :
établi par deux médecins (1 pt)
de manière indépendante (1 pt)
en aveugle du résultat du BNP et NT-proBNP (1 pt)
à partir du bilan clinique et paraclinique (1 pt)
échographie cardiaque dans les 24h non systématique
Résumé : Résultats
103 sujets inclus (1 pt)
dont 49 patients (48%) avec une insuffisance cardiaque
congestive (1 pt)(accepté : prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive = 48%)
L’aire sous la courbe ROC (1 pt)
était égale à
0,79, intervalle de confiance à 95% : 0,70 à 0, 88 (1 pt)
pour le BNP
0,80, intervalle de confiance à 95% : 0,71 à 0, 89 (1 pt)
pour le NT-proBNP
La valeur prédictive négative était de 0,84 pour le BNP avec
un seuil de 200 pg/mL et 0,85 pour le NT-proBNP avec un
seuil de 1000 pg/mL
Résumé : Conclusion
La valeur prédictive négative du BNP et NT-proBNP n’est
pas suffisamment élevée pour exclure le diagnostic
d’insuffisance cardiaque congestive chez le sujet âgé. (1 pt)
Les performances du BNP et NT-proBNB ne différaient pas
significativement (1 pt)
Test diagnostique : Se = 90%, Sp = 80%
Prévalence = 33%
IC+ IC-
BNP + 45 20 65
BNP - 5 80 85
50 100 150
%6965
45/TMPVPP
P = m / n = 50/150 = 33%
94%85
80/TMPVPN
Se = 45/50 = 90% Sp = 80/100 = 80%
Test diagnostique : Se = 90%, Sp = 80%
Prévalence = 5%
IC+ IC-
BNP + 45 190 235
BNP - 5 760 765
50 950 1000
%19235
45/TMPVPP
P = m / n = 50/1000 = 5%
99%765
760/TMPVPN
Se = 45/50 = 90% Sp = 760/950 = 80%
Test de réponse quantitative
non malades malades
Valeur du test
• Exemples : dosage d’un paramètre biologique (BNP), score prédictif
• Histogramme des valeurs du test est d’allure bimodale :
• Distribution des valeurs du test pour les malades et les non-malades
• Chevauchement des valeurs du test pour les malades et les non-malades
• Il n’est plus possible de dresser un tableau de contingence
non malades malades
valeur du testvaleur seuil
Test positifTest négatif
VN
FN
FP
VP
Test de réponse quantitative
Se et Sp pour seuil 1 ?
non malades malades
valeur du test
Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) = VP / (VP+0) = 1
Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)
valeur seuil 1
Test -Test +
VN
FP
VP
FN = 0
non malades malades
valeur du test
Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) = VP / (VP+0) = 1
↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)
valeur seuil 2
Test -Test +
VN
FP
VP
FN = 0
Se et Sp pour seuil 2 ?
non malades malades
valeur du test
Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) = VP / (VP+0) = 1
↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)
valeur seuil 3
Test -Test +
VN
FP
VP
FN = 0
Se et Sp pour seuil 3 ?
non malades malades
valeur du test
Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) < 1
↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)
valeur seuil 4
Test -Test +
VN
FP
VP
FN
Se et Sp pour seuil 4 ?
non malades malades
valeur du test
↓ Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN)
↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP)
valeur seuil 5
Test -Test +
VN
FP
VP
FN
Se et Sp pour seuil 5 ?
non malades malades
↓ Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN)
Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP) = VN / VN = 1
valeur seuil 11
Test - Test +
VN
VP
FN
FP = 0
Se et Sp pour seuil 11 ?
Valeur seuil Se Sp
1 1 0,05
2 1 0,10
3 1 0,25
4 0,95 0,50
5 0,90 0,62
6 0,80 0,73
7 0,70 0,85
8 0,60 0,90
9 0,55 0,95
10 0,45 0,98
11 0,33 1
12 0,25 1
13 0,10 1
14 0,05 1
15 0 1
Valeurs de Se et Sp pour les différents seuils
Courbe ROC
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
é
13
5
7
9
11
13
Valeur seuil 1
Se = 1
Sp = 0.05 1 – Sp =0.95
Valeur seuil 13
Se = 0,10
Sp = 1 1 – Sp =0
Courbe ROC
Représentation graphique des caractéristiques intrinsèques d’un test de réponse quantitative pour différents seuils
Aide au choix d’un seuil
Aire sous la courbe ROC (AUC) :
Estimation globale des caractéristiques intrinsèques (Se,
Sp) du test pour ses différentes valeurs
comprise entre 0,5 et 1
comparaison des performances globales de 2 ou
plusieurs tests quantitatifsROC : Receiver Operating Characteristics
AUC : Area under curve
Courbe ROC : aide au choix d’un seuil
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
é
13
5
7
9
11
13
Valeur seuil 3
Se = 1
Sp = 0,25
Test très sensible avec la spécificité la moins détériorée possible
Courbe ROC : aide au choix d’un seuil
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
é
13
5
7
9
11
13
Valeur seuil 11
Se = 0,33
Sp = 1
Test très spécifique avec la sensibilité la moins détériorée possible
Aire sous la courbe ROC
Estimation globale des caractéristiques intrinsèques (Se, Sp) du test
pour ses différentes valeurs
Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant
maladesnon-malades
Valeur du testSe = 1 et Sp = 1
(FP = 0 et FN = 0)
Aire sous la courbe ROC
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
éSe = 1
Sp =1 (1 – Sp) = 0
Courbe ROC = coin supérieur gauche
Aire sous la courbe ROC
Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant
maladesnon-malades
Valeur du test
Augmentation du seuil
Se diminue (↑ FN)
Sp = 1 (1 – Sp) = 0 (FP = 0)
Aire sous la courbe ROC
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
é Se diminue
Sp = 1 (1 – Sp) = 0
Courbe ROC = axe des ordonnées
Aire sous la courbe ROC
Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant
maladesnon-malades
Valeur du test
Diminution du seuil
Se = 1 (FN = 0)
Sp diminue (1 – Sp) augmente (↑ FP)
Aire sous la courbe ROC
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
é
Se = 1
Sp diminue (1 – Sp) augmente
Courbe ROC = bord supérieur
Aire sous la courbe ROC
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
éTest quantitatif parfaitement discriminant
Aire sous la courbe ROC = 1
Aire sous la courbe ROC
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
éTest quantitatif qui ne fait pas mieux que le hasard
Courbe ROC = diagonale
Pour chaque valeur seuil :
Se = (1 – Sp)
P(T+/M) = P(T+/NM)
Aire sous la courbe ROC
Test quantitatif qui ne fait pas mieux que le hasard
Aire sous la courbe ROC = 0,5
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
é
Aire sous la courbe ROC
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
é
0,5 aire sous courbe ROC 1
Aire sous courbe ROC = 0,80
Aire sous la courbe ROC
Estimation de l’aire sous la courbe ROC : méthode trapézoïdale
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1 - Specificité
Sen
sib
ilit
é
BIAISEpidémiologi
eEssai Test diag. Intervention
Sélection Sélection* Sélection Volontarisme
Confusion Confusion* Spectre Surdiagnostic
Classement Attrition Incorporation Avance au diag.
Réalisation Vérification Evolutivité
Evaluation Régression vers µ
Tendance séculaire
Contamination
Changt définition
Notion de biais
P
Pe
Fluctuations d ’échantillonnage
Erreur aléatoire dans l’estimation d’un paramètre (due au hasard)
P
P biaisée
Biais
Erreur systématique dans l’estimation d’un paramètre
P = paramètre à estimer
Biais de sélection (Epidémiologie)
Constitution de l ’échantillon :• autre moyen que le hasard (sujets volontaires…)
• base de sondage incomplète (annuaire, liste électorale)
• non-réponses
• témoins recrutés en milieu hospitalier (Berkson)
• cohortes de travailleurs (healthy worker effect)
Suivi des groupes d’étude :• Perdus de vue
Biais de classement (Epidémiologie)
Erreur systématique de classement :
Différentielle :
• biais d ’enquêteur ou de subjectivité
• biais de mémorisation
Non différentielle :
• erreur systématique de mesure (mesure mal étalonnée)
Etudes rétrospectives (cas-témoin : erreur sur l’exposition)
Biais de confusion (épidémiologie)
?cancer
bronchique
sexe masculin
tabagisme
Contrôle des facteurs de confusion :
- Restriction
- Appariement individuel / stratification
- Ajustement / analyse multivariée (régression logistique / Cox)
Traitement
Comparabilité initiale
Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation
Biais d'attrition
Randomisation Double aveugle
Intention de traiter
Témoin
% critère
% critère
Maintien de la comparabilité Différence ?
adapté de Cucherat et al.
Biais de spectre (test diagnostique)
Surestimation des propriétés « intrinsèques » :
– Sensibilité : « the sickest of the sick »
– Spécificité : « the wellest of the well »
Ces estimations ne sont pas extrapolables à la pratique courante
pour laquelle le test est développé : biais de sélection
(spectrum bias)
Biais de vérification (test diagnostique)
Le gold standard :
- est réalisé chez les sujets avec un test
diagnostique positif
- n’est pas réalisé chez les sujets avec un test
diagnostique négatif
(exemple : pas de réalisation de l’angiographie pulmonaire après d-
dimères -)
Biais d’incorporation (test diagnostique)
En absence de gold standard, le test diagnostique
est incorporé dans la stratégie de référence
→ tautologie
Biais de volontarisme (intervention)
Les sujets participant au dépistage organisé
sont plus soucieux de leur santé (et souvent en
meilleure santé) que les non-participants.
Biais de surdiagnostic
Certaines lésions détectées n’auraient jamais
Évolué jusqu’au stade de cancer invasif ou au
décès du patient
Causes compétitives de décès (cardiovasculaire, AVP, …)
Biais d’avance au diagnostic (intervention)
La durée de survie des sujets dépistés est
augmentée par rapport aux sujets non dépistés
du fait d’une date de diagnostic plus précoce
même si la durée de vie globale est inchangée.
(lead time bias)
Biais d’avance au diagnostic
Apparition des symptômes
Décès (80 ans)
Dépistage
(72 ans)
Avance = 3 ans
Survie = 3 + 5 = 8 ans
Diagnostic
(75 ans)
Survie = 5 ans
Pré-clinique Clinique
Biais d’évolutivité
Les cas dépistés sont les formes les moins
rapidement évolutives de la maladie (i.e., dont
la phase pré-clinique est la plus longue)
Différence de survie entre cas dépistés et cas
non-dépistés liée au caractère moins agressif
des cas dépistés
(length time bias)
Biais d’évolutivité
Tendance séculaire (intervention)
année
Taux standardisé de mortalité par K
/100 000PA
1995 2005
dépistage
Phénomène de régression vers la moyenne
µTAS=120
Mesure 1
170
Exemple : mesures de la TAS
Mesure 2
115
Mesure 3
124
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