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Génétique

Dr Lydia MAISONNEUVE

PLAN

• La Méiose

• Transmission des caractères génétiques

• Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles

• Exemples de maladies génétiques

La Meiose

Rappels

• Chaque cellule de l’organisme humain contient 46 chromosomes (22 paires d’autosomes et 1 paire de chromosomes sexuels XX ou XY)

• Lors de la fécondation, deux cellules (l’ovocyte et le spermatozoïde) fusionnent– La cellule œuf résultante reçoit tous les

chromosomes de l’ovocyte et tous les chromosomes du spermatozoïde

Définition

• La méiose se produit au cours de la spermatogenèse et de l'ovogenèse

• La méiose est un type de division nucléaire particulier aux gamètes.

• ≠ Mitose où les chromosomes répliqués sont distribués également (même jeu de chromosomes) aux deux cellules filles.

Définition

• C’est une division réductionnelle qui donne des cellules « n chromosomes = haploïdes) à partir de cellules 2n chromosomes (diploïdes)

• Elle permet également le brassage des gènes de sorte que chaque gamète est génétiquement différent de ses semblables..

• La méiose est en fait deux divisions successives. À partir d'une cellule germinale, on obtient 4 cellules filles contenant le même nombre de chromosomes,

Rappels Mitose

Interphase

Les chromosomes ne sont pasindividualisés. Le matériel génétique est sous la forme de chromatine.

Prophase

Pendant la prophase, le matériel génétique (ADN), passe de la forme chromatine à la forme chromosome. Les nucléoles disparaissent

Prométaphase• Rupture de l’enveloppe nucléaire

• Migration des chromosomes vers le plan équatorial de la cellule

Métaphase

• Les chromosomes se regroupent sur le fuseau mitotique

Anaphase

• L'anaphase est une phase très rapide où les chromatides se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule.

Télophase

• Inverse de la prophase – Arrêt de la migration des chromosomes et

décondensation– Reformation de la chromatine– Reformation du noyau

Méiose 1

= mitose (2N / 4N) puis une division sans duplication de l’ADN

(2N /1N)

Prophase 1 Comme dans la mitose , pendant la prophase, le

matériel génétique (ADN), passe de la forme chromatine à la forme chromosome. Les nucléoles disparaissent

Métaphase 1

• Les chromosomes se déplacent vers l'équateur de la cellule pour former dans ce cas-ci une double plaque équatoriale. Les chromosomes sont alignés par paire. C'est à cette étape qu'a

lieu l'enjambement.

Enjambement

• L'enjambement est un phénomène génétique qui a lieu lors de la méiose et qui contribue au brassage génétique lors de la reproduction

Anaphase 1

• Les paires de chromosomes se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule. Les chromatides soeurs demeurent attachées par le centromère.

Télophase 1

• La télophase se déroule tout comme pour la mitose

Méiose 2

Chacune des cellules de la première division (méiose 1) se divise une seconde fois selon

le même principe que la mitose sans duplication initiale de l’ADN

Prophase 2

• L'ADN passe de la forme chromatine à la forme chromosome, les nucléoles et l'enveloppe nucléaire disparaissent

Métaphase 2

• Les chromosomes se déplacent vers l'équateur de la cellule pour former la plaque équatoriale

Anaphase 2

• Les chromatides se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule.

Télophase 2

• L'enveloppe nucléaire se reforme autour des chromosomes individuels. Le sillon de division sépare la cellule en deux. Il y a donc formation de deux cellules haploïdes à n chromosomes à deux chromatides à partir de chaque cellule ce qui donne 4 cellules haploïdes par méiose.

Résumé

Transmission des caractères génétiques

Définitions

• Un allèle est une forme que peut prendre un gène et qui se manifeste de façon visible sous la forme d'un phénotype.

• Un génotype est l'ensemble du patrimoine héréditaire d'un individu. C'est en fait la liste complète des allèles de chacun des gènes.

Définitions 2

• Le phénotype est l'ensemble des traits observables (caractères anatomiques, morphologiques, moléculaires, physiologiques, éthologiques) qui caractérisent un être vivant (couleur des yeux, des cheveux, maladies génétiques, etc.).

• la génétique classique utilise les phénotypes pour déduire les fonctions des gènes

Définitions

• Individu homozygote– Si ces deux allèles sont identiques, l'individu est dit

homozygote pour le gène considéré.  

• Individu hétérozygote– Si les deux allèles sont différents, l'individu est dit

hétérozygote pour ce gène.

• Individu hémizygote– Un individu n'ayant qu'un seul allèle pour un gène

donné est dit hémizygote (l'allèle du daltonisme chez un mâle par exemple).

Définitions

• Un allèle dominant s'exprime toujours même à l'état hétérozygote. On utilise généralement une lettre majuscule pour représenter un allèle dominant

Définitions

• Un allèle récessif est masqué par un allèle dominant et ne s'exprimera que lorsqu'il est présent à l'état homozygote

• On utilise généralement une lettre minuscule pour représenter un allèle récessif.

Définitions

• Une maladie dominante se transmettra du parent atteint à tous les enfants si le parent atteint est homozygote ou à la moitié des enfants s'il est hétérozygote

Définitions

• Dans le cas d'une maladie récessive, il faut recevoir l'allèle de la maladie de nos deux parents pour être atteint de la maladie. Dans l'exemple suivant, les deux parents sont porteurs et ils ont une chance sur 4 d'avoir un enfant atteint de la maladie.

Transmission des maladies héréditaires

• Le mode de transmission d’une maladie se déduit de la répartition des sujets sains et malades au sein d’une même famille

• On établit l’arbre généalogique de la maladie

Hérédité récessive autosomique

• Hérédité liée au chromosomes non sexuels• Seuls les individus porteurs des deux allèles

mutés d’un même gène sont malades

Transmetteur de la maladie Mais non malade

Hérédité récessive autosomique

• Lors de l’union de deux hétérozygotes : ¼ est malade; ½ est hétérozygote et ¼ ne présente aucune mutation

Hérédité récessive autosomique

• Hémochromatose familiale (maladies autosomiques récessive les plus fréquentes)

• Mucoviscidose

• Anémie falciforme : drépanocytose

• Gangliosidose de Tay-Sachs

• Plusieurs types de mucopolysaccharidoses (MPS)

Hérédité dominante autosomique

• Hérédité liée au chromosomes non sexuels• Les 2 sexes sont atteints avec la même fréquence.• Les 2 sexes peuvent transmettre la maladie• Le risque de transmission de la pathologie est de 0.5• La transmission est verticale sans saut de génération• Tout sujet atteint possède un parent atteint

Hérédité dominante autosomique

• Aniridie

• Syndrome de Marfan

• Neurofibromatose de Reckling-Hausen

Hérédité dominante liée au chromosome X

Le gène anormal est situé sur le chromosome sexuel X

• la présence d'un seul gène anormal est suffisante pour que la maladie s'exprime chez un garçon

• la présence d'un seul gène anormal est suffisante pour que la maladie s'exprime chez une fille.

• Exemple : syndrome de l’X fragile

Hérédité dominante liée au chromosome X

Aucun garçon malade (Y paternel )

Toutes les filles malades (X paternel)

Hérédité dominante liée au chromosome X

• ¼ garçon malade• ¼ garçon sain• ¼ fille saine• ¼ fille malade

Hérédité dominante liée au chromosome X

• ¼ garçons malades• ¼ garçons sains• ¼ filles malades

hétérozygotes• ¼ filles malades

homozygotes

Hérédité récessive liée à l’X

• Aucun garçon ne sera malade (X maternel, Y)

• Toutes les filles seront porteuses mais saine. Elles transmettront toutes la maladie. Elles sont appelées des conductrices

Hérédité récessive liée à l’X

• ¼ garçons sains• ¼ garçons porteurs• ¼ conductrices• ¼ saines

Hérédité récessive liée à l’X

• Tous les enfants seront malades

Hérédité récessive liée à l’X

• Hémophilie

• Myopathie de Duchenne

• Daltonisme

Hérédité récessive liée à l’X

Mécanismes de transmission des maladies héréditaires

monofactorielles

Mutations

• = Modification héréditaire de l'ADN qui peut être transmise aux descendants lorsqu'elle se produit dans les cellules de la lignée germinale (cellules qui produisent les gamètes).– Mutations Germinales (cellules germinales)– Mutations Somatiques (cellules somatiques)

• Spontanées ou induites (agents mutagènes)• 3 grandes classes

– Mutations nucléotidiques (1 base)– Insertion/délétions de quelques nucléotides– Remaniements géniques (grandes Insertion/délétions,

duplications, inversions, conversion géniques)

Les substitutions

1. Remplacement d'un nucléotide ADN (et de son vis-à-vis) par un autre.

2. Ce remplacement se reflète dans l’ARNm qui en découle ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène.

3. Trois types de mutation par substitution : silencieuse, faux-sens et non sens.

I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T

Gène

ARNm

Polypeptide

Mise en situation : Soit un gène, son ARNm et son polypeptide, tous normaux.

Mutations nucléotidiques

I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T

Polypeptide

Gène

Mutation silencieuse

U au lieu de CNouveau codon même a.a.

A

Pas de changement de la structure primaire du polypeptide.

Changement de la structure primaire du polypeptide.

A au lieu de GNouveau codon autre a.a.

T

Mutation faux-sens

U au lieu de ANouveau codon codon d’arrêt

Raccourcissement de la structure primaire (arrêt prématuré). Ici, complètement disparue.

A

Mutation non-sens

CA

Les insertions et les délétions1. Ajout ou perte d'un ou de plusieurs nucléotides — et de leurs vis-à-

vis — dans un gène. 2. Cet ajout ou cette perte se reflète dans l’ARNm qui en découle

ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène.3. Entraîne un décalage du cadre de lecture (souvent) qui

s’exprime de différentes manières selon le type d’ajout ou de retrait : un arrêt prématuré, un long faux-sens, un ajout ou un retrait d’un seul acide aminé....

I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T

Gène

ARNm

Polypeptide

Mise en situation : Soit un gène, son ARNm et son polypeptide, tous normaux.

Insertion/délétions de quelques nucléotides

Campbell (3eéd.) — Figure 17.25 : 358

I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T

Polypeptide

Gène

Décalage du cadre de lecture

U surnuméraire lecture des codons décalée d’une base le premier codon lu est un codon d’arrêt

Non-sens immédiat par insertion coupure de la structure primaire (ici, complètement disparue)

A surnuméraire

Codon d’arrêt

Long faux-sens par délétion modification importante de la structure primaire

U manquant lecture des codons décalée d’une base les nouveaux codons mettent en place de «mauvais a.a.».

Décalage du cadre de lecture

A manquant

Campbell (3eéd.) — Figure 17.25 : 358

Aucun décalage du cadre de lecture

Perte ou ajout d’un triplet perte ou ajout d’un acide aminé modification mineure de la structure primaire

Triplet manquant les codons suivants ne sont pas changés

I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T

Gène

Retrait de TTC

Polypeptide

Exemples de maladies génétiques

Hérédité récessive liée à l’X

Myopathie de Duchenne

• La plus grave et la plus fréquente des Dystrophies musculaires progressives

• Dégénérescence lente des fibres musculaires : insuffisance cardiaque et respiratoire

• Transmission récessive liée à l’X

• Touche 1/3500 naissances mâles

• Gène : la dystrophine

Myopathie de Duchenne

• Gène situé sur le chromosome 6• Gène très grand : 2 300 000 bp.et 79

exons• Code pour une protéine : la dystrophine de

3655 AA• Ses anomalies quantitative ou qualitatives

induisent la DMD– Délétions +++ de 6kb à 2000kb « points

chauds »

Hérédité récessive autosomique

La Mucoviscidose

• Maladie autosomique récessive

• 1 naissance /2500 (fréquence des héterozygotes : 1/25)

• Pathologie des sécrétions exocrines (voies respiratoires, pancréas,..)

• Test à la sueur : élévation de l’ion Cl- dans la sueur

La Mucoviscidose

• Gène CF : 27 exons répartis sur 250 000 bases (250 Kb) sur le chromosome 7

• Protéine CFTR de 1480 AA, protéine membranaire

• 1 mutation F 508 = 70% des mutations

• Les 30 % variables

F508

• Délétion de 3 nucléotides dans l’exon 10

• Position 504 505 506 507 508 509 510 511• ADN GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC• Prot Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser

• Position 504 505 506 507 508 509 510 511• ADN GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC• Prot Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser

– Perte du résidu Phénylalanine en 508

Hérédité autosomique dominante

Prédisposition génétique au cancer du sein 

• gènes BRCA1 ou BRCA2 (pour BReast Cancer 1 et 2)

• Le gène BRCA1 est un grand gène situé sur le chromosome 17q contenant 22 exons codant 1.683 acides aminés.

• Plus de 500 mutations ou variations de séquence ont déjà été décrites, et le plus souvent une mutation semble unique pour chaque famille

Prédisposition génétique au cancer du sein 

• BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs

• la mutation d’un seul allèle est suffisante pour accroître la susceptibilité

• BRCA1 et BRCA2 contrôleraient la régulation du cycle cellulaire

BCRA1

• Découvert en 1994, ce gène est situé sur le bras long du chromosome 17.

• Plus de 1000 mutations ou variations de séquence ont été identifiées sur ce gène.

• Une anomalie du gène BRCA I est retrouvée chez 3 à 5% des femmes présentant un cancer du sein. Chez une femme porteuse, le risque de développer au cours de sa vie un cancer du sein est d’environ 65% et un cancer de l’ovaire d’environ 45%.

• Une mutation de ce gène augmente également le risque de survenue d’un cancer de la prostate chez l’homme et celui du colon.

brca1

brca1

• 185 delAG

• présente chez 1 à 2% des femmes juives ashkénazes

brca1

BCRA2

• Découvert en 1995, ce gène est situé sur le bras long du chromosome 13.

• Plus de 100 mutations ou variations de séquence ont été identifiées sur ce gène.

• Chez une femme porteuse, le risque de développer au cours de sa vie un cancer du sein est d’environ 70% et un cancer de l’ovaire d’environ 15%.

• Chez un homme porteur, le risque de développer un cancer du sein au cours de sa vie est d’environ 6%.