genetics gone wild: primary immunodeficiencies

LES DÉFICITS IMMUNITAIRES

GÉNÉTIQUE

&

hérÉdité

Donald C. Vinh, MD

Professeur adjoint, Chercheur-Clinicien

Division des Maladies Infectieuses, Division d’Immunologie Clinique (Dept de

Médecine);

Dept de Microbiologie Médicale; Dept de Génétique Humaine

Centre universitaire de santé McGill -- L'hôpital général de Montréal

Clinique: 514-934-1934 x48074

agenda

• C’est quoi un “Déficit Immunitaire Génétique?”

• La vocabulaire génétique

• La génétique mendélienne: la transmission familiale

• Les types et les effets des “mutations”: comment un

“gène” nous rend malade?

• Exemples

C’est quoi un

Déficit Immunitaire Génétique?

• Immunodéficience Primaire…

• Primaire = Génétique

• Immunodéficience: Le système immunitaire ne fonctionne pas proprement

• Cellules hématopoiétiques: sang énumération (neutrophiles, monocytes… T, B, NK)

• Systèmes non- hématopoiétiques: sinus, sécrétions, peau, etc…

• IDP (ou DIG): Erreur innée de l’immunité

• Traditionnellement : Infection aiguë + menaçante pour la vie….. à l’enfance!

• Conditions associées sont agrandies

• Infections: bébite inhabituelle / récurrente / réfractaire au traitement

• Allergies (Atopie)

• Auto-inflammatoire / Auto-immune

• Désordre de prolifération (croissance) des cellules / Cancer

La Vocabulaire Génétique

Phénotype / Génotype

Gène /Allèle

PAPA MAMAN

ALLÈLE = La version

ALLÈLE SAUVAGE

ALLÈLE VARIANT

GÈNE:

La PARTIE (le segment)

du chromosome qui

détermine un trait

Gène / Séquence

Jonctionnement

Synthèse de protéine

Juste 4 lettres….

Des MÉGA-MILLIARDS de

fois

3 lettres = 1 CODON = 1 acide aminé

Une série d’acide aminé = 1 PROTÉINE

ADN / Nucléotide

GÈNE

PROTÉINE

FONCTION CELLULAIRE

FONCTION des SYSTÈMES

du CORPS

La GÉNÉTIQUE Mendélienne:

La TRANSMISSION

des TRAITS

Le moine Gregor Mendel

fondateur de la génétique moderne

1865 : Énonciation des lois de l'hérédité

Transmission Verticale:

Autosomique Dominant (AD)

•1 allèle mutant maladie

• Chaque personne affectée a

un parent affecté

• Chaque personne affectée a

50% chance à avoir un enfant

affecté

• Aucune prédilection de sexe

- M M ou F

- F M ou F

D

D D

Transmission Verticale:

Autosomique Récessif (AR)

• 2 allèles mutants: nécessaire

pour avoir la maladie

• Chaque personne affectée a

des parents sains (non-

affectés)

• 2 parents porteurs sains ont

25% chance d’avoir un enfant

affecté

• Aucune prédilection de sexe

Transmission Verticale:

Récessif lié au chromosome X

• Père avec un allèle récessif lié

au chromosome X: AFFECTÉ

• AUCUN FILS affecté

• FILLES: porteurs (sains)

XD

XD Xd XD Xd

X

Transmission Verticale:

Récessif lié au chromosome X

• Mère avec un allèle récessif lié au

chromosome X: SAINE (NON -AFFECTÉE

• 50% FILS: AFFECTÉ

• 50% FILLES: porteurs (sains)

XR

XR Xr XR

X X

Les TYPES & Les EFFETS

des MUTATIONS

Types & Effets des Mutations

• La VARIATION = UNE BONNE CHOSE !

• Variations de la Séquence génétique consistant en

l’altération d’un seul Nucléotide (SNV):

Polymorphism dans un Seul Nucléotide (SNP): variations

présentes dans ≥ 1% population générale

Mutations: variations qui sont endommageantes

(cause une maladie)

• Variations qui causes des altérations dans >1 Nucléotide:

Insertions - Décalant le cadre de lecture

Deletions - 3-plet: ins/del of aa

Décalage du cadre de lecture

AAA TTT

AAC ATT T

K F

N I …

Types & Effets des Mutations

PERTE D’EXPRESSION

PERTE de FONCTION

EXPRESSION

GAIN de la FONCTION

TROP d’EXPRESSION

Jonctionnement

Perte de Fonction

Les degrés de sévérité varient

Gain de la Fonction

Pas TOUTES les “MUTATIONS”

sont “MAUVAISES”…

L’étude du Pédigré: Parlons de votre Famille…

Autosomique Récessif

Autosomique Dominant

La Maladie “Spontanée”

• ou “Il n’y a pas d’histoire de cette maladie dans la

famille”

• Vraiment ???...

• Pourra exclure un trait “héréditaire”, mais ça pourra

être quand même “Génétique”

La Maladie “Spontanée”

RÉCESSIF

Mère: porteur saine

Père: porteur sain

Enfant: affecté

COUSIN (germain)

CONSANGUINITÉ

La Maladie “Spontanée”

DOMINANT:

mutation de novo sauvage mutant

Comment un mutation

nous rend malade? Des Exemples….

Types & Effets des Mutations

PERTE D’EXPRESSION

PERTE de FONCTION

EXPRESSION

GAIN de la FONCTION

TROP D’EXPRESSION

Exemple:

Défaut des neutrophiles

2 enfants

Neutropénie

Exemple:

Défaut des neutrophiles Maturation des Neutrophiles dans la Circulation:

X

MUTATION

PERTE DE FONCTION de la PROTÉINE

EMPÊCHE Développement/Fonction

d’une voie immunitaire

Rend susceptible à des infections

Exemple:

Gain de la fonction

• Dominante-négative

L’allèle

SAUVAGE

L’allèle

MUTANT

22 M Infection fongique disséminée

(partout dans son corps)

Kong et al, Hum Mol Gen 2010

Vinh et al., Clin Inf Dis 2009

Programme de Recherche

Translationnelle

• Investigations génétiques et moléculaires pour déterminer la

susceptibilité aux maladies infectieuses

• Séquençage ciblé (des gènes spécifiques) et exome entier

• Biologie moléculaire pour caractériser des mutations, pour

déterminer comment une mutation rend quelqu’un malade

Sommaire

• Déficit Immunitaire Génétique

• Phénotype Génotype ADN / Gène

• Mutation dans le gène Changement de protéine

Changement de fonction Phénotype

• L’hérédité: l’importance de l’histoire familiale