ft (phosphonomycine): antibiotique isolé en 1969 à partir de cultures de streptomyces fradiae...

Etude in vitro de la susceptibilité à la Fosfomycine

trométamol de souches d’Escherichia coli isolées d’échantillons urinaires

Tarek ITANIPharmacien BiologisteHôpital Saint-Georges Orthodoxe (SGH-UMC)

Introduction

FT (phosphonomycine): antibiotique isolé en 1969 à partir de cultures de Streptomyces fradiae

Egalement produite par d’autres souches:› Streptomyces (S. viridochromogens, S.

wedmorensis) › Pseudomonas (P. syringae, P. viridiflaba),

Actuellement obtenue par synthèse chimique

FOSFOMYCINE

Introduction

Faible PM

Propriétés Physiques

Propriétés Chimiques

Grande solubilité

Propriétés Pharmacocinétiques

Acide L-cis-1,2-époxypropylphosphonique

Pharmacocinétique

*Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine. Drugs 1997;53:637-56**Bergan T. Pharmacokinetics of fosfomycin. Rev Contemp Pharmacother 1995;6:55-62

Biodisponibilité PO est de 40%

Faiblement liée aux PP

T max = 2 à 3 h*

C max = 22 à 28 mg/L*

Non métabolisée sécrétée s/f inchangée par filtration glomérulaire**

UtilisationsTraitement

monodose* de la cystite aigue non

compliquée ♀

Bactériurie durant la

grossesse**

Infections urinaires

pédiatriques***

Prophylaxie des interventions

urologiques****

* Grabe M, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cek M, Lobel B, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the european Association of Urology (EAU). Arnhem, The Netherlands: Eau; 2006. http://www.uroweb.org

**Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose of fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992;20(Suppl 4):S313-6

*** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5.

****PerritP, Novelli A, Reali EF, LamannaP, Fontana P. Prophylactic chemotherapy with fosfomycin trometamol salt during transurethral prostatic surgery: a controlled multicenter clinical trial. Eur Urol 1987;13:122-31

Utilisation

IV s/f de sel disodique

(Fosfocine®)

infections méningées et

ostéo-articulaires à

staphylocoques

dans les infections à

P. aeruginosa

dans les infections des

parties molles et infections à ERV

Mode d’action

FOSFOMYCINE

UDP-N-acétyl-glucosamine-EP

UDP-N-acétyl-glucosamine

Cytoplasme

Peptidoglycane

Mode d’action

PEP

Pi

* UDP-N-acétylglucosamine énolpyruvyltransférase

MurA*

Fosfomycine

GlpT

UhpT

G6P

Mécanismes de résistance

Non croisée avec d’autres antibiotiques La résistance acquise à la FT est

principalement chromosomique mais elle peut être plasmidique

Résistance chromosomique est souvent due à un défaut de transport de FT par les systèmes GlpT et/ou UhpT

Mécanismes de résistance

Résistance plasmidique inactivation de FT par ouverture du noyau époxyde catalysée /glutathion-S-transférase inactif› FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens*› FosB, d’abord décrite chez Staphylococcus epidermidis

puis chez d’autres espèces de staphylocoques (38% d’identité avec FosA)**

•Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz. 1980. Plasmid determined resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18:215-219.**Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS Microbiol Lett 1989;61:133-7

Spectre d’activité*,**

*Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection 1992;20:@302-4**Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1235-8

Gram - Gram +

E. coli, Pseudomonas aeruginosa Enterococcus faecium

Citrobacter diversus, C. freundii Enterococcus faecalis

Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae

ERV

Proteus mirabilis, P. vulgaris Staphylococcus aureus

Enterobacter cloacae SARM

Serratia marcescens

Providencia rettgeri

Lentement bactéricide / altération de l’intégrité de la paroi

>90% de sensibilité

Etude in vitro de la susceptibilité à la

Fosfomycine trométamol de souches d’Escherichia coli

isolées d’échantillons urinaires

Objectif

Evaluer sensibilité FT dans le traitement des infections urinaires à Escherichia coli

Aucune étude n’a été réalisée à ce jour au Liban(récemment commercialisé)

Méthodologie

Février -Avril 2010: 160 souches E. coli (échantillons urinaires)

Sensibilité à la FT Déterminée par la méthode de

diffusion des disques selon les recommandations de la BSAC

Méthodologie

Sensibilité à d’autres antibiotiques a été réalisée selon les recommandations de la CA-SFM

la recherche de BLSE technique de rapprochement des disques

la recherche de AMPc profil antibiogramme

Etude de la sensibilité In vitro

Délicate du fait de l’influence de nombreux facteurs extrinsèques et des conditions du test› Antagonisé par la présence de glucose,

de phosphates ou de NaCl› Augmentée en cas de diminution de pH,

de présence de sang humain ou de l’addition de G6P

› Aussi dépendante du milieu utilisé, des conditions d’atmosphère et de l’inoculum

Etude de la sensibilité In vitro

Ces problèmes expliquent :› CA-SFM, les concentrations critiques

recommandées sont ≤32 mg/L et ≥32 mg/L

› CLSI, les concentrations utilisées sont ≤64 mg/L (Sensible), 128 mg/L (Intermédiaire) et ≥256 mg/L (Résistante)

Concentration en G6P est standardisée à 25 mg/L (par induction du système de transport UhpT)

Résultats

24.4% (39/160)Patients

hospitalisés

75.6% (121/160) Patients

communautaires

Parmi les souches isolées d’E. coli (n=160):

Résultats

BLSE (26/30)

AMPc (4/30)

18.75% (30/160)

Parmi les souches isolées d’E. coli:

En 2009 SGH-UMC, Escherichia coli le plus fréquemment isolé des échantillons urinaires (69.9%) parmi lesquels 17,1% était BLSE

Résultats

Hospitalisés Communautaires Total

Sensible Résistant Sensible Résistant Sensible Résistant

Nitrofurantoïne 89.7% 10.3% 95.0% 5.0% 93.7% 6.3%

Norfloxacine 59.0% 41.0% 66.1% 43.9% 64.4% 35.6%

Ciprofloxacine 56.4% 33.6% 65.3% 34.7% 63.1% 36.9%

Cotrimoxazole 53.8% 46.2% 57.8% 42.2% 56.9% 43.1%

Fosfomycine 97.4% 2.6% 96.7% 3.3% 96.9%(n=155)

3.1%(n=5)

Sensibilité à la Fosfomycine de 160 souches d’ E.coli isolées d’échantillons urinaires

Résultats

Etude Sensibilité à la Fosfomycine

ARESC* 98.1% (n=2315)

ECO.SENS** 99.3% (n=2478)

Fuchs PC, Barry AI et al*** 100% (n=1097)

*Schito G. , Naber K., Botto H., Palou J. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. International journal of antimicrobial agents 2009; 34:407-413**Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project. J Antimicrob Chemother 2003;51:69 - 76***Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia coli and Enterococcus faecalis from 10 North American medical centers by three methods. J Antimicrob Chemother 1999;43:211-7

Résultats

Sensible Résistant

Fosfomycine 96.67% (n=29) 3.33% (n=1)

Nitrofurantoïne 83.33% 16.67%

Norfloxacine 20% 80%

Ciprofloxacine 16.67% 83.33%

Cotrimoxazole 23.33% 76.67%

Sensibilité à la Fosfomycine les souches ESBL et AMPc (n=30) d’ E.coli

Sensibilité à la FT = 97.4%

428 souches ESBL*

*M. De Cueto, L. Lopez, J.R. Hernandez, C. Morillo and A. Pascual. In vitro activity if Fosfomycin against Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Comparason of Susceptibility Testing Procedures. Antimicrobial Agents and Chemotheray Jan 2006, p. 368-370

Avantages de la FT

Bien tolérée Très bonne observance 1 seule prise Taux de résistance très faible Efficacité prouvée par des études Pas d’utilisation extensive

Limites

Toutes les souches proviennent d’un seul centre

Nombre insuffisant pour tirer des conclusions

Pas de de corrélation avec la clinique

Conclusion

1ère intention: Bonne alternative dans le traitement des Cystites aigues NC

2ème intention: Traitement des Infections urinaires NC à germes BLSE› réduisant ainsi la durée et le coût de

l’hospitalisation due à ces redoutables pathogènes

Etude in vitro de la susceptibilité à la Fosfomycine

trométamol de souches d’Escherichia coli isolées d’échantillons urinaires

ITANI T, AZAR E, AFIF C, HAKIME NHôpital Saint-Georges Orthodoxe (SGH-UMC)

Introduction

Acide L-cis-1,2-époxypropylphosphonique possède 2 λ structurales rares pour un antibiotique 

Son faible PM + grande solubilité dans l’eau λ physico-chimiques et pharmacocinétiques

FOSFOMYCINE

Utilisation

Peu résorbée au niveau digestif, FT:› Bonne pénétration dans les reins, vessie,

prostate et vésicules séminales› Bonne diffusion tissulaire (LCR, os et

poumon) Très bien tolérée (absence de l’enzyme

cible dans les cellules humaines) Troubles GI (diarrhées)

Mayama T, Yokota M, Shimatani I, Ohyagi H. Analysis of oral fosfomycin calcium (Fosmicin) side effects after marketing. Int. J. Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:77-82

Utilisation

1. Son utilisation principale est le traitement monodose de la cystite aigue non compliquée de la femme jeune*, sous forme de FT› Forme orale: 3.0 g sachet pour les

femmes (≥ 18 ans) en dose unique

* Grabe M, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cek M, Lobel B, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the european Association of Urology (EAU). Arnhem, The Netherlands: Eau; 2006. http://www.uroweb.org

Schema

Utilisation

2. Bactériurie durant la grossesse› Taux d’éradication comparé à 7 J de ttt/

NTF ou 1 dose d’Amoxicillin *

3. Infections urinaires pédiatriques› En dose unique, effective comme dose

unique de netilmicin (Eradiction 80%) **

4. Prophylaxie des interventions urologiques***

› Double dose =Amoxicillin + TMP-SMX*Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose of fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992;20(Suppl 4):S313-6** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5.***PerritP, Novelli A, Reali EF, LamannaP, Fontana P. Prophylactic chemotherapy with fosfomycin trometamol salt during transurethral prostatic surgery: a controlled multicenter clinical trial. Eur Urol 1987;13:122-31

Spectre d’activité Antibiotique à large spectre Lentement bactéricide par altération

de l’intégrité de la paroi (CMB ~ CMI)>90% E. coli, Citrobacter diversus, C. freundii, Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, E. faecalis et E. faecium (ERV)*Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin

trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection 1992;20:@302-4**Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1235-8

Mécanismes de résistance

Non croisée avec d’autres antibiotiques La résistance acquise à la FT est

principalement chromosomique mais elle peut être plasmidique

La résistance chromosomique est souvent due à un défaut de transport de FT par les systèmes GlpT et/ou UhpT

Mécanismes de résistance

La résistance plasmidique inactivation de FT par ouverture du noyau époxyde catalysée /glutathion-S-transférase inactif› FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens*› FosB, d’abord décrite chez Staphylococcus epidermidis

puis chez d’autres espèces de staphylocoques (38% d’identité avec FosA)**

•Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz. 1980. Plasmid determined resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18:215-219.**Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS Microbiol Lett 1989;61:133-7

Incidence de la résistance

Etude portant sur 1097 souches de E.coli et de 157 souches de Enterococcus faecalis isolées d’infections urinaires a montré 100% et 97,5% de sensibilité à la fosfomycine selon CLSI

•Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia coli and Enterococcus faecalis from 10 North Amedican medical centers by three methods. J Antimicrob Chemother 1999;43:211-7

Incidence de la résistance

Etude ECO-SENS conduite dans 16 pays européens et au Canada a déterminé le taux de résistance chez E.coli dans les infections urinaires basses non compliqués chez les femmes 18 à 65 ans entre 1999 et 2000 : sur 2478 souches , seulement 0,7% étaient classées résistantes (CMI ≥ 64 mg/L).

•Ref

Résultats

Parmi les souches d’E. coli:› 24,4% (39/160) provenaient de patients

hospitalisés › 75,6% (121/160) de patients se

présentant aux services externes. Parmi les isolats d’E. coli, 18,75%

(30/160) étaient BLSE (26/30) ou AMPc (4/30).

Résultats

La susceptibilité à la FT était de 96,9% (155/160)

Parmi les souches multi-résistantes BLSE ou AMPc, le taux de résistance à la FT n’était que de 3,3 % (1/30), une seule souche BLSE s’étant révélée résistante a la FT.

Résultats

La FT était l’antibiotique ayant la susceptibilité la plus élevée comparée à d’autres antibiotiques prescrits dans les cystites aigues non-compliquées (CANC) ou récurrentes (Amoxycilline, Amoxycilline/Acide clavulanique, Nitrofurantoïne, Fluoroquinolones, Triméthoprim/Sulfaméthoxazole).