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Evolution de la Recherche Clinique
Pr Joëlle MICALLEF Centre d’Investigation Clinique – Centre de Pharmacologie Clinique &
d’Evaluations Thérapeutiques, Service de Pharmacologie Médicale et Clinique UMR INSERM 1106 Institut des Neurosciences des Systèmes
Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille
Technologies de santé : utilisation pertinente des objets connectés en recherche clinique
Demandes d’études post-inscription, suivi des patients en vie réelle et bases de données : réconciliation autour de nouvelles méthodologies
Médico-économie : parcours de soins : définition, pour qui ? Utilité et perspectives
Quels enjeux et valorisation pour les collections biologiques humaines à visée scientifique et leurs données associées et quelles conséquences pour le patient ?
Renforcement de la place du patient dans les évaluations par les autorités de santé : modalités de prise en compte du point de vue des patients dans l’évaluation des technologies de santé
Utilisation pertinente des objets connectés en recherche clinique
Table Ronde 2017 Technologies de Santé
Jean François DHAINAUT
Objets connectés: Process integrés centrés patient
Traitement info (algos, IA)
Données cliniques
Closed loop
Patient OC / Capteurs d’environnement
OC (DM ou non) / Biocapteurs : -Paramètres physiologiques -Mesures biologiques -Imagerie
Systèmes d’information, cloud : biologie, génomique, imagerie
Smartphone/tablettes Saisie des informations patient Echange d’informations Identification Localisation Datation
Aide à la décision patients / investigateurs / personnel RC OC (DM only) / Actuateurs : délivrance de médicaments, stimulateurs,...
Technologies de santé : utilisation pertinente des objets connectés en recherche clinique
Demandes d’études post-inscription, suivi des patients en vie réelle et bases de données : réconciliation autour de nouvelles méthodologies
Médico-économie : parcours de soins : définition, pour qui ? Utilité et perspectives
Quels enjeux et valorisation pour les collections biologiques humaines à visée scientifique et leurs données associées et quelles conséquences pour le patient ?
Renforcement de la place du patient dans les évaluations par les autorités de santé : modalités de prise en compte du point de vue des patients dans l’évaluation des technologies de santé
TR N°1 : INFORMATION DU PUBLIC SUR LES ESSAIS CLINIQUES ET LA RECHERCHE TR N°2 : EVALUATION DES MEDICAMENTS APRES LA COMMERCIALISATION : EFFICACITE REELLE, POPULATION EXPOSEE ET IMPACT SUR LA SANTE PUBLIQUE TR N°3 PREVENTION DU RISQUE MEDICAMENTEUX : IDENTIFICATION ET COMMUNICATION TR N°4 : HEMATO-CANCEROLOGIE PEDIATRIQUE TR N°5 METHODOLOGIE DE L’EVALUATION DES MEDICAMENTS CHEZ LA FEMME ENCEINTE TR N°6 CRITERES SUBJECTIF D’EVALUATION D’EFFICACITE DES MEDICAMENTS TR N°7 : ETUDES DE PHARMACOGENETIQUE ET PHARMACOGENOMIE : EVOLUTION ACTUELLE, METHODOLOGIE ET PLACE DANS LE DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
Seules des études bien conduites peuvent donner l’assurance d’une pratique médicale scientifique exempte de toute critique : -Basée sur des Faits (donc nécessité d’une démonstration +++) -Et non sur des impressions…
L’ESSAI CLINIQUE AUJOURD’HUI….
Médecine
Factuelle
(Evidence-based medicine)
« Médecine dont les
pratiques sont
directement inspirées
des faits scientifiques
d’interprétation
indiscutable »
Déclaration d’Helsinki de l’Association
Médicale Mondiale 1. " La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l'être humain. "
2. "Les progrès de la médecine sont fondés sur des recherches qui, in fine, peuvent imposer de recourir à l'expérimentation humaine."
3. " L'objectif essentiel de la recherche médicale sur des sujets humains doit être :
– la compréhension des causes et des mécanismes des maladies.
– l'amélioration des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention, les plus éprouvées, qui doivent constamment être remises en question par des recherches portant sur leur efficacité, leur efficience et leur accessibilité.
La recherche clinique Historiquement : la personne couchée
Etudes faites « sur » ou « à l’aide de » personnes saines
ou malades pour mieux comprendre, dépister et traiter
des maladies dans des contextes différents :
- populations
- système de soins
- lieux de travail
Pr Joël Ménard, Rennes, 4 février 2014
« L'intrication des actes de soin et des actes de recherche est
devenue une caractéristique majeure de la médecine scientifique »
1. Elle devrait être revendiquée avec fierté.
2. Une médecine qui fait de la recherche est une médecine qui remet en question ses préceptes, qui corrige ses erreurs, qui progresse.
3. Une bonne recherche ne suffit pas à faire des soins de qualité, mais elle y contribue.
4. Un établissement de soins qui fait de la recherche est, au moins, un établissement qui maintient la compétence de ses praticiens au plus haut niveau
Comité Consultatif National d’Ethique, Avis N°58 - 12 juin 1998
Le Conseil Scientifique de l’INSERM 1969 :
le rapport Mathé sur la recherche clinique
• « Au niveau de l’Inserm, il serait souhaitable de multiplier les centres de recherche clinique disposant d’un petit nombre de lits et de personnel technique.
• Des économies importantes pourraient être réalisées à l’hôpital si les expertises étaient conduites par un personnel formé.
• Les problèmes sont la qualité médiocre des travaux exécutés dans la majorité des centres et l’attrait qu’exerce la recherche fondamentale.
• La nécessité d’une définition de la recherche clinique et de son caractère multidisciplinaire. »
Pr Joël Ménard, Rennes, 4 février 2014
Les dénominations diverses de la recherche clinique
Recherche clinique
Investigation clinique
Médecine d’investigation
Recherche tournée vers le malade
Recherche clinique translationnelle
Médecine (ou recherche) translationnelle
Médecine moléculaire
Médecine personnalisée
Médecine de précision
Rennes, 4 février 2014
10 000 molécules
identifiées
100 molécules
testées
10 candidats
médicaments
1 médicament
Phase de
recherche
Phase de
test Phase de
développement Phase de commercialisation
Isolement de
la molécule
Isolement de la
molécule Études cliniques I, II & III
AMM,
Transparence, Prix Pharmacovigilance,
phases cliniques IV
5 ans 5 ans 15 ans 20 ans 0
10 ans de R&D
Dépôt du brevet
2 à 3 ans
de procédures
administratives
CCP*
max. 5 ans
Expiration
du brevet
(*) CCP : Certificat Complémentaire de Protection
10 ans
Ou bien la (re) trouver
Dans les bases de données de l’industriel • Selon la formule chimique • Selon le mécanisme d’action Une molécule déjà sur le marché • Dans la même indication : générique • Dans une nouvelle indication ….
Repositionnement de médicament…
USAGE REPETE DE KETAMINE : Complications cliniques vésicales et néphrologiques graves
Cystite interstitielle : dysurie, mictions fréquentes, douleur supra-pubienne,
hématurie,…
Diminution de la capacité vésicale avec lésions érythémateuses similaire au
carcinome in situ
Sténose bilatérale des uretères
Rétention urinaire chronique
Hydronéphrose, Insuffisance rénale
Nécrose papillaire Gully et al, Nephrologie 2017
Jhang et al, Neurourology & urodynamics 2017
Rasion et al, BMJ, 2015
Smith et al, Pain Physician 2015
Skeldon et al Nature review, 2014
Cheung, J Med Toxicology 2012
Wood et al, B J urology 2011,
Nomiya et al, Int J urology, 2011
Huang et al, Kidney international, 2011
CYTOPLASTIE, CYSTECTOMIE AVEC DERIVATION DES URETERES
Douleurs épigastriques, Dilatation biliaire, kystes du cholédoque
Cholangite sclérosante et ses complications (cirrhose biliaire et insuffisance hépatique…) : primaire ou secondaire
Augmentation des transaminases
Bevan et al, Frontline gastroenterology 2017
Hewitt et al, Case report 2017
Turkish et al, Hepatology 2017
Wong et al, Clin Gastroent Hepatol, 2014
Yu et al, Abdominal Imaging, 2014,
Lui et al, Hong Kong Med J. 2014
Kalkan et al, Human & Experimental Toxciology, 2013
Noppers et al, Pain 2011
Seto et al, Am J Gastroenterology 2011
Aarts et a, Pain 2011
Wong et al, Hong Kong 2009
USAGE REPETE DE KETAMINE : Complications cliniques biliaires et hépatiques graves
PLAUSIBILITE BIOLOGIQUE
Foie : Dégénerescence mitochondriale, vacuolisation intracytoplasmique, apoptose…. Biliaire : effet sur la musculature lisse, sphincter d’Oddi,…
Régénération tissulaire et tissu
adipeux
Centrifugation
Digestion enzymatique
Concentration
Fraction vasculaire stromale « Cellules issues du stroma
du tissu adipeux »
EFFET TROPHIQUE Fraction Vasculaire Stromale
Les CHU ou les Chu ?
• Tous les acteurs pour la recherche clinique
• Plateau technique et… l’expertise qui va avec – Imagerie
– Biologie automatisée (« basique »)
– Biologie spécialisée
– ….
• Sécurité+++
• La combinaison du Soins et de la Recherche : – Son excellence…
– Une équation difficile dans le quotidien (modèle d’organisation, modèle économique,…)
Bichat
Henri Mondor (94 Créteil)
Pitié- Salpêtrière
Necker Enfants Malades HEGP
Robert Debré
Saint-Louis
Paris Est
HEGP
Les 15-20
Cochin Pasteur
IGR/Curie (Villejuif/Paris)
Garches
CIC-P (27)
CIC-EC (9)
CIC-IT (8)
CIC-BT (10)
Lille
Rennes
Nantes Tours
Nancy
Strasbourg
Lyon
Montpellier Marseille
Bordeaux
Toulouse
Grenoble
Rouen
Dijon
Brest
Clermont-Ferrand
Besançon
Poitiers
Limoges
Saint-Etienne
CIC plurimodumaires réunis en une entité
Modules de CIC
Saint-Pierre
Ile de la Réunion
Cayenne
Pointe-à-Pitre
Fort-de-France
Il existe 54 modules de CIC en 2012, regroupés dans 41 CIC « multimodulaires répartis dans 21 sites hospitalo-
universitaires
Des restrictions budgétaires
• PHRC nationaux, interrégionaux
• AO hopitaux, AO société savantes…
Plusieurs sources de financement…
Se tourner vers l’Europe, pas seul (FCRIN, ECRIN,…..) si une chance de gagner
Et la « couv Médiatique »… un Os à ronger…..et les effets collatéraux négatifs sur les
essais cliniques en France….
2000 (Points SIGAPS)
300 (nombre de publications)
45 (Score H)
20 (Rang A)
10 (Rang B)
5 (Projets européens)
3 (Brevets)
2 000 (nombre de visites)
300 (nombre de patients)
45 (nombre de lits)
20 (Nombre d’études en cours)
10 (IDE + TEC)
5 (Praticiens Attachés-co investigateurs)
3 (Internes)
Investigateur Principal
et ses patients Investigateurs associés
Infirmières
Autres professionnels
de santé : Technicien
laboratoire ou EEG,
Psychologue, le kiné
Infirmières
Pharmacien :
circuit des unités
Thérapeutiques
Examens paracliniques :
TDM, IRM, EMG, bilan
cardiovasculaire
Gestion des Prélèvements
biologiques : Kits,
centrifugation, stockage,
congélation, envoi
Evènements indésirables
Association de Patient
Comité indépendant de surveillance
Attaché de Recherche Clinique
INVESTIGATEUR & PROMOTEUR = CHEF(s) d’ORCHESTRE DE
L’EQUIPE IMPLIQUEE DANS L’ESSAI CLINIQUE
le Malade
Visite de sélection
examens,
Prise de sang, EMG,
force musculaire, temps
de marche, EAV, QDV..
Infirmières
Visite à 1 mois
de traitement :examens,
Prise de sang, EMG, force musculaire,
temps de marche, EAV, QDV, UT
Visite à 3 mois:
examens, Prise de
sang, force
musculaire, temps de
marche, EAV, QDV,
biopsie cutanée, UT
Visite à 6 mois
:examens, Prise de
sang, force
musculaire, temps de
marche, EAV, QDV,
biopsie cutanée, UT
Visite à 9 mois :examens,
Prise de sang, force
musculaire, temps de
marche, EAV, QDV, UT
Visite de
Suivi :
examens, Prise de sang
Visite d’inclusion : examens, Prise de sang, EMG, force
musculaire, temps de marche, EAV, QDV. UT
Visite à 12 mois : examens, Prise de
sang, force musculaire, temps de
marche, EAV, QDV, biopsie cutanée, UT
Visite
à 16 mois :examens, Prise de sang, force
musculaire, temps de marche, EAV, QDV,, UT
INVESTIGATEUR & PROMOTEUR = STOCKAGE-
CENTRALISATION-IDENTIFICATION- SECURISATION de toutes les données de l’étude
Conclusion
• La recherche clinique est un art difficile requérant un niveau important et élevé de professionnalisme
• Complexification et niveau d’exigence croissante des études de recherche clinique avec le Respect du Cahier des charges (procédures justifiées…sans excès sur ce qui est inutile)
• Une intégration des réponses aux questions pendant les études est tout aussi importante que la réflexion qui a eu lieu avant et après les résultats complets (le bon sens médical)
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