dans les infections néonatales bactériennes précoces...• echec vvp. pose cvo • finalement...

Apports des marqueurs d’inflammationdans les infections néonatales

bactériennes précoces

Dr Marine BUTIN

Réanimation Néonatale HFME Lyon

marine.butin@chu-lyon.fr

Journées Parisiennes de Pédiatrie 4 octobre 2019

Cet intervenant

n’a pas de conflits d’intérêt

Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt

1. Contexte actuel

2. Quels biomarqueurs ?

3. Quelles indications?

4. Vignettes cliniques

5. Perspectives et conclusion

PLAN

1. Contexte actuel

2. Quels biomarqueurs ?

3. Quelles indications?

4. Vignettes cliniques

5. Perspectives et conclusion

PLAN

Contexte

• Diagnostic d’INBP :

– Diagnostic clinique

– Signes cliniques aspécifiques

– Certitude bactério = délais

Diagnostic de certitude difficile

Contexte

• En pratique, devant la difficulté du diagnostic et le risque de complications si l’infection persiste :

– ATB débutés quasi systématiquement si signes cliniques suspects

– ATB souvent poursuivis jusqu’aux résultats de l’hémoc

• Puis au bout de 48h :

– Si hémoc + : poursuite des ATB

– Si hémoc – : arrêt ATBSurutilisation

d’antibiotiques probabilistes

Diagnostic clinique difficile ATB excessives

Contexte

Benitz, 2015, J Pediatr

50% nnés ont un prélèvement bactériopériphérique type LG

25% nnés ont un prélèvementdiagnostique type CRP/hémoc

4 % nnés sonttraités par ATB

0,05% INBP

Contexte

80 ATB pour 1 INBP(NNT = 80)

Etat des lieux en France (Sikias et al, 2012)

50% nnés ont un prélèvement bactériopériphérique type LG

25% nnés ont un prélèvementdiagnostique type CRP/hémoc

4 % nnés sonttraités par ATB

0,05% INBP

Contexte

Etat des lieux en France (Sikias et al, 2012)

80 ATB pour 1 INBP(NNT = 80)

Et alors??

Impact+++ ATB même de durée courte sur :

Contexte

Ting, JAMA Pediatrics, 2016ATB

Ruppé, 2013

Ecologie microbienne, résistance, flore de barrière

Morbimortalité

Inflammation/AllergiesMétabolisme

Enjeux des biomarqueurs :

Mieux cerner les nouveau-nés réellement infectés

Limiter exposition ATB et hospitalisation

Contexte

Benitz, J Pediatr, 2015

1. Contexte actuel

2. Quels biomarqueurs ?

3. Quelles indications?

4. Vignettes cliniques

5. Perspectives et conclusion

PLAN

Quels biomarqueurs?

Particularités néonatales : Maturation évolutive

Sharma, Clin. Immunol. 2012

Quels biomarqueurs?

Matoba Pediatrics 2009

Particularités néonatales : Maturation évolutive

• Variabilité des biomarqueurs avec l’âge gestationnel

Quels biomarqueurs?

Particularités néonatales : Adaptation à la vie EU

• Variabilité des biomarqueurs avec l’âge post natal

Exemple de la PCT : pic physiologique J1, lié à colonisation digestive

Chiesa Clin Chim Acta 2011

Quels biomarqueurs?

CRPPCT

GB I/T

Autres?IL6

En pratique?

• Marqueur connu depuis les années 40

• Infection, inflammation, lésion tissulaire

Quels biomarqueurs? CRP

• Synthèse hépatique– Stimulation par IL6/IL1béta

– (NB pas de déficit connu : létal?)

• Effet :– Opsonine : dégradation antigènique

– Activateur du complément

– Cicatrisation

– Marqueur retardé : peu sensible à T0 du sepsis

– Peu spécifique : inhalation LAM, extraction…

– Bonne VPN (++ dosages répétés)

– Cinétique de CRP : reflet de l’efficacité du traitement

CRP

Quels biomarqueurs? CRP

Seuil 10 mg/L

• Polypeptide• Stocké dans de nombreuses cellules de l’organisme

(pas uniquement cellules thyroïdiennes)• Sécrétion sous l’effet d’endotoxines lors d’épisode

infectieux bactérien et non viral• Rôle physiopath mal connu (médiateur

inflammation?)

Quels biomarqueurs? PCT

• Pic physiologique

– Difficilement utilisable premières 72h de vie

Percentile-based curves of serum PCT concentrations in the first 5 days of age.Fukuzumi, Sci Rep, 2016

PCT

Quels biomarqueurs? PCT

• PCT cordon?

Quels biomarqueurs? PCT

Joram, ADC FN, 2006

Non invasifBonne VPN

• Cytokine de la phase aigue de l’inflammation

Quels biomarqueurs? IL6

Quels biomarqueurs? IL6

• Marqueur performant pour INT, moins pour INBP

Khaertynov, J Immunol Research 2017 Comparative Assessment of Cytokine Pattern in Early and Late Onset of Neonatal Sepsis.

• Cellules circulantes

• Production médullaire/thymus

• Nombreux facteurs interviennent dansproduction

• Rôle : réponse immunitaire, phagocytose, sécrétion cytokines, Ac…

Quels biomarqueurs? GB I/T

• Numération leucocytaire : peu performante– Aspécifique– Leucopénie/RCIU– Démargination (stress, amines, corticothérapie…)

• Formes immatures PNN : – Passage sanguin précoce si infection– Intérêt diagnostique de mesurer formes I/T des PNN

Quels biomarqueurs? GB I/T

Autres??

• nCD64, alarmines, IP-10, IL27…

• LPS-binding protein

Quels biomarqueurs?Autres?

Nécessite des études

complémentaires

1. Contexte actuel

2. Quels biomarqueurs ?

3. Quelles indications?

4. Vignettes cliniques

5. Perspectives et conclusion

PLAN

• NB : tout examen complémentaire doit avoir pour finalité de – Modifier la prescription diagnostique– Et/ou Modifier la prescription thérapeutique

• Limiter ces examens le plus possible car– Invasifs– Difficiles à interpreter si pas de contexte clinique de

suspicion d’infection– Plus on fait des examens inutiles, plus on prescrit des ATB

inutiles

Quelles indications?

Diagnostic ?

• Dosage de biomarqueursà réserver aux patients symptomatiques et non à ceux à risque infectieux

Quelles indications?

Enfants symptomatiques

Enfants asymptomatiques avec

CRP élevée

Diagnostic ?

– Reco SFN- HAS 2017 : diagnostic clinique++

– Peu de place pour biomarqueurs : CRP?

Quelles indications?

Diagnostic ?

– PCT au cordon?

• Non citée dans les recommandations SFN-HAS 2017

• Attention garder en tête que :

la PCT cordon permet

de diagnostiquer les infections en cours au moment de la naissance (contamination prénatale),

et non pas de prédire les infections de survenue post natale (contamination pernatale)!!!!

Quelles indications?

Traitement/suivi ?

– CRP

Quelles indications ?

Traitement/suivi ?

– PCT : étude NeoPIns

• NB : dans cette étude indication large d’ATBprolongées (different de nos pratiques actuelles) dansle groupe contrôle

Quelles indications ?

Dosage à visée pronostique?

– Valeur biomarqueur indicateur de la morbidité liée à l’inflammation?

Quelles indications?

Dysplasie

Bronchopulmonaire

Troubles neuro-

développementaux

Troubles

sensoriels

inflammation

Dosage à visée pronostique?

• PCT

• DAMPs (Damage-associated molecular patterns)

– Chorioamniotite : DAMPSs passent barrière placentaire

– Responsables d’inflammation tissulaire foetale

intérêt d’un dosage à visée pronostique??

Quelles indications?

Crit Care 2009(adult patients)

Dosage à visée pronostique?

Quelles indications?

Procianoy et al Pediatric Critical Care Medicine 2012 Association between high cytokine levels with white matter injury in preterm infants with sepsis.

1. Contexte actuel

2. Quels biomarqueurs ?

3. Quelles indications?

4. Vignettes cliniques

5. Perspectives et conclusion

PLAN

Cas clinique 1

Rayan• RPM >48h, ATB complet, PV nég, pas de fièvre maternelle, 39SA• PCT cordon 0,2 µg/L• 10/10/10, maternité, au sein• H48 : “fatigué”, tachycarde, polypnéique, pâle

• Quel bilan?• Quel diagnostic?• Quelle PEC?

Cas clinique 1

Rayan• RPM >48h, ATB complet, PV nég, pas de fièvre maternelle, 39SA• PCT cordon 0,2 µg/L• 10/10/10, maternité, au sein• H48 : “fatigué”, tachycarde, polypnéique, pâle

• Quel bilan?• Quel diagnostic?• Quelle PEC?

• Eliminer cardiopathie ductodpdte (coarct++), patho métabolique…• INBP jusqu’à prevue du contraire :

– CRP 200 mg/L ! Hémoc + E. coli en 6h ! PL négative

• On rappelle que la PCT cordon permet

– de diagnostiquer les infections en cours au moment de la naissance (contamination prénatale),

– et non pas de prédire les infections de survenuepost natale (contamination pernatale)!!!! Marqueur diagnostique,

pas prédictif!

Cas clinique 1

x

Cas clinique 2

Constantine• RPM 24h, ATB incomplète, PV inconnu, travail long• 40SA, 3520g, Apgar 10/10/10, examen parfait à H0• PCT cordon 2,7 ng/mlBilan H12 (protocole…) :

– hémoc envoyée, CRP 37 mg/L, clinique RAS

Bilan H24 (protocole…) : – CRP 53 mg/L, clinique parfaite

Hospitalisation pour ATB (protocole…) • Echec VVP. Pose CVO

• Finalement hémoc stérile H48, clinique toujours parfaite, CRP 22 mg/L H48, stop ATB

Cas clinique 2

Constantine• RPM 24h, ATB incomplète, PV inconnu, travail long• 40SA, 3520g, Apgar 10/10/10, examen parfait à H0• PCT cordon 2,7 ng/mlBilan H12 (protocole…) :

– hémoc envoyée, CRP 37 mg/L, clinique RAS

Bilan H24 (protocole…) : – CRP 53 mg/L, clinique parfaite

Hospitalisation pour ATB (protocole…) • Echec VVP. Pose CVO

• Finalement hémoc stérile H48, clinique toujours parfaite, CRP 22 mg/L H48, stop ATB

Iatrogénie!!! (CVO, Exposition ATB, séparation de la mère…) Comment interpréter les biomarqueurs sans contexte clinique???

Conclusion

Biomarqueurs ne sont là que pour aider au diagnostic mais ne doivent

pas se substituer au sens clinique du médecin

Les interpréter en connaissant leurs limites

Merci pour votre attention !