cours n°2 : le systeme dopaminergique
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DFGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2
MED0303 – Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicamenteux
Pr DJERADA
S3 – 09/09/2021 BUJAK Ilona & SCHOLER Solène
Correctrice : AYED Melinda
COURS N°2 : LE SYSTEME DOPAMINERGIQUE :
I : SYSTEME DOPAMINERGIQUE : DEFINITIONS ET HISTORIQUE
Les catécholamines sont des dérivés de la tyrosine. On y retrouve la dopamine, la noradrénaline et l’adrénaline.
Ce sont des médiateurs du système sympathique. La tyrosine est toujours le précurseur de ces médiateurs. De
plus, nous pouvons dire que la dopamine va jouer différents rôles.
La tyrosine se transforme en DOPA
(dihydroxyphénilalanine) par la tyrosine
hydroxylase, laquelle se transforme en dopamine
par la DOPA décarboxylase. La dopamine quant à
elle peut se transformer en noradrénaline, dans les
neurones adrénergiques, par le biais de la
dopamine -hydroxylase. Pour finir, la
noradrénaline se transforme en adrénaline, dans la
médullosurrénale, grâce à la phényléthanolamine
N-méthyl transférase.
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La dopamine est l’un des principaux neurotransmetteurs, qui va cibler une famille de récepteurs : les D1 (D1 &
D5) et les D2 (D2, D3 & D4) → On les a regroupés car ils fonctionnent à peu près pareil.
Sur le schéma ci-dessus, on aperçoit que la vésicule fait entrer du calcium et active un flux électrique. Ces 2
derniers vont décharger la vésicule au niveau de la fente synaptique. La dopamine va alors rencontrer ces
récepteurs. Le restant de dopamine va être dégradée par une enzyme comme la catécho-o-méthyltransférase
(COMT) ou par la mono-amine-oxydase (MAO).
Le fait de dégrader la dopamine par ces enzymes va libérer des récepteurs. Si on bloque ces enzymes, on va
augmenter la concentration de dopamine et donc son activité.
L’autre partie de la dopamine, elle, va être recaptée pour être réutilisée une 2ème fois au niveau du SNC et
périphérique.
(Pas nécessaire de l’apprendre)
Les récepteurs qui sont proches de D1-like se retrouvent au niveau du SNC, des reins, du cœur et des vaisseaux
et D2-like sont principalement tous au niveau du SNC. Les D2-like bloquent l’adénylate-cyclase, tandis que les D1-
like l’activent.
Historique :
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Avant 1949, on effectuait des recherches sur l’allergie concernant les antihistaminiques. En cherchant, on s’est
intéressés à une famille de médicaments qui agissent sur l’allergie. On n’avait pas une bonne connaissance des
antihistaminiques car ils touchaient le système acétylcholine et ceux qu’on ne connaissait pas à l’époque. Cela
provoquait un effet anesthésiant et sédataient les patients. On a alors créé le premier antipsychotique : la
chlorpromazine par Laborit. Cela a fait baisser la mortalité (1 à 2% de la population psychotique)
→ Effet sur le système dopaminergique
En 1952, Delay et Deniker travaillent sur les effets des états d’agitation. Au début on appelait ces traitements des
neuroleptiques car ils avaient des effets moteurs et bloquaient la motricité. D’autres traitements qui ciblent moins
la dopamine ont étés découverts : les antipsychotiques modernes.
→ Si on résume, l’activité principale antipsychotique passerait par la dopamine.
En 1955, il y a une révolution dans la prise en charge des psychoses ce qui a permis une diminution des camisoles,
internements et lobotomies.
II. MEDICAMENTS DU SYSTEME DOPAMINERGIQUE
(Très important, à bien connaître)
Il existe deux types de médicaments : les dopaminergiques qui vont favoriser l’activité du système et les
antidopaminergiques.
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Directs Indirects
Dopaminergiques
= Agonistes
- Périphériques :
Dopamine
- Centraux : L-DOPA,
apomorphine,
ropinirole
= On fait tout pour que le
système dopaminergique soit
activé
- Diminuent le
catabolisme (IMAO-B)
- Diminuent la recapture
(méthylphénidate)
- Augmentent la
mobilisation vésiculaire
(amphétamines qui
peuvent augmenter le
ratio x1000)
= Augmentation de dopamine
Antidopaminergiques
= Antagonistes
- D2 (antipsychotiques,
neuroleptiques)
- Antiémétiques ciblent le
récepteur à la dopamine
au niveau de l’aera
postrema puis captent
les alcaloïdes
Ex : lors de l’activation des
alcaloïdes au cours d’une
chimiothérapie, cela provoque
nausées et vomissements, qui
ont pour but de protéger le
cerveau. Pour bloquer ces
vomissements et que la
chimiothérapie continue, on
prescrit des antiémétiques.
- Diminuent la synthèse
de la dopamine, en
inhibant l’enzyme qui
transforme la DOPA en
dopamine
- Diminuent le stockage
vésiculaire, comme la
réserpine, même si on
ne l’utilise plus trop. Elle
vide les stocks de
dopamine
- Diminuent la libération,
comme le GHB (drogue
du violeur) qui
provoque des pertes de
mémoire
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III. DOPAMINE ET SYSTEME NERVEUX CENTRAL
• Les récepteurs GABA et glutamate représentent la majorité des récepteurs, le GABA étant plutôt
inhibiteur et le glutamate excitateur. L’alcool et les benzodiazépines agissent sur les récepteurs GABA et
provoquent une anxiolyse.
• L’acétylcholine (Ach) est le médiateur du système parasympathique qui va jouer un énorme rôle.
• La sérotonine gère l’émotion, l’humeur, l’éveil, le sommeil ; d’ailleurs ça sera la cible dans les psychoses,
la dépression et les migraines.
• La dopamine intervient dans la motricité d’une façon importante, au niveau du locus niger ou la voie
nigrostriatal (voie qui gère la motricité et déclenche le mouvement). Un individu possédant un défaut au
niveau de cette voie aura un défaut de motricité comme la maladie de Parkinson. Un défaut au niveau de
l’émotion ou de la cognition entraîne une psychose comme la schizophrénie se manifestant par des
problèmes de réflexion (illogique), délires, hallucinations, propos incohérents et pour finir un retrait sur
soi.
Ne pas confondre la psychose qui vient en partie d’une hausse de la dopamine, tandis que la dépression est une
absence de sérotonine.
Pour traiter la dépression il faut augmenter la sérotonine et pour une psychose il faut donc baisser l’activité
dopamine et un peu celle de la sérotonine.
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IV. PRINCIPALES VOIES DOPAMINERGIQUES
En bleu = projection du système dopaminergique
La voie nigrostriée contient les commandes motrices et autour (en bleu sur le schéma) est la voie
mésocorticolimbique. La petite partie au niveau de l’hypophyse s’appelle la voie infundibulaire. La voie
mésolimbique sert à contrôler la psychose en y bloquant la dopamine, ce qui fait que les antagonistes ne peuvent
pas s’arrêter. Ceux-ci vont alors se diriger vers la voie nigrostriatale et bloqueront le rôle bénéfique de la
dopamine qui est la motricité. Ceci engendrera des effets indésirables plus ou moins graves.
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Dans la psychose, d’autres systèmes interviennent (système NMDA, sérotoninergique). Des antipsychotiques à
retenir : chlorpromazine, clozapine, olanzapine, risperidone et halopéridol. Les anciens agissent beaucoup plus
sur D2 et les modernes beaucoup moins. Ils ont un profil moins agressif sur la motricité, par contre ils bloquent la
sérotonine.
Des récepteurs modernes sont dits « atypiques » car ils ciblent d’autres récepteurs que D2 contrairement aux
« typiques » qui ciblent préférentiellement les récepteurs D2.
Circuit de récompense : sensation de plaisir (ex : manger, activité sexuelle).
Ce système est très affaibli par les drogues (alcool, amphétamines, sucres), ça détend la personne et l’emprisonne
par le plaisir continuel de renouvellement l’expérience de la consommation, provoquant ainsi chutes, somnolence
et fatigue. Ces drogues vont avoir un potentiel addictogène (ex : addiction aux opioïdes qui vont bloquer GABA et
ainsi libèrent la dopamine au niveau du système de récompense).
Le système de récompense est activé grâce à la dopamine. On utilise surtout la voie mésocorticolimbique pour
faire monter la dopamine, mais surtout l’aire tegmentale ventrale : provoque la sensation de plaisir. La dopamine
occupe la place centrale du système mais pas seulement : caféine, cannabis, nicotine etc…
→ Se méfier des nouvelles drogues de synthèse.
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V. EFFETS INDESIRABLES
A cause des antagonistes comme les antipsychotiques, on traite la psychose mais on se dirige vers un syndrome
parkinsonien. Le blocage de la dopamine au niveau mésocorticolimbique limitera les dégâts et les hallucinations
du patient, mais en contrepartie bloquera le rôle bénéfique de la dopamine en entrainant des blocages
musculaires.
Plus loin, cela perturbera la dopamine au niveau infundibulaire. A ce niveau, cela bloquera la libération de
prolactine puisque la dopamine et la prolactine agissent de façon contraire. Ce qui veut dire que lors d’une
psychose, le traitement consistant à baisser la dose de dopamine entraîne à l’inverse une libération massive de
prolactine. Cette dernière provoque des gynécomasties.
Ex : C’est utilisé lors d’un accouchement pour que la mère ait des montées de lait rapides surtout si c’est par
césarienne.
→ Pour conclure, les voies mésocorticolimbiques et mésolimbiques sont les voies principales des symptômes de
la psychose. Les symptômes dits « productifs » sont ceux d’hallucinations et d’agitations et les symptômes dits
« négatifs et cognitifs » sont ceux du repli sur soi et du désintérêt.
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VI. MALADIE DE PARKINSON
Fonctionnement :
La voie nigrostriée est impliquée dans la
motricité : si cette voie est altérée et que
de la dopamine est présente à l’intérieur,
le patient aura alors des symptômes
parkinsoniens. Tous les médicaments qui
bloquent le fonctionnement utile au
niveau de cette voie vont avoir des effets
indésirables parkinsoniens.
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- Libération de glutamate déclenchant le processus avec libération d’acétylcholine qui va directement au
niveau de la voie nigrostriée pour déclencher l’activité motrice. Le GABA monte vers les centres moteurs
sous contrôle de la dopamine.
- Glutamate, acétylcholine et GABA bloquent la motricité.
- Dopamine bloque le blocage = active la motricité et déclenche le mouvement.
- Acétylcholine + dopamine → les deux sont très importants, on parle d’équilibre en fonction des besoins.
- Glutamate et GABA sont stables
- Si pas assez de dopamine : la voie qui bloque, donc celle de l’acétylcholine, va être suractivée.
- Pour remettre la personne en mouvement : on donne de la dopamine
- La dopamine se dégrade très rapidement :
on donne alors un précurseur qui réussit à arriver quand même et bloque les enzymes
périphériques (synergie entre carbidopa et L-Dopa)
on peut aussi utiliser les anti-acétylcholine appelés anticholinergiques, qui sont des antisystème
parasympathique : en bloquant ce dernier, on renouvèle le mouvement
on peut aussi bloquer la recapture pour qu’il y ait assez de dopamine
on inhibe la dégradation de dopamine
Patient normal Patient atteint de la maladie de Parkinson
Chez un patient normal, il y a peu d’acétylcholine
et beaucoup de dopamine.
Chez un patient atteint de la maladie de Parkinson, c’est
l’inverse à savoir peu de dopamine et beaucoup
d’acétylcholine.
On augmente les quantités d’acétylcholine.
On donne de la L-dopa qui va pouvoir traverser la BHE pour
fonctionner. Cependant la L-Dopa aussi peut se dégrader
au niveau périphérique par la dopa-décarboxylase (qui est
centrale). Donc, on bloque cette dernière avec la
carbidopa, qui est une enzyme périphérique et qui ne
traverse pas la BHE. Ça ne dérange donc pas la dopamine
qui est centrale.
Effets indésirables importants
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But de la principale thérapeutique → Donner la DOPA qui se transforme en dopamine au niveau central : on
limite sa dégradation en dehors de la BHE par des médicaments qui bloquent les enzymes qui dégradent la
dopamine. Ces derniers ne traversant pas la BHE ne perturbent pas la transformation de la dopamine.
On remarque une bonne réponse de la part du patient mais dès que la concentration baisse il y a une reprise des
symptômes de Parkinson.
Au début il a souvent les concentrations correctes dans les zones correspondantes : c’est la lune de miel. Cela
représente la zone sans symptômes ni blocage musculaire. Au fur et à mesure de la dégradation des neurones,
on finit par avoir des concentrations plus basses. Il y a des périodes où le patient maîtrise bien sa motricité et
d’autres où il se retrouve en blocage musculaire.
La L-Dopa est le traitement de 1ère intention de
Parkinson en association avec des bloqueurs de
la dopa-décarboxylase tels que les
bensérazides, la carbidopa ou carbidopa +
entacapone. La biodisponibilité est de 15 %
(attention à l’alimentation qui influence
beaucoup celle-ci). Le passage
hématoencéphalique se fait par transport
rapide / actif.
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La dopamine agit aussi au niveau périphérique et l’aera postrema déclenche les vomissements. On les contrôle
par des antiémétiques qui bloquent la dopamine mais qui ne traversent pas la BHE pour ne pas bloquer la
dopamine au niveau central. Ils vont juste bloquer l’effet de la dopamine au niveau périphérique en dehors de la
BHE.
Chez les patients ayant des troubles psychotiques, la DOPA est présente à dose élevée. Certains patients
développent des symptômes pseudo-psychotiques, on utilise alors la clozapine qui est la seule antipsychotique
avec peu d’effets indésirables, ne perturbant pas la voie nigrostriatale.
Cela va générer une hypotension orthostatique, c’est-à-dire quand on se lève, car ça active les récepteurs du
système sympathique. On conseille au patient de se lever tranquillement dans ce cas.
Il y a également risque de somnolence.
Via les cibles pharmacologiques de la maladie de Parkinson, on bloque la dégradation de dopamine par la
dopadécarboxylase, et avec la tolcapone on bloque la dégradation par la COMT (à l‘intérieur de la BHE mais aussi
au niveau du périphérique). Cela permet d’augmenter le passage de la L-DOPA intérieure donc il y a une synthèse
de dopamine. On utilise aussi des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) pour obtenir le même résultat.
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VII. PROLACTINE
On sait que la dopamine bloque la libération de la prolactine. A l’inverse, quand on administre un neuroleptique
ou un antidopaminergique, on enlève le frein à la libération de prolactine, ce qui provoque une gynécomastie
(avec d’importants effets indésirables).
Fonctionnement du vomissement :
Interaction entre la zone chémosensible (aera postrema) qui capte tout ce qui est absorbé. Elle est en dehors de
la BHE. Cela protège le cerveau. C’est cette zone qui donne l’ordre au centre du vomissement et déclenche ce
dernier.
Effets périphériques de la dopamine :
- Dopamine ne passe pas la BHE : effets au niveau
périphérique
- Effets CV et rénaux
- Perfusion intraveineuse = hypotension voire choc
cardiogénique, traumatique ou septique
- Faible dose : D1 vasculaires = vasodilatation
coronaire, mésentérique et rénale
- Moyenne dose : 1 cardiaques = effet inotrope et
chronotrope +
- Forte dose : 1 vasculaires : vasoconstriction
- Pas sensibles aux concentrations basses
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Catécholamines :
Adrénaline : cible les et = choc, arrêt
cardiaque, anaphylaxie
Noradrénaline : cible les et un peu les
= choc, bas débit
Isoprénaline : cible les = arrêt
cardiaque, bradyarythmie
Dobutamine : cible et un peu = bas
débit (insuffisance cardiaque
décompensée, choc cardiogénique)
Dopamine cible un peu et moins d’ =
bas débit
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