bold, hypothèses et desseins expérimentaux
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BOLD, Hypothèses et Desseins BOLD, Hypothèses et Desseins ExpérimentauxExpérimentaux
Oury Monchi, Ph.D.Oury Monchi, Ph.D.
Centre de Recherche, Institut Universitaire de Gériatrie de Centre de Recherche, Institut Universitaire de Gériatrie de Montréal & Université de MontréalMontréal & Université de Montréal
Plan du cours
Réponse BOLD (Blood Oxygen-Level Dependent)
Problématique recherchée liée à l’IRMf
Devis expérimentaux
Exemple de devis expérimentaux de notre laboratoire (tâche de WCST – Wisconsin Card Sorting Task)
Conclusion : quelques contraintes
BOLD responseBlood Oxygen Level Dependent response
BOLD response
Les processus cognitifs entraînent une activité neuronale qui se traduit par une consommation d’énergie sous forme d’ATP
La production d’ATP se fait grâce à l’oxydation du glucose : glucose + oxygène ATP
Le glucose et l’oxygène sont apportés par le sang :
activité neuronale augmentation du flux sanguin
L’augmentation du flux sanguin déplace l’hémoglobine désoxygénée des capillaires, veinules et petites veines.
L’hémoglobine désoxygénée a des propriétés paramagnétique (elle diminue l’intensité du signal IRM)
En déplaçant l’hémoglobine désoxygénée avec de l’hémoglobine oxygénée, l’augmentation du flux sanguin induit une augmentation locale du signal IRM (contraste BOLD)
BOLD response
BOLD response
Cellule nerveuse typique
Les dendrites reçoivent généralement des signaux électriques
Ces signaux se répandent à travers l’axone
Les terminaisons d’axones transmettent l’information à d’autres cellules à travers les synapses
BOLD response
Les vaisseaux sanguins fournissent du sang au cerveau
Trois paires d’artères majeures Artère cérébrale antérieure Artère cérébrale médiane Artère cérébrale postérieure
L’artère antérieure fournit du sang entre les hémisphères, l’artère médiane le fournit aux côtés latérales, et l’artère postérieure à l’arrière du cerveau
Des veines équivalentes ramènent le sang au coeur
BOLD response
BOLD response
BOLD response
Des artères majeures, les vaisseaux sanguins se divisent jusqu’à ce qu’ils deviennent des capillaires
BOLD response
Exemple de la microcirculation dans le gyrus median orbital ducerveau humain. A. Les artères sont en rouges et les veines enNoirs. B. Photographie (brutes)
BOLD response
Coupe à travers le cerveau
On peut bien voir la couche de matière grise et un peu de matière blanche
De plus, on peut voir les vaisseaux sanguins accéder perpendiculairement dans le cortex, avec plus de vaisseaux où il y a plus de cellules
BOLD response
Le contraste BOLD dépend du niveau d’oxygénation du sang
Ogawa et al. montrent qu’il y a plus de signal T2* lorsque les rats respirent de l’oxygène pur (A) que lorsqu’ils respirent de l’air ordinaire (B).
BOLD response
BOLD response
BOLD response
BOLD response
L’hémoglobine est diamagnétique lorsqu’elle contient de l’oxygène, mais paramagnétique lorsqu’elle n’en contient pas
Ceci veut dire que l’hémoglobine désoxygénée est affectée par les champs magnétiques, mais l’hémoglobine oxygénée ne l’est pas
On peut alors prendre avantage du fait que l’on peut détecter le sang désoxygéné par IRM, ce qu’on appelle le signal T2*
BOLD response: Contraste T2*
• Il y a 2 origines à la relaxation transverse:
1. Les interactions spin-spin (T2)
2. Les changements de la fréquence de la précession des spins dues aux inhomogénéités du champ
• T2 * prend son origine dans la combinaison
de ses 2 facteurs de la relaxation transverse
T2*<T2
BOLD response: Contraste T2*
1/T2* = (1/T2) + (1/T2’)
Où T2’ est l’ effet de déphasage causé par
l’inhomogénéité du champ
Hemoglobine désoxygénée est paramagnétique:
Électrons isolés (contrairement au sang oxygéné) + moment magnetique significatif
Le sang désoxygéné réduit l’homogèneité du champ T2*
Quand une région est particulièrement solicitée le taux relatif
de sang désoxygénée diminue et donc le T2* (ou BOLD) augmente.
BOLD response
Le signal T2 est sensible au sang désoxygéné. Plus il y a de sang désoxygéné, plus le temps de relaxation de T2 est court
T1 n’est pas affecté par le sang désoxygéné, il n’est donc pas utilisé pour mesurer la réponse BOLD
BOLD response
Des mesures de débit sanguin et celles de réponses BOLD montrent qu’ils corrèlent bien
BOLD response
Après chaque stimulus, le signal augmente
BOLD response
Gauche réponse pour un stimulus. Droite réponse pour un block de stimulus qui se suivent
BOLD response
Expérience chez le rat
Le flux sanguin et le BOLD revienne vite au niveau de base tandis que le volume sanguin prend beaucoup plu de temps
BOLD response
Activité d’un seul voxel pendant une tâche motrice. Le sujet serre la main pour 2s chaque 16-18s.
Même s’il le SNR est très grand, il reste une variation substantielle en amplitude et forme de réponse hémodynamique
BOLD response
Même tâche que sur la diapositive précédente
Données des essais individuels qui génèrent les données vues précédemment
BOLD response
Il faut garder en tête, par contre, que l’on ne connait toujours pas exactement la relation entre l’activité neuronale et les changements d’afflux sanguins
Plusieurs types d’hypothèses: hypothèse hémodynamique, neuronales, et psychologiques (cognitives)
Principes de base de la TEP
La TEP dépend de l’injection d’un isotope radioactif généré par un cyclotron.
Dès leurs injections, ces radio-isotopes se désintègrent et émettent des positrons qui entrent en collision avec des électrons. Ces collisions produisent des rayons γ opposés qui sont captés par les détecteurs de coïncidence de la TEP.
Suivant les molécules auxquels s’attachent ces isotopes, on peut avoir de l’information sur le débit sanguin (étude d’activation, p. ex 015) ou sur la relâche de neurotransmetteur (p. ex. 11C qui se lie au récepteur D2 du striatum).
Principes de base de la TEP
Radioactive tracers for PET
18FDG (Fludeoxyglucose): glucose metabolism
H215O : regional blood flow (cerebral or myocardial)
18FDOPA : Dopa uptake (dopamine precurser)
[11C]raclopride : Dopamine D2 antagonist
18FP-TZTP : muscarinic agonist (acetylcholine)
PHNO, FLB 457, WAY, ……….
FDG PET
FDG-PET scan in a boy with left parietal-temporal epilepsy showing decreased glucose metabolism in the left parietal and temporal lobes
Water PET Regional cerebral blood
flow (rCBF) is related to glucose and oxygen consumption. Very sensitive to acute
changes…
E.g., patients with Parkinson’s disease who received DBS on STN perform a joystick task while OFF- or ON-DBS. Similar task-induced rCBF
changes in the M1 in both condition, but greater changes in SMA.
Normalizing effect of DBS.
Principes de l’ASL
1. Marquer le sang arteriel rentrant par inversion magnétique
2. Acquérir l’ image marquée
3. Répéter l’éxpérience sans marquage
4. Acquérir l’image contrôle
K.J. Bangen et al. / Neurobiology of Aging 30 (2009) 1276–1287
Problématiques
Comment construire une expérience d’imagerie en résonance magnétique fonctionelle ?
Réfléchir avant d’agir
Qu’espérez-vous trouver ?
Qu’apprendrez-vous de nouveau sur les processus cognitifs Impliqués ?
Obtiendrez-vous des informations complémentaires aux autres techniques ?
Peut-on répondre à la question en utilisant des techniques plus simples et moins onéreuses ?
L’IRMf ajoute-t-elle suffisamment d’informations pour justifier cette grande dépense d’argent et d’effort ?
Réfléchir avant d’agir
Quelles seraient les autres possibilités (et/ou l’hypothèse nulle)?
Ou n’y a-t-il pas vraiment d’autres possibilités ? (dans ce cas il n’est peut-être pas intéressant de réaliser l’expérience)
Dans le cas où une autre possibilité ressort, l’étude serait-elle toujours intéressante ?
Si cette autre possibilité n’est pas intéressante, l’espoir d’avoir le résultat attendu au départ est-il suffisant pour justifier la réalisation de l’expérience ?
Réfléchir avant d’agir
Quelles sont les variables confondantes possibles ?
Pouvez-vous les atténuer ?
L’expérience a-t-elle déjà été réalisée ?
A quelle question essaye-t-on de répondre?!
Nature/Nombre de composantes cognitives ?
Résolution Temporelle ?
Reconstruction du BOLD ?
Résolution Spatiale ?
Cerveau entier ou Région d’Intérêt (ROI) ?
A éviter : Quelle est la dernière méthode ou la méthode la plus sophistiquée ? Utilisons celle là !
Paramètres disponibles
Présentation des Stimuli en Blocs Vs. Essais Mélangés ?
Acquisition Synchronisée avec les Stimuli Vs. Acquisition Non Synchronisée ?
Temps de Répétition pour l’acquisition des volumes
Longueur des essais
Longueur ISI
Amplitude des essais ?
Paramètres disponibles
Nombre de volumes
Nombre de Runs
Sessions Multiples
Nombre de Tranches
Résolution
Orientation des Tranches
Logique de soustraction
La logique de soustraction en cognition a débutée lors des expériences de temps de réaction (F. C. Donders, un physiologiste Hollandais).
Mesure le temps d’apparition d’un procédé en comparant deux temps de réaction, le premier ayant les mêmes composants que le deuxième + le procédé d’intérêt.
Assumption of pure insertion: On peut insérer une composante d’un processus dans une tâche sans perturber les autres composantes.
Critiqué largement (on reviendra là-dessus lorsqu’on parlera d’études paramétriques)
Logique de soustraction
Logique de soustraction
Exemple :
Condition1: Appuyez sur le bouton quand vous voyez une lumière
Condition2 : Appuyez sur le bouton quand la lumière est verte mais pas rouge
Condition3 : Appuyez sur le bouton gauche quand la lumière est verte et sur le bouton droit quand la lumière est rouge
C2 – C1 = temps pour faire la distinction entre les couleursC3 – C2 = temps pour prendre une décision
10. It's not how big the region is, it's what you do with it.
9. Both involve heavy PETting.
8. It's important to select regions of interest.
7. Experts agree that timing is critical.
6. Both require correction for motion.Source: students in the Dartmouth McPew Summer Institute
Top Ten Things Sex and Brain Imaging Have in Common
Source: students in the Dartmouth McPew Summer Institute
Now you should get this joke!
Top Ten Things Sex and Brain Imaging Have in CommonTop Ten Things Sex and Brain Imaging Have in Common
5. Experimentation is everything.
4. You often can't get access when you need it.
3. You always hope for multiple activations.
2. Both make a lot of noise.
1. Both are better when the assumption of pure insertion is met.
Exemple : Localisation de la région du mouvement; C1: anneaux statiques, C2: anneaux en mouvement Contraste: C2 – C1
Possibles facteurs ajoutés: mouvement saillance attentionelle
Possibles facteurs enlevés adaptation de la rétine
Il faut toujours considérer combien de facteurs ont été ajoutés ou affectés
Des devis plus sophistiqués (ex. paramétriques, en conjonction) seraient peut-être meilleurs pour aborder la contribution de certains composants
Logique de soustraction : Imagerie
Chaînes causales: du charbon inséré dans un moteur à vapeur donnera de la puissance au train. En dérivé, le moteur génère de la vapeur, qui siffle. Le sifflement est donc la conséquence du charbon dans le moteur.
On peut faire une analogie semblable pour l’activité neuronale. La tâche active des cellules qui vont faire bouger le doigt et appuyer sur un bouton. En dérivé, on voit des « activations » sur une séquence IRMf.
Pour chaque tâche, il faut trouver un contrôle satisfaisant
Pour une tâche de visages, on peut choisir un objet en tant que contrôle, ou un visage déformé ou caché
En (c) nous voyons des visages transformés avec la transformation de Fourier
Questions critiques pour une étude, qu’elle soit une étude IRMf ou non
Devis expérimentauxOptions disponibles pour une expérience en IRMf :
Dessein en blocs
Dessein évènementiel espacé
Dessein évènementiel mélangé
Dessein « phase-encoded »
Dessein en blocs
État Stable
Conditions contrôle et activation
Alternance entre des blocs de même type d’essais et des blocs de condition contrôle
Les acquisitions de volume sont synchronisées avec les essais
Bon dessein pour la question suivante : L’aire X montre-t-elle une augmentation de l’activation quand elle est présentée avec la composante cognitive A par rapport à la condition contrôle ou par rapport à la composante cognitive
-2
2
6
14
10
t-value
stimulusoff
on
aquisition
time
Activations IRMf : dessein en blocs
timeROI
0 20 40 60 80 100 120 140 160 1802600
2620
2640
2660
2680
2700
2720
2740
2760
2780
2800
Time (s)
Sig
nal
Activations IRMf: dessein en blocks
Activations IRMf : dessein en blocs
Au sein d’une condition
Entreconditions
Activations IRMf : dessein en blocs
Activations IRMf : dessein en blocs
La forme de la réponse hémodynamique est perdue le plus il y a d’essais dans un block
Dessein évènementiel espacé
Réponse à des évènements éphémères
Reconstruit la réponse hémodynamique.
Habituellement désynchronise l’acquisition du volume et la présentation du stimulus dans le but de scanner à différents points de la fonction hémodynamique.
=> Besoin de créer un fichier de sortie avec les temps de volume, la présentation des stimuli et les temps de réponse.
Pas besoin de présenter les stimuli et les conditions « contrôle » en blocs. Cela peut-être mieux que de les présenter de manière aléatoire.
Dessein évènementiel espacé
stimulusoff
on
image acq
time
-2
2
6
14
10
t-value
Actiavions en IRMf : event-related
time
ROI
0 5 10 15 20 2599
100
101
102
103
104
105
Time
ROI Signal
stimulus
average time course
Dessein évènementiel espacé : étude auditive
Can reconstruct the signal directly from data because ISI large and not regular
Can still reconstruct it with small ISI’s but more model dependant because of the deconvolution
Dessein évènementiel espacé : étude auditive
Dessein évènementiel : Essais mélangés
Essais multiples, présentation aléatoire des évènements. Désynchronise l’acquisition du volume et la présentation des stimuli (=> enregistrer tous les temps)
Diviser les essais en plus d’un évènement cognitif. Petits évènements mais pas <<2secs.
Peut contraster entre les évènements ou utiliser une condition « contrôle ».
Bonne utilisation de la résolution temporelle de l’IRMf, mais les desseins et les statistiques sont plus complexes !
Dessein évènementiel : Essais mélangés
Dessein évènementiel : Essais mélangés
Exemple d’une tâche évènementielle: régions associées à des sélections de réponses à un objectif (régions préfrontales)
Dessein évènementiel : Essais mélangés
Exemple d’une tâche évènementielle: régions associées à des sélections de réponses à un objectif (régions pariétales)
Dessein « Phase-Encoded »
Les stimuli changent continuellement (spatialement) avec une période de 2Π
L’acquisition de volume est synchronisée avec la phase
The BOLD signal at each spatial location is Fourier transformed. This allows for instance to map out retinotopically visual areas of the brain
eccentricity
0 50 100 150 200 250 300 350810
820
830
840
850
860
870
880
890
Time (s)
Signal
time
FFT
magnitude phase
Dessein « Phase-Encoded »
Phase mapping
Résumé des différents desseins
Dessein en Bloc : Présentation des stimuli en bloc / synchronisation de l’acquisition du volume
Dessein Evènementiel Classique : Présentation régulière ou irrégulière des stimuli habituellement Stimulus-Control/désynchronisation de l’acquisition de volume pour la réponse transitoire
Dessein Evènementiel Essais mélangés : Evènements multiples, présentation aléatoire des stimuli, besoin de beaucoup de volumes, désynchronisation de l’acquisition des volumes.
Phase-Encoded Design : Changement constant des stimuli répétés périodiquement, synchronisation de l’acquisition des volumes avec la phase (< période!)
Exemple de devis expérimentalWisconsin Card Sorting Task et autres exemples
Wisconsin Card Sorting Task
Wisconsin Card Sorting Task
Étude WCST : méthodes IRMf
Un nouveau dessein évènementiel en IRMf a été développé pour séparer 4 conditions d’une tâche.
Essais mélangés : 4 Conditions : Couleur, Forme, Nombre, Control répétés 3 fois dans un ordre aléatoire par série.
Essai : 1. Période d’appariement : la longueur dépend
du sujet (0.5 to 2secs) 2. Période « feedback » (Récompense, Pénalité
ou Control) : la longueur est 2.3 secs
Monchi et al., J. Neurosci. 2001
: Negative feedback
: Positive feedback
: Matching according to color
: Matching according to shape: Control feedback
: Matching
: Control feedback
: Matching
Active
Control
: Matching according to shape
Étude WCST : méthodes IRMf
Étude WCST : méthodes IRMf
Condition « Control » : Appariement de cartes identiques
Le temps aléatoire des essais (lié au temps de réaction du sujet) et les essais mélangés (liés à la performance du sujet) nous permettent de reconstruire des évènements multiples
Vs.
Negative FeedbackNegative Feedback
Control FeedbackControl Feedback
Monchi et al., Journal of Neuroscience,Monchi et al., Journal of Neuroscience, 20012001
WCST : participants jeunes contrôles
Shift planning
Z = 26Z = 26
3.53.5
66T-stat T-stat
Z = 6Z = 6
22NDND Cortico-BG loop (posterior Cortico-BG loop (posterior PFC and putamen) involved in PFC and putamen) involved in the execution of a shiftthe execution of a shift
Monchi et al., Journal of Neuroscience,Monchi et al., Journal of Neuroscience, 20012001
Matching following Negative FeedbackMatching following Negative Feedback vs Cvs Control Matchingontrol Matching
Shift execution
WCST : participants jeunes contrôles
Z = 42Z = 42
3.53.5
66
T-stat T-stat
Y = 34Y = 3433
55
T-stat T-stat
Compared to
Positive Feedback – Control FeedbackPositive Feedback – Control Feedback
Consistent with the monitoring role Consistent with the monitoring role of DLPFC within Working Memoryof DLPFC within Working Memory
Set Maintaining
WCST : participants jeunes contrôles
VSVS
Negative feedbackNegative feedback Positive feedbackPositive feedback
Isolation of a cognitive cortico-striatal loopIsolation of a cognitive cortico-striatal loop including the ventrolateral PFC in the including the ventrolateral PFC in the
planning of a set-shiftplanning of a set-shiftMonchi et al., 2001: Monchi et al., 2001: Journal of NeuroscienceJournal of Neuroscience, editor’s choice , editor’s choice
ScienceScience and and Nature Reviews NeuroscienceNature Reviews Neuroscience
Feedback positif – feedback negatif
WCST : résultats des sujets contrôles
ConclusionQuelques contraintes…
Quelques contraintes
On peut acquérir des données rapidement, mais pas à << 1.5s
On doit acquérir le plus d’images possible – mais les sujets se fatiguent : sessions de 2 heures max, sauf si expérience de sommeil!
Compromis
“fMRI is like trying to assemble a ship in a bottle – every which way you try to move, you encounter a constraint” -- Mel Goodale
“That’s on a good day. On a bad day, it’s like trying to assemble a ship in a bottle blindfolded, drunk and with one hand tied behind your back” – Jody Culham
Compromis
Nombre de tranches vs. temps d’acquisition du volume plus il y a de tranches, plus le temps
d’acquisition du volume est long ex. 15 tranches en 2 sec vs. 20 tranches en 3
sec
Nombre de tranches vs. résolution dans le plan plus la résolution dans le plan est grande,
moins il y a de tranches pouvant être acquises dans un temps constant d’acquisition de volume
ex. matrice 128x128 pour 1 tranche vs. matrice 64x64 pour 4 tranches
3 x 3 x 6= 54 mm3
e.g., SNR = 1003 x 3 x 3= 27 mm3
e.g., SNR = 71
2.1 x 2.1 x 6= 27 mm3
e.g., SNR = 71
SAUF lorsque les régions activées ne remplissent pas le voxel (partial voluming)
isotropiquenon-isotropiquenon-isotropique
En général, des voxels plus larges augmentent le SNR.
Grandeur des voxels
Plus de contraintes
Haute résolution I.e. 128 x 128
Bon pour distinguer entre de petites aires (e.g. subcortical) mais pauvre SNR.
Basse résolution I.e 64 x 64 meilleur SNR
Tranches
Plus de tranches, meilleure résolution – mais acquisition plus lente
Besoin d’optimiser la résolution, les tranches, le temps d’acquisition (pour une taille d’aimant donnée)
Cerveau entier : Direction des tranches (souvent 45° vers la partie postérieure)
ROI : Orientation des tranches dépendant de la localisation et de la forme des aires d’intérêt et de l’artefact EPI
Garde le nombre de tranches et l’orientation constants tout au long de l’étude, qui est de sujet en sujet
Volumes and Séries
Augmentation du nombre de séries : Moins de dérive par série mais plus d’effet aléatoire (e.g. mouvement). Aussi repos entre les séries, et enregistre les données à différent stade.
C’est généralement mieux d’augmenter le nombre de séries que d’utiliser des sessions multiples par sujet. Mais attention à l’effet de la fatigue !
More Power to Ya!
Pouvoir Statistique la probabilité de rejeter l’hypothèse nulle quand
elle est réellement fausse “si il y a un effet, quelles sont les chances que
vous le trouviez”?
Taille de l’effet plus les effets sont grands, plus le pouvoir
statistique est grand ex. MT localizer (moving rings - stationary runs)
-- 1 série est généralement suffisant looking for activation during imagined motion might
require many more runs
More Power to Ya!
Taille de l’échantillon plus n est grand, plus de pouvoir statistique, dans
l’ordre: plus de sujets plus de séries séries plus longues
Signal to Noise Ratio meilleur SNR, plus de pouvoir statistique aimant plus fort, plus homogène plus de bobines dans l’antenne RF moins d’artefacts plus de filtre
ISI et longueur des essais
La longueur des essais peut varier de “instantannée” à ISI
Ne doit pas << 2 sec entre le début de chaque essai pour les desseins évènementiels à essais mélangés.
Faut-il prendre en compte la durée des évènements ou peuvent-ils être tous considérés comme instantanés ? Ca peut dépendre du type des stimuli
Sign that used to be at the 1.5 T at MGH
Murphy's law acts with particular vigour in fMR imaging:
Number of pieces of equipment required in an fMRI experiment: ~50
Probability of any one piece of equipment working in a session: 95%
Probability of everything working in a session: 0.95^50 = 7.6%
Solution for a good imaging session =$4 million magnet + $3 roll of duct tape
Finhttp://psychology.uwo.ca/fMRI4Newbies/Tutorials.html
Dr. Jody Culham
Prochain cours: prétraitement des données
Remerciements: Cécile Madjar et Kristina Martinu
http://unfweb.criugm.qc.ca/oury/Site/Downloads.html
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