apprêtement et présentation de l'antigène · l'apprêtement : est l'étape de...

Apprêtement et présentation de l'antigène

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Immunologie L2

2011-12

Pr M. ABBAL

Définitions

Pourquoi un apprêtement

Deux sortes d’antigènes protéiques

Les cellules présentatrices

Les molécules présentatrices (HLA & …)

la restriction au CMH

conséquences

L'apprêtement : est l'étape de dégradation obligatoire d’un

exoantigène (une glycoprotéine par exemple)

préalable à sa présentation au lymphocyte T.

La présentation : est la phase au cours de laquelle des fragments

d'antigènes porteurs d'épitopes issus de

l'apprêtement, sont exposés à la surface des CPA

pour que les lymphocytes équipés du récepteur

spécifique (de l’épitope) puissent les reconnaitre.

Mais tous nos propres constituants (dont les

protéines) doivent eux aussi être présentés à notre

système immunitaire.

Pourquoi un apprêtement ?

Parce que l'antigène ne peut être reconnu

directement (sous forme native) par un

lymphocyte T.

Il faut donc le préparer avant de pouvoir le

présenter :

apprêtement (ou processing)

La présentation d’un antigène protéique

Quoi ? Qui ? Comment ?

Endoantigènes

(épitopes)

Toutes les cellules

nucléées

Avec HLA classe I

Exoantigènes

(épitopes)

Les CPA Avec HLA classe II

(mais aussi pour certaines

CPA avec classe I)

Certains antigènes sont présentés

Pour ne pas induire une réponse

D’autres

Pour induire une réponse

A votre avis

lesquels ?

Quoi ? Exoantigène :

Produits extérieurs à l’organisme : "non soi" Bactéries Virus parasites

Plantes

Médicaments

Endoantigène : Constituants normaux de chaque cellule : "soi"

Mais aussi constituants anormaux

par exemple : molécules modifiées (abimée cancer etc..)

Molécules étrangères synthétisée par la cellule en

raison de la présence d’un génome étranger :

Virus ex hépatite

Bactérie ex : listeria

Parasite ex toxoplasme

Qui Les CPA : Pour les antigènes exogènes contre lesquels il faut

répondre

Mais aussi toutes les cellules nucléées : (autrement dit pas les Globules rouge)

Présentent leurs propres production (endogène)

avec leurs molécules HLA de classe I, mais avec

plus ou moins d’efficacité :

Neurones

Cellules musculaires

cellules épithéliales

Qui ?

Les CPA (Cellules Présentatrices d’Antigène) :

Présentent

mais aussi

Activent leur partenaire lymphocyte qui est

"intéressé" par cette présentation.

Il y a CPA & CPA

Les cellules

dendritiques

Les macrophages

Les lymphocytes B

Professionnelles

Les mastocytes

Les fibroblastes, cellules

épithéliales et endothéliales

activées.

Non Professionnelles

Prix Nobel 2011 Jules Hoffmann

France :

Bruce Beutler USA :

Ralph Steinman Canada :

" for their discoveries concerning the activation of innate immunity “

Les Toll récepteurs

"for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity"

Cellule dendritique P.N.

0

50

100

Capacité de

phagocytose

Capacité de

Présentation de l’Ag

Phagocytose n’est pas forcément présentation

macrophage

Cellules dendritiques (CD ou Dc)

Rappels :

Cellules issues de la moelle : lignée

- myéloïde

- lymphoïde

Localisées dans :

- peau et muqueuses = Langerhans

- organes : cœur rein poumon Etc………...

- Sang et lymphe = ne sont que de passage

- Organes lymphoïdes ( interdigitées)

- Thymus (particulières rôle de sélection)

Fonction :

- capture de l’Ag en périphérie

- transport de l’Ag vers ganglions

- présentation au lymphocyte T

Particularité des Cellules Dendritiques par rapport aux autres CPA

Capables d’activer à elles seules les T naïfs

Rôle capital dans la sélection négative thymique

Rôle dans l’induction d’une tolérance périphérique

Différentes sortes de DC :

DC1 => Th1

DC2 => Th2

DC tolérogènes ?

Activation des CD

Cytokines

Tissus Ganglion

CD immature CD mature

Lymphatique

Fc gR

CD14

CD11c

TLRs

Collectines

B7 CD40

Immature

En attente de l’antigène

Outils de captation

Mature

Présente l’antigène

et active le lympho T

dans le ganglion

Différents états des cellules dendritiques

HLA

classe I HLA

classe II

Comment ? Avec ………………………………….

HLA classe I A, B, C : (Classiques ou Ia)

E, F, G, H : (Non classiques ou Ib)

et d'autres

HLA classe II DR, DQ, DP (et d'autres)

Des

peptides

Des

glycolipides Molécules CD1

Aux

lympho

cytes

T

Aux lymphocytes

Tgd

La région du CMH sur le bras court du chromosome 6 code HLA

HLA classe I (A, B, C)

Complément classe III

HLA classe II (DR DQ DP)

CMH

Une molécule HLA de classe I

Vue supérieure Section sagittale

Domaine a

Domaine b

feuillet

Peptide

Molécule HLA chargée en peptide

Un peptide présenté dans sa molécules HLA

Peptide mage (antigène d’un mélanome)

Isolé dans sa conformation tridimensionnelle d’une

molécule HLA

Face antérieure Face postérieure

Acide aminé n°2

Acide aminé n°9

Flu M 56-68 GILGFVFTL

HTLV1Tax 11-19 SLFGYPVYV

HCMV gB 619-628 IAGNSAYEYV

HBV Ncp 18-27 FLPSDFFPSV

HIV-1 pol 476-484 ILKEPVHGV

HIV-1 gag 77-85 SLYNTVATL

? Elué SiPSGGiGV

? Elué LLDVPTAAV

? Elué GiVPFiVSV

? Elué SLLPAIVEL

? Elué YLLPAIVHL

Origine du peptide Positions clé d’ancrage

2 (L) 9 (V ou L)

Quelques peptides extraits d’une molécule HLA

Publié en 1993

les molécules HLA de classe I et II

Classe I Classe II

Peptide

antigénique

Les antigènes endogènes empruntent la voie cytosolique

protéasome

TAP Cytoplasme

ARN

Membrane

cellulaire

Membrane

nucléaire

Ribosome

TAP

Tapazine

ADN codant la chaîne

a de HLA-I

Calnexine

peptides

ADN codant la

b2 micro-globuline

Calreticuline

ADN codant

la protéine X

(1%)

Ubiquitine

Peptides de 3 à 22 AA, en moyenne 9

Les peptides de trop grande taille sont éventuellement repris par des enzymes

protéolytiques erap ou trim pour réduction à la bonne taille de 8 à 10 AA

"logeable" dans le CMH1

Proteasome natif Immuno-proteasome

IFN

L'Immuno-proteasome a une activité de génération de

peptides augmentée / au protéasome non immun.

La cellule va ainsi augmenter les chances d’exposer au

lymphocyte des protéines virales

Mais, les virus utilisent le protéasome à leurs fins :

soit en l'inhibant (la cellule qui présente moins bien, donc peu

ou pas le virus).

soit en lui faisant dégrader des protéines cellulaires utiles

pour les défenses anti infectieuses.

Mais d’un individu à l’autre les molécules HLA sont différentes (sauf jumeaux monozygotes)

Les morceaux d’antigènes sont alors logés dans la molécule HLA de la membrane de la CPA pour être présentés aux lymphocytes

Un antigène

HLA B51

(Dupont)

HLA B8

(untel) HLA B27

(Durand)

Présentation oui non oui

Réponse

immune possible pas possible possible

CPA HLA

Dégradation en peptides

Mais de nombreux peptides différents peuvent être présentés

par une même molécule HLA, à condition qu’ils aient des

points communs d’ancrage

Conséquences pratiques ………………….

T

a

p

a

s

i

n

e

TAP

Quelques exemples de détournement de la présentation par les virus

U

S

3

ICP 47

US6

M. Abbal P2 2007-8

M.Abbal P2 2010-11 38 M. Abbal P2 2007-8 38

Apprêtement et présentation des peptides antigéniques

Classe II peptide exogène Classe I peptide endogène

La cellule dendritique « charge classe I et II avec des peptides exogène!

Reticulum

endoplasmique

Classe I peptide endogène

et exogène

(cross présentation)

Classe II

peptide

exogène

Noyau

Phagolysosome

La présentation au niveau de l'interaction membranaire CPA/T lymphocyte

T CD4

TCR

HLA II

Peptide

antigénique

CD

T CD8

TCR

HLA I

Peptide

antigénique

CD

Les différentes interactions cellulaires et moléculaires.

CD4 B

CD8

CD4

CD8

Zynkernagel : Le dogme de la restriction au CMH (conséquence : thérapeutique cellulaire impossible entre

individus de groupe HLA différent

Cellule HLA A2

+

Peptide de l'Hémaglutinine

Lymphocyte T HLA A2 doté d’un

TCR spécifique de l'hémaglutinine

Activation

HLA A1

+

Peptide de l'Hémaglutinine

Pas

D'activation

CD8

CD8

Conséquences du "dialogue" CPA lymphocyte T

T CD8

T CD4

Prolifération

Activation

Migration

Prolifération

Activation

Migration

Conséquences de la restriction au CMH

Un Lymphocyte T ne peut dialoguer qu’avec une cellule qui

lui présente des épitopes dans des molécules HLA

codées par son propre organisme. Il a appris à les

reconnaitre dans le thymus.

Il est donc impossible qu’il s’informe coopère ou détruise ou

tolère un antigène présenté par un HLA étranger. Ce qui

en thérapeutique rend impossible la thérapie cellulaire à

partir d’un donneur qui a toutes les chances d’être HLA

différent.