anticoagulation chez le sujet âgé cancéreux en traitement · 2016-04-21 · poursuivre ou...
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Anticoagulation chez le sujet âgé cancéreux en traitement
PE Morange
Lab.Hématologie – Inserm U1062 CHU Timone
Marseille
Le cancer est un FDR établi de TV
X 4.1
Heit JA Arch Int Med 2000
Délai diagnostic du cancer et TV
Blom JW JAMA 2005
1.6% des patients avec cancer ont une MTEV dans les 2 ans -12% au moment du diagnostic du cancer
- 88% dans les 2 ans Chew et al. Arch Int Med 2006
La TV est une cause majeure de décès chez les patients avec cancer
Khorana AA J Thromb Haemost 2007
1/7 des patients hospitalisés avec cancer décèdent d’une EP
Louzada, Thromb Research 2009
Risque de récidive HBPM vs AVK
Risque Hémorragique HBPM vs AVK
Louzada, Thromb Research 2009
Recommandations pour le traitement
FARGE et al. JTH 2013
Recommandation pour le traitement initial de la
MTEV chez les patients atteints de cancer • HBPM recommandées pour le traitement initial de la
MTEV [Grade 1B] • Fondaparinux et HNF peuvent être utilisés [Grade 2D] • Thrombolyse au cas par cas
risque hémorragique (métastase cérébrale) • Pose de filtre cave
– En cas de contre indication aux anticoagulants ou de récidive d’EP malgré un traitement anticoagulant optimal.
– Pas indiquée dans la prévention primaire de la MTEV au cours du cancer
Traitement au long cours de la MTEV
• Les HBPM sont préférées aux AVK [Grade 1A] – Dalteparine : Fragmine (200 UI/kg/1mois puis 150
UI/Kg/5mois – Tinzaparine : Innohep (175 UI/Kg/mois)
• HBPM durée minimale de trois mois [Grade 1A]
• Après 3 à 6 mois de traitement, la décision de poursuivre
ou d’arrêter les anticoagulants (AVK ou HBPM) doit être basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque, de la tolérance, de la préférence des patients et de l’activité tumorale
Limites des essais
• Essais ouverts
• Effectifs limités 3 fois sur 4
• Taux très variable des récidives sous AVK – CANTHANOX : 6% – LITE : 10% – CLOT : 15% – ONCENOX:10%
Difficultés pour ajuster le TRT par AVK dans le cancer
TTR 46 %
Lee A, NEJM 2003
Problèmes rencontrés avec les AVK
• Risque d’AVC • Risque de saignement
Fenetre therapeutique étroite (INR 2-3)
• Monitoring de la coagulation nécessaire • Fréquence de l’ajustement des doses
Variabilité dose-réponse considérable
(variants génétiques)
• Faible maniabilité • Problème dans la gestion de
l’anticoagulation péri-opératoire
Interactions médicamenteuses et avec l’alimentation
Demi-vie longue Effet anticoagulant
retardé Réversion lente
Problèmes rencontrés avec les HBPM
• Injections quotidiennes
• Surveillance plaquettaire
• TIH
• Infirmière
• Hématomes
• Elimination strictement rénale
Traitement au long cours de la MTEV
• Les HBPM sont préférées aux AVK [Grade 1A] – Dalteparine : Fragmine (200 UI/kg/1mois puis 150
UI/Kg/5mois – Tinzaparine : Innohep (175 UI/Kg/mois)
• HBPM durée minimale de trois mois [Grade 1A] • Après 3 à 6 mois de traitement, la décision de
poursuivre ou d’arrêter les anticoagulants (AVK ou HBPM) doit être basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque, de la tolérance, de la préférence des patients et de l’activité tumorale
• Si IRS (<30 ml/min) CI des HBPM : utiliser HNF puis relais précoce aux AVK
TF/ VII:VIIa
IIa Fibrinogène
Fibrine
IX IXa X
Xa
II
Va
VIIIa
IIa-polyP
XIa
XI
VIII
V IIa
IIa
• Anticoagulants oraux indirects AVK: réduisent la synthèse de facteurs vitamine K dépendant II, VII, IX et X.
Anti-Xa directs
Anti-IIa directs
• Anticoagulants oraux directs: inhibent un facteur-cible de la coagulation: IIa dabigatran (Pradaxa®), Xa rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®)
N N ONH
O
SCl
O
O
O
TF VIIa
VII
X Xa
IIa
Xa-Va/t
II
IX
IXa
IXa- VIIIa/t
Cible des nouveaux anticoagulants
Dabigatran
Rivaroxaban
Paramètre Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Cible FIIa FXa FXa PM 472 436 460 Biodisponibilité orale 6,5% 80-100% 50% Pro-drogue Oui Non Non Effet de l’alimentation Non Oui Non Tmax (h) 1,25-3 2-4 1-3 t1/2 (h) 12-14 9-13 8-15 Nombre de prises quotidiennes 2 1 2 Clairance rénale 85% 33% 25% Dialyse Dialysable Non dialysable Non dialysable Effet de l’âge Non Non Non Effet du poids Non Non Non Effet du sexe Non Non Non
Comparaison des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques
des nouveaux anticoagulants oraux
Issus des SmPC 2012 des produits
Les molécules disponibles
• Les schémas posologiques
Prévention MTEV FA MTEV Dabigatran PRADAXA®
75 mg x 2 110 mg x 2
110 mg x 2 150 mg x 2
-
Rivaroxaban XARELTO®
10 mg 15 mg 20 mg
15 mg 15 mg x2 puis 20 mg
Apixaban ELIQUIS®
2.5 mg x 2 - -
Thrombose Veineuse – EINSTEIN DVT et PE
RR de récidive NACO AVK
Thrombose Veineuse – EINSTEIN DVT et PE
RR de saignement majeur
NACO AVK
Interférences médicamenteuses
En pratique « un pour tous, tous pour un »
• Chez les patients atteints du VIH : contre-indication absolue avec les anti-protéases.
• Chez les patients greffés (et pour le dabigatran…) : contre-indication absolue avec la ciclosporine, le tacrolimus.
• Chez les patients infectés par des champignons : contre-indication absolue avec les azolés.
• Chez les patients infectés par des staphylocoques : à éviter avec la rifampicine
• Chez les patients atteints d'arythmies cardiaques : surveillance étroite avec la quinidine et l'amiodarone ; surveillance étroite et ajustement posologique avec le vérapamil ; à éviter avec la carbamazépine.
P Mismetti TUC 2013
Populations particulières : fonction rénale
prescription avec Prudence
ESC
Inhibiteurs directs oraux vs LMWH+AVK Patients atteints de cancer actif
Einstein DVT Rivaroxaban
(n=207)
Einstein PE Rivaroxaban
(n=223)
Re-Cover Dabigatran
(n=121)
Hokusai Edoxaban
(n=208) NOAC 3.4% 1.8% 3.1% 3.7%
LMWH+AVK 5.6% 2.8% 5.3% 7.1%
Miller CS et al. Am J Cardiol 2012;110:435-60
Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation
hemorragic stroke
ischemic and unspecified strokes
all strokes and cardioembolism
Favors warfarin Favors NACOs
P Sié
Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation
major bleeding
gastrointestinal bleeding
intracranial bleeding
Favors warfarin Favors NACOs
Au total, les NACOs, par comparaison à la warfarine, réduisent les accidents cardioemboliques de la FA non valvulaire de 20-25 %
et les hémorragies intracrâniennes de 40 à 60 %. P Sié
Conclusions
• Des arguments pharmacologiques suggèrent que les inhibiteurs directs du Xa et du IIa pourraient être évalués dans le TRT de la MTEV chez les patients atteints de cancer
• Un nombre non négligeable de patients ayant un cancer actif ont été traités par ces molécules dans les essais cliniques
• L’analyse des sous-groupes de patients atteints de cancer dans les grands essais de phase III suggèrent une réduction de risque comparable à celle obtenue par les HBPM
• La comparaison aux HBPM est évidemment nécessaire
BMJ 2013
SOR 2008
Flow-chart
2155 patients analysés
Groupe 1 : HBPM seules N = 892
Groupe 2 : HBPM–AVK
N = 1057
Groupe 3 : Autres séquences de traitement anticoagulant
N = 206
291 patients exclus
Durée de traitement ≤ 10 j N = 286
Pentasaccharides seuls
N = 4
Autre molécule N = 1
2446 patients avec cancer + MTEV (≥ 75 ans)
49.9% TVP, 32.8% EP, 17.3% TVP+EP
Patients with cancer (N,%) All groups
2155 “LMWH alone”
892 (41.4%) “LMWH – VKA”
1057 (49.0%) P-value
Duration of treatment in days
Mean (±SD) 246.7 (272.8) 183.1 (227.5) 285.2 (283.7) <0.001
Median (IQR) 162 (216) 111 (130) 194 (254) <0.001
Clinical characteristics
Gender (male) 1116 (51.8%) 442 (49.6%) 561 (53.1%) 0.127
Mean age (years±SD) 80.9 (4.5) 81.1 (4.9) 80.7 (4.2) 0.093
Mean body weight (kg±SD) 69.6 (12.3) 67.1 (12.1) 71.4 (12.3) <0.001
Prior VTE 340 (15.8%) 118 (13.2%) 197 (18.6%) 0.001
Underlying disease
CrCl (Cockcroft) 40.5 (23.1%) 41.9 (29.1%) 38.6 (15.7%) 0.074
CrCl levels <30 mL/min (Cockcroft) 219 (10.2%) 105 (11.8%) 93 (8.8%) 0.030
Recent major bleeding 61 (2.8%) 34 (3.8%) 21 (2.0%) 0.015
Anaemia 908 (42.1%) 481 (53.9%) 352 (33.3%) <0.001
Thrombocytopenia 61 (2.8%) 30 (3.4%) 20 (1.9%) 0.004
Concomitant treatments
Antiplatelet agents 308 (15.6%) 113 (12.7%) 164 (15.5%) 0.039
Cancer
With metastases 714 (34.9%) 440 (49.3%) 199 (18.8%) <0.001
Lung 153 (7.1%) 95 (10.6%) 48 (4.5%) <0.001
Pancreas 66 (3.1%) 41 (4.6%) 15 (1.4%) <0.001
Colorectal 367 (17.0%) 157 (17.6%) 171 (16.2%) 0.395
Résultats: caractéristiques des patients
Discussion
• Premières données : expérience du traitement anticoagulant chez patients âgés avec MTEV et cancer
– Large échantillon – Pronostic sombre
• Choix de la classe d’anticoagulant : profil patient
– HBPM pour les patients avec cancer à plus haut risque, les plus fragiles – Taux d’événements dans chaque groupe de tt cohérent avec le niveau de risque – Comparaisons par groupe de traitement non pertinentes
• Risque de récidive MTEV à 1 an faible dans les 2 groupes de traitement (HBPM et
HBPM/AVK) • Clairance ≤ 30mL/min
– LMWH : pas de surrisque de récidive MTEV et saignement majeur – AVK: surrisque de récidive TEV et tendance pour les saignements majeurs
• Réalité de la prise en charge de la MTEV chez les patients âgés avec cancer en
pratique courante
• Données des registres : – Ne permettent pas de comparer des statégies thérapeutiques – Résultats différents des essais randomisés : pas de randomisation
• Recommandations actuelles pour le traitement MTEV et cancer: pas de remise en
cause
• Essais contrôlés spécifiques nécessaires pour comparer le rapport bénéfice/risque HBPM vs AVK pour le traitement des MTEV chez les patients âgés avec cancer
• Choix du traitement anticoagulant chez le sujet âgé après la période initiale Evaluation du rapport bénéfice/risque rapprochée et répétée
Conclusion
Facteurs de risque des complications (par groupe de traitement)
Cox regression model
Groupe HBPM (N=892)
Groupe HBPM/AVK (N=1057)
HR P-value 95% CI HR p-value 95% CI
VTE recurrence Lung cancer Metastases
Clearance≤30mL/min
3.24 2.14 0.74
0.002 0.03 0.620
1.52 – 6.88 1.06 – 4.36 0.23 – 2.42
VTE recurrence Lung cancer Metastases
Clearance≤30mL/min
3.33 1.94 2.47
0.012 0.066 0.043
1.30 – 8.55 0.96 – 3.93 1.03 – 5.95
Major Bleeding Clearance≤30mL/min
Unknown origin cancer Recent bleeding
1.76 3.85 3.25
0.251 0.027 0.054
0.67 – 4.62 1.16 – 12.77 0.98 – 10.76
Major Bleeding Clearance≤30mL/min
Weight < 50kg Metastases
2.67 5.06 2.64
0.076 0.029 0.042
0.90 – 7.93 1.18 – 21.73 1.04 – 6.73
Deaths Anaemia
Lung cancer Pancreatic cancer
Metastases
1.5 1.67 2.81 2.94
0<0.001 0.001 <0.001 <0.001
1.21 – 1.86 1.24 – 2.25 1.95 – 4.07 2.30 – 3.75
Deaths
Anaemia Lung cancer
Pancreatic cancer Metastases
1.71 3.16 4.41 4.12
0.002 <0.001 0.001
<0.001
1.21 – 2.40 1.90 – 5.27 1.80 – 10.82 2.88 – 5.89
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