alimentation et métabolisme des xénobiotiques dans le cadre des t.t. de métabolisme de d2 kévin...

Alimentation et Alimentation et Métabolisme des Métabolisme des

XénobiotiquesXénobiotiquesDans le cadre des T.T. de Métabolisme Dans le cadre des T.T. de Métabolisme

de D2de D2

Kévin DHONDT – Victor PAINKévin DHONDT – Victor PAIN

ProblématiqueProblématique

Quels sont les effets de l’alimentation sur le Quels sont les effets de l’alimentation sur le métabolisme et donc sur l’action d’un métabolisme et donc sur l’action d’un

médicament ou d’un toxique ?médicament ou d’un toxique ?

Plan de l’exposéPlan de l’exposé

I.I. Mécanismes générauxMécanismes générauxA.A. Mécanismes inducteursMécanismes inducteurs

B.B. Mécanismes inhibiteursMécanismes inhibiteurs

II.II. Etude d’un exemple : les crucifèresEtude d’un exemple : les crucifèresA.A. Crucifères et Paracétamol : enzymes de la phase ICrucifères et Paracétamol : enzymes de la phase I

B.B. Crucifères et Aflatoxine : enzymes de la phase IICrucifères et Aflatoxine : enzymes de la phase II

III.III. Importance de l’alimentation dans Importance de l’alimentation dans la prise en charge thérapeutiquela prise en charge thérapeutique

Quelques rappels sur les Quelques rappels sur les biotransformationsbiotransformations

Phase I :Phase I :

Intervention des cytochromes P450 Intervention des cytochromes P450 (oxydations, réductions, hydrolyses)(oxydations, réductions, hydrolyses)

Phase II : Phase II :

Intervention des enzymes de conjugaison Intervention des enzymes de conjugaison (glucurono-, sulfo-, N-acétyl-, glutathion-,…)(glucurono-, sulfo-, N-acétyl-, glutathion-,…)

Mécanismes générauxMécanismes généraux

Mécanisme d’induction: exemple rAhMécanisme d’induction: exemple rAh

Transcription

Traduction

Cyt P450

Molécule issue de l’aliment

Xénobiotique

Veine porte Hépatocyte

CYP

+RécepteurAh

Xénobiotique ds l’aliment

Mécanismes générauxMécanismes généraux

Rétrocontrôle de l’inductionRétrocontrôle de l’induction

Transcription

Cyt P450

Xénobiotique

Veine porte

CYP

-

O2

H2O2

NFI

NFI = Nuclear Factor I

Hépatocyte

Mécanismes générauxMécanismes généraux

Récapitulatif des inductionsRécapitulatif des inductions

-+

Mécanisme générauxMécanisme généraux

Mécanisme d’inhibitionMécanisme d’inhibition

Cyt P450

Molécule issue de l’aliment

Xénobiotique

Veine porte

INHIBITION COMPETITIVE

CYP

Hépatocyte

Mécanismes générauxMécanismes généraux

Mécanisme d’inhibitionMécanisme d’inhibition

Cyt P450

Molécule issue de l’aliment

Xénobiotique

Veine porte

INHIBITION NON COMPETITIVE

CYP

Hépatocyte

II. Étude d’un exemple : II. Étude d’un exemple : Les CrucifèresLes Crucifères

Leur action sur le métabolisme du paracétamol et des aflatoxines.

II. Étude d’un exemple : les II. Étude d’un exemple : les crucifèrescrucifères

Des plantes présentes dans Des plantes présentes dans l’alimentation animale : colza, l’alimentation animale : colza, chou fourrager chou fourrager

Plusieurs molécules influant sur le Plusieurs molécules influant sur le métabolisme des xénobiotiques :métabolisme des xénobiotiques :- Isothiocyanate (chou)- Isothiocyanate (chou)- Indole-3-carbinole I3C (chou, - Indole-3-carbinole I3C (chou, colza)colza)

II. Étude d’un exemple : les II. Étude d’un exemple : les crucifèrescrucifères

Un cas d’inhibition d’une enzyme de la phase I : Un cas d’inhibition d’une enzyme de la phase I : Isothiocyanate et métabolisme du ParacétamolIsothiocyanate et métabolisme du Paracétamol

Isothiocyanate

Cytochrome P450

Cétone toxiqueIsothiocyanate diminue toxicité

II. Étude d’un exemple : les II. Étude d’un exemple : les crucifèrescrucifères

Un cas d’induction d’une Un cas d’induction d’une enzyme de la phase II : I3C enzyme de la phase II : I3C et métabolisme des et métabolisme des aflatoxinesaflatoxines

Aflatoxines = mycotoxines Aflatoxines = mycotoxines cancérigènes parfois cancérigènes parfois présentes dans les fourrages présentes dans les fourrages mal conservésmal conservésAspergillus

niger

I3C (crucifères)

III. Importance de III. Importance de l’alimentation dans la l’alimentation dans la

prise en charge prise en charge thérapeutiquethérapeutique

Doit-on prendre en compte le régime alimentaire lors d’une prescription de médicament vétérinaire ?

Intérêts thérapeutiquesIntérêts thérapeutiques

Règle générale, surveiller l’équilibre de la ration :Règle générale, surveiller l’équilibre de la ration : Apport protéique (carence = baisse du métabolisme)Apport protéique (carence = baisse du métabolisme) Apport énergétique (risque de lipidose hépatique)Apport énergétique (risque de lipidose hépatique) Apport en vitamines (ex : vit E qui induit CYP 3A)Apport en vitamines (ex : vit E qui induit CYP 3A)

Intérêts thérapeutiquesIntérêts thérapeutiques

Surveiller l’action métabolique Surveiller l’action métabolique de certains aliments :de certains aliments :

Cas des crucifèresCas des crucifères

Autres plantes Autres plantes éventuellement présentes éventuellement présentes dans les foins (ex : dans les foins (ex : millepertuis inducteur de millepertuis inducteur de P450)P450)

Chou fourrager

Millepertuis perforé

Intérêts thérapeutiquesIntérêts thérapeutiques

Peu d’applications en médecine vétérinaire :Peu d’applications en médecine vétérinaire : Soit changer l’alimentation, Soit modifier la posologieSoit changer l’alimentation, Soit modifier la posologie Effets néfastes d’un changement d’alimentationEffets néfastes d’un changement d’alimentation Phénomènes quantitativement trop mal connus pour Phénomènes quantitativement trop mal connus pour

modifier des posologiesmodifier des posologies

Intérêts thérapeutiquesIntérêts thérapeutiques Des intérêts limités et encore Des intérêts limités et encore

relativement mal connus :relativement mal connus : Expériences réalisées sur animal de laboratoire Expériences réalisées sur animal de laboratoire

pour l’alimentation humaine:pour l’alimentation humaine:– jus de pamplemousse: inhibe P450, diminue effet jus de pamplemousse: inhibe P450, diminue effet

de premier passage hépatiquede premier passage hépatique

– viande, poisson grillé/fumé: induction des P450 viande, poisson grillé/fumé: induction des P450 accélère effet de premier passage, facteur d’échec accélère effet de premier passage, facteur d’échec thérapeutique ?thérapeutique ?

Nombreux isoformes très sélectifs Nombreux isoformes très sélectifs variabilité variabilité inter et intra-spécifiqueinter et intra-spécifique

Intérêts thérapeutiquesIntérêts thérapeutiques

Rôle de l’alimentation sur les Rôle de l’alimentation sur les effetseffets des xénobiotiquesdes xénobiotiques

- Influence forte des aliments sur la Influence forte des aliments sur la biodisponibilité des xénobiotiques biodisponibilité des xénobiotiques

- Phénomènes d’adsorption et de chélation Phénomènes d’adsorption et de chélation majoritaires par rapport aux perturbations du majoritaires par rapport aux perturbations du métabolismemétabolisme

CONCLUSIONCONCLUSION

ConclusionConclusion

1.1. L’alimentation joue bien un rôle sur le L’alimentation joue bien un rôle sur le métabolisme des xénobiotiques.métabolisme des xénobiotiques.

2.2. Son rôle est cependant encore assez Son rôle est cependant encore assez mal connu.mal connu.

3.3. En revanche, l’alimentation joue un En revanche, l’alimentation joue un rôle important dans l’rôle important dans l’absorptionabsorption d’un d’un médicament et n’est donc pas à médicament et n’est donc pas à négliger.négliger.

Merci d’être toujours éveillé Merci d’être toujours éveillé ……