actualités en hépato-gastroentérologie & messages pour la pratique web hépato session 2013

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En hépato-gastroentérologie

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En hépato-gastroentérologie

& Messages pour la pratique& Messages pour la pratique

Web Hépato Session 2013

Bertrand HanslikPrésident de la Commission

Hépatologie du CREGG

Bertrand HanslikPrésident de la Commission

Hépatologie du CREGG

ModérateurModérateur

Web Hépato Session 2013 : les messages pour la pratique

Denis Ouzan(Saint-Laurent du Var)

Patrick Delasalle(Grasse)

Denis Ouzan(Saint-Laurent du Var)

Patrick Delasalle(Grasse)

OrateursOrateurs

Web Hépato Session 2013 : les messages pour la pratique

 VHC - histoire naturelle

CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (1)

• CIRVIR : 1823 cirrhoses compensées Child A, VHC+ et VHB+, entre 2006 et 2010, preuves histologiques

• Suivi médian : 34 mois, échographie et bilan tous les 6 mois

VHC(n = 1 308)

VHB(n = 315)

p

Age (ans) 55,4 53 NS

Hommes 63,4 % 82,5 % < 0,05

Comorbidités

Alcool 17,8 % 5 % < 0,05

Syndrome métabolique 17 % 8,6 % < 0,05

VIH 4,3 % 4,8 % NS

Caractéristiques des patients

Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

D

Evènements au cours du suivi

VHC VHB p

CHC 110

(8,3 %)

17 (5,4 %)

< 0,05

Décompensation hépatique

Ascite 7,9 % 2,2 % < 0,05

Hémorragie digestive 2,8 % 1,6 % NS

Encéphalopathie 3 % 0,9 % < 0,05

Autres complications

Infections 12,5 % 8,2 % < 0,05

Maladies cardio-vasculaires

7,2 % 2,2 % < 0,05

CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (2)

Extra-hépatiques (n = 49)

Liées au CHC(n = 18)

28,4 %

48 %

18 %

Hépatiquesnon liées

au CHC (n = 29)

Causes de mortalité(n = 102)

3/4 des CHC dépistésétaient dans les critères de MILAN

Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

D

Incidence des nodules et des cancers primitifs du foie

CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (3)

Incidence globale Nodules Cancer

À 2 ans 12,0 % 4,7 %

À 4 ans 26,4 % 10,7 %

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 20 40 60 80

Mois

Inc

ide

nc

e c

um

ulé

e

VHB

VHC

2 ans 4 ans

3,5 %7,0 %

11,6 %5,0 %

Log-rank = 0,03

Cancers

Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

D

Facteurs de risques indépendants de CHC en cas de cirrhose VHC+

Univariéep

Multivariée p

Age élevé 0,007 0,02

Consommation alcool 0,01

TP bas 0,005

Albumine basse 0,0002

Plaquettes basses < 0,0001 < 0,0001

ASAT élevée < 0,0001

AFP élevée 0,0006

Varices oesophagiennes 0,003

Charge virale positive à l’inclusion 0,0001 0,02

CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (4)

Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

D

Survie

CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (5)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 70

Mois depuis randomisation

Su

rvie

glo

bal

e

VHB

VHC

2 ans 5 ans

99,6 %97,2 %

86,4 %

96,8 %

p = 0,0002

6040 50

Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

D

 VHC – TraitementsGénotype 1

CUPIC (ANRS CO20-CUPIC)

• Cohorte CUPIC (ANRS ) : 674 malades 56 centres• Malades génotype 1, cirrhose compensée, en échec de taritement • Analyse intermédiaire à S60 de 485 malades

PEG-IFNα-2a + RBVTVR + PEG-IFNα-2a

+ RBV Suivi

484 160 128

Semaines

72

BOC + PEG-IFNα-2b + RBV SuiviPEG-

IFNα-2b + RBV

36

BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour

TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour

Analyse intermédiaire

60

RVS12

n = 190

n = 295

Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

P

CUPIC : réponse virologique (ITT)

Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

Telaprevir Boceprevir

0

20

40

60

80

100

49 %

Ma

lad

es

av

ec

AR

N V

HC

in

dé

tec

tab

le (

%) 79 % 81 %

56 %

S4 S8 S12 S24 S48 S60S16

77 %

68 %

146295

239295

227295

200295

165295

118295

16 %

51 %

62 %65 %

67 %

S4 S8 S12 S16 S24 S48 S60

31190

97190

118190

124190

128190

108190

57 %

79190

0

20

40

60

80

100

41 %41 %40 %40 %

234295

P

CUPIC : RVS12 en fonction de la réponse

au traitement antérieur

Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

0

20

40

60

80

100

61/116 43/135 8/28

Rechuteurs Répondeurspartiels

Répondeursnuls

53 %

32 %29 %

p = 0,004

0

20

40

60

80

100

43/85 32/80 1/9

Rechuteurs Répondeurspartiels

Répondeursnuls

51 %

40 %

11 %

p = 0,04

RV

S12

(%

)

RV

S12

(%

)

Telaprevir Boceprevir

P

Effets indésirables Telaprevir (n = 295) Boceprevir (n = 190)

Effets indésirables graves 160 (54,2 %) 97 (51,0 %)

Arrêts prématurés / liés à EIG 139 (47,1 %) / 63 (21,3 %) 80 (42,1%) / 27 (14,2 %)

Décès 7 (2,4 %) 3 (1,6 %)

Infection sévère 27 (9,1 %) 8 (4,2 %)

Décompensation hépatique 15 (5,1 %) 9 (4,7 %)

Rash (grade 3/SCAR) 16 (5,4 %) / 2 (0,6 %) 2 (1,0 %)

Anémie (Hb < 8 g/dl) 38 (12,9 %) 19 (10,0 %)

Utilisation d’EPO / Transfusions 168 (56,9 %) / 53 (18,0 %) 119 (62,6 %) / 26 (13,7 %)

Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

CUPIC : tolérance (Semaine 60) P

Puissance antivirale

Risque de résistance

élevé

Risque de résistance

faible

Actif sur plusieurs

génotypes

D Les nouvelles molécules

La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir +

daclatasvir (1)

• Etude randomisée de phase IIa• 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR ou BOC)• Sans cirrhose

Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

Schéma de l'étude

DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV

DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j Suivi

Suivi

n = 21

n = 20

S24

RVS 4

RVS 12

D

Réponse virologique

91 %100 % 100 % 100 % 100 %

80 %

95 % 100 % 100 % 95 %**

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S24Fin de traitement

RVS 4 RVS 12

DCV + SOF

DCV + SOF + RBV

Manquant

21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =

Mal

ades

av

ec A

RN

VH

C <

LD

Q*

(%)

*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir +

daclatasvir (2)D

Profil de tolérance

Malades avec EI, n (%)DCV + SOF

(n = 21)DCV + SOF + RBV

(n = 20)

Paramètre de tolérance EI de grades 3/4 Arrêts prématurés liés aux EI Hb < 9 g/dl (grades 3/4)

000

1 (5)00

Fatigue 6 (29) 9 (45)

Céphalées 7 (33) 6 (30)

Alopécie 2 (10) 3 (15)

Arthralgies 3 (14) 2 (10)

Constipation 1 (5) 4 (20)

Diarrhée 1 (5) 4 (20)

Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir +

daclatasvir (3)D

AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 + ribavirine - Génotype 1 (1)

Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

RVS à S12 et S24

S24

RVS 12(%)

RVS 24(%)

Echappement/Rechute

89 88 0 / 10

85 83 1 / 4

91 89 1 / 8

90 87 1 / 5

99 96 0 / 1

93 90 0 / 2

89 89 0 / 5

93 93 3 / 0

98 95 1 / 0

80

S0 S8 S12

41

79

79

79

Traitement

No

n-r

épo

nd

eurs

n

uls

80

45

45

43

ABT-450

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333

ABT-450 ABT-267 RBV

ABT-450 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

Naï

fs

n = 571

• Etude de phase II chez 571 patients G1, naïfs ou non-répondeurs nuls, non cirrhotiques

Très grande efficacité de cette multithérapie orale Pas de bénéfice de prolonger de 12 à 24 semaines

P

AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 + ribavirine - Génotype 1 (2)

Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

0

20

40

60

80

100

n =

RV

S24

(%

)

92 94 9198

8994

9194 95

89

78 81 108 50 35 124 113 42 115 44

Hommes

Femmes 1a 1b> 7 lo

g< 7 lo

gF0-F1

F2-F3

IL28B Non-CC

IL28B CC

RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes

P

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1)

• Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III• Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6• Cirrhotiques inclus

Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

Schéma de l'étude

RVS12

S0 S12 S24

PEG-IFN + RBV + SOF n = 327

D

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2)

Réponse virologique

* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml

Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

91 %99 % 99 %

90 %

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S12Fin

de traitement

RVS12

299/327 321/325 326/327 295/327

Mal

ades

av

ec A

RN

VH

C <

LD

Q*

(%)

D

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (3)

RVS12 en fonction du génotype

Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

90 % 89 %96 %

100 %

0

20

40

60

80

100

Populationtotale

Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6

295/327 261/292 27/28 7/7

RV

S12

(%

)

D

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (4)

RVS12 en fonction du stade de fibrose

Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

91 %99 % 100 % 92 %93 % 96 % 100 %

80 %

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S12/Fin

de traitement

RVS12

249/273 269/271 267/267 252/27350/54 52/54 53/53 43/54

Pas cirrhose Cirrhose

Mal

ades

av

ec A

RN

VH

C <

LD

Q*

(%)

* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml

D

QUEST-1 : trithérapie avec le simeprevir (TMC435) chez les malades naïfs de

génotype 1 (1)• Etude de phase III, randomisée, contrôlée• 394 malades naïfs de génotype 1 (G1a : 56 %)• F3-F4 : 30 %, IL28B non-CC : 71 %

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé

TGR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et ARN VHC < 15 UI/ml (indétectable) à S12

0Semaines 12 24

SMV 150 mg/jPEG-IFNα-2a + RBV

Placebo

PEG-IFNα-2a + RBV

48

PEG-IFNα-2a + RBV

PEG-IFNα-2a + RBVPEG-IFNα-2a +

RBV

TGR : traitement guidé par la réponse

n = 264

n = 130

72

P

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé

Réponse virologique

80 %

50 %

85 %91 %

Mal

ades

(%

)

p < 0,001

224/264 203/22465/130210/2640

20

40

60

80

100

RVS12Population totale

TGR+ RVS12

SMV + PRPR

QUEST-1 : trithérapie avec le simeprevir (TMC435) chez les malades naïfs de

génotype 1 (2)P

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé

Réponse virologique en fonction du stade de fibrose

Mal

ades

(%

)

83 %

60 %

78 %

26 %

58 %

29 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

F0-F2 F3 F4

SMV + PRPR

152/183 54/90 36/46 6/23 18/31 5/17

QUEST-1 : trithérapie avec le simeprevir (TMC435) chez les malades naïfs de

génotype 1 (3)P

Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 :

chez les malades naîfs (IL28B C/C) (1)• Etude randomisée• 244 malades génotype 1, naïfs, IL28B CC, non cirrhotiques

Thompson A, Australie, EASL 2013, Abs. 64 actualisé

• Si ARN VHC < LDQ à S2, randomisation pour 6 ou 12 semaines (si pas de RVR, 24 semaines)

• Si ARN VHC < LDQ à S4, traitement pendant 24 semaines*

Schéma de l'étude

Bras 1n = 123

0 6 12

24

36

Bras 2n = 121

2 4Semaines

RéponseSemaine 2 ou 4 RVS1

2

LDV + GS-9451+ PEG/RBV

PEG/RBV

RVR+

RVR-

D

Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 :

chez les malades naîfs (IL28B C/C) (2)

Cette quadrithérapie est efficace mais nécessite au moins 12 semaines de traitement

PEG-IFN + RBV + LDV + GS-945112 semaines

PEG-IFN + RBV

PEG-IFN + RBV + LDV + GS-94516 semaines

79 %

98 %

43 %

73 %

RVS12 si RVR+

Mal

ades

av

ec A

RN

VH

C <

25U

I/m

l (%

)

92 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Semaine 2

92 %

18 %

Semaine 4

Pen

dan

t 6

sem

ain

es

Pen

dan

t 12

sem

ain

es113/123 22/121 113/123 52/121 42/53 59/60 38/52

Thompson A, Australie, EASL 2013, Abs. 64 actualisé

Réponse virologique

D

Everson GT, USA, EASL 2013, Abs. 13 actualisé

Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 chez les

malades en échec (1)

• Etude multicentrique chez 163 malades génotype 1 (génotype 1a : 82 %)• Non cirrhotiques (F0-F2 : 77 %) • En échec (rechute : 44 %, nulle : 32 %, partielle : 17 %, échapmt : 7 %)

RVRe : ARN VHC < LDQ de S4-S20

LDV* +GS-9451** +

PEG/RBV

S0

Semaine 4

S48

ARN VHC > LDQ à S4

S4

ARN VHC < LDQ à S4

S24

D

0

20

40

60

80

100

Population totale RVRe(24 semaines)

Pas de RVRe(48 semaines)

70 %

87 %

28 %

RV

S12

(%

)

114/163 101/116 13/47

Everson GT, USA, EASL 2013, Abs. 13 actualisé

RVS12 globale et en fonction de la RVRe

Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 chez les

malades en échec (2)D

Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 chez les

malades en échec (3)

Everson GT, USA, EASL 2013, Abs. 13 actualisé

RVS12 en fonction du génotype et de la réponse au traitement antérieur

16/17 53/66 5/5 12/23 7/7 21/45

RV

S12

(%

)

94 %100 % 100 %

80 %

52 %47 %

0

20

40

60

80

100

120

Rechuteurs et échappeurs

Répondeurspartiels

Répondeursnuls

G1b

G1a

D

 VHC – TraitementsGénotypes 2-3

FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3

(1)

• Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

Schéma de l'étude

RVS12

PEG-IFN + RBV

S0 S12 S24 S36

SOF + RBV

RVS12

n = 256

n = 243

RBV : 1 000-1 200 mg/j

RBV : 800 mg/j

P

FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3

(2)

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

Réponses virologiques

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts a

vec

AR

N V

HC

< L

Q (

%) 92

32

99

67

99

S4S2

Traitement

S24S12

231/251 76/241 249/250 158/236 242/244 207/224 NA 188/190

SOF + RBV PEG-IFN + RBV

67 67

p < 0,001*

S12

Suivi

9299

170/253 162/243

P

FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3

(3)

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose

0

20

40

60

80

100

RV

S12

(%

)

98

8291

62

61

71

34 30

SOF + RBV PEG-IFN + RBV

CirrhosePas de cirrhose

Génotype 2

CirrhosePas de cirrhose

Génotype 3

58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37

97

78

Global

68/70 52/67

5663

Global

102/183 110/176

P

POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo Génotypes 2 et 3 (1)

• Etude de phase III, randomisée, contrôlée• Malades de génotype 2 ou 3 (cirrhotiques : 15-18 %)• Refus, intolérance ou contre-indication à l’interféron

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

Schéma de l'étude

RVS12

Placebo

J0 S12 S24

SOF + RBVn = 207

n = 71 RVS12

RBV 1 000-1 200 mg/j

D

POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo Génotypes 2 et 3 (2)

RVS 12 = 0 % dans le groupe placebo

Réponse virologique

Pat

ien

ts a

vec

AR

N V

HC

< L

DQ

(%

)

91 %99 % 100 %

78 %

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S12 RVS12

186/205 202/204 161/207202/202

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

D

POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo Génotypes 2 et 3 (3)

RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose

93 %

61 %

92 %

68 %

94 %

21 %

0

20

40

60

80

100

Génotype 2 Génotype 3

Total

Pas de cirrhose

CirrhoseRV

S 1

2 (%

)

85/92 16/17 3/1457/84101/109 60/98

Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

D

FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1)

• Etude de phase III • 201 malades G2/G3 en échec d’un traitement par PEG-IFN + ribavirine

Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

Schéma de l'étude

RVS12

SOF + RBV

S0 S12 S24 S28

SOF + RBV

RVS12

n = 103

n = 98

S16

Pbo

D

FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (2)

Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

Réponses virologiques

SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts a

vec

AR

N V

HC

< L

Q (

%)

81

97 98

S4S2 Fin de traitement

81/100 83/95 97/100 93/95 100/100 95/95

50

73

S12

100

50/100 69/95

10087

Traitement Suivi

p < 0,001

D

FUSION : sofosbuvir + ribavirine12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (3)

Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose

0

20

40

60

80

100

RV

S12

(%

)

CirrhosePas de cirrhose

Génotype 2

96 100

25/26 23/23

6078

6/10 7/90

20

40

60

80

100

CirrhosePas de cirrhose

Génotype 3

37

63

14/38 25/40

19

61

14/235/26

SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines

Global

86 94

31/36 30/32

30

62

19/64 39/63

p < 0,001

Global

D

COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir

versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (1)

• Etude multicentrique internationale, randomisée, contrôlée• Malades VHC de génotype 2 ou 3, naïfs

Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé

Schéma de l'étude

*TGR : ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et indétectable à S10

DCV + PEG-IFN/RBV Placebo +

PEG-IFN/RBV

Placebo +PEG-IFN/RBV

DCV + PEG-IFN/RBV

Placebo + PEG-IFN/RBV

Semaines 12 16 240

Cohorte 16 semaines

(n = 50)

Oui

Non

Contrôle24 semaines

(n = 51)

Cohorte 12 semaines

(n = 50)

Oui

Non

TGR*

TGR*

Suivi

Suivi

Suivi

Suivi

Suivi

48

P

COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir

versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (2)

Réponse virologique (ITT) – Génotype 2

DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24)

DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23)

Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24)

Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé

Rép

on

se

viro

log

iqu

e (

%) 88

9288

83

74

83

91

83 83

42

75

92

71

63

0

20

40

60

80

100

Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24

9688

1009696

100

8791

96

8883

8883

71

83

63

< LDQ< LDD

P

COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir

versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (3)

Réponse virologique (ITT) – Génotype 3

DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24)

DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23)

Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24)

Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé

Rép

on

se

viro

log

iqu

e (

%)

8581

69 6974

96

89

78

67

37

59

78

52

59

0

20

40

60

80

100

Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24

96

69

100

8992

96

89

8985

82

48

69

78

52

70

59

< LDQ< LDD

P

COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir

versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (4)

RVS12 et 24 en fonction du critère de TGR

12 semaines de trithérapie avec daclatasvir peuvent être suffisantes ?

n/N (%)

Génotype 2 Génotype 3

DCV +PEG-IFN/RBV12 semaines

DCV +PEG-IFN/RBV16 semaines

DCV +PEG-IFN/RBV12 semaines

DCV +PEG-alfa/RBV16 semaines

Critère TGR+ 21/24 (88) 18/23 (78) 22/26 (85) 22/27 (81)

TGR+

RVS12 18/21 (86) 18/18 (100) 16/22 (73) 19/22 (86)

RVS24 17/21 (81) 17/18 (94) 16/22 (73) 16/22 (73)

TGR-

RVS12 3/3 (100) 1/5 (20) 2/4 (50) 2/5 (40)

RVS24 3/3 (100) 2/5 (40) 2/4 (50) 2/5 (40)

Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé

P

 VHC – TraitementsGénotype 4

Asunaprevir : une antiprotéase également

efficace sur les génotypes 4 (1)

• Etude de phase IIb, 238 patients naïfs, génotype 1 et 4, randomisation 3:1

Bronowicki JP, Nancy, EASL 2013, Abs. 1420 actualisé

RDP+ : ARN < LDQ à S4 et indétectable à S10

RDP = réponse définie par le protocole

ASV 200 mg 2x/j+ PEGα-2a/R (ASV/PR)(n = 177)

ASV + PEGα-2a/R

PBO + PEGα-2a/R

RDP- PBO + PEGα2a/R

RVS24 RVS48

Suivi

Suivi

Suivi

Suivi

S24 S48S12

PBO + PEGα-2a/R (n = 61)

PEGα-2a/R (PR)

RDP+

Re-randomisation 1:1à S12

S72

PEGα-2a/R (PR)

D

RVS24 en fonction du génotype

Asunaprevir : une antiprotéase également

efficace sur les génotypes 4 (2)

Bronowicki JP, Nancy, EASL 2013, Abs. 1420 actualisé

101/159 24/54 16/18 3/755/94 45/63

G1a G1b

63,558,5

88,9

45,3

71,4

42,9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Génotype 1 Génotype 4

% ASV/PR

PR

D

VHB

Transmission materno-fœtale du VHB : la charge virale plus forte que

l ’immunoprophylaxie !

Sellier P, Paris, EASL 2013, Abs. 428 actualisé

2004-201111 417 femmes enceintes, 18 372 enfants vivants

437 (4 %) femmes AgHBs +53 % Afrique sub-saharienne, 25 % Asie, 22 % Europe

52 femmes ADN > 5 Log10

28 femmes évaluées pour transmission materno-fœtale41 enfants vivants

11 enfants (26 %) avec hépatite chronique BTous avaient eu une dose d’immunoglobulines 9/11 avaient eu au moins 3 injections de vaccin, 8/11 des mères avaient un ADN > 8,04 Log10²

D

2 be 3… Deux injections de vaccin B au lieu de 3 ?

• Analyse poolée de deux études multicentriques de phase III• Vaccin HEPLISAV : injections à M0 et M1 et placebo à M6 (n = 3 736)• Vaccin ENGERIX-B : injections à M0, M1 et M6 (n = 1 079)

Le nouveau vaccin HEPLISAV est aussi efficace que l’ENGERIX-BJanssen R, USA, EASL 2013, Abs. 1426 actualisé

% séroprotection (IC 95 %)

0

20

40

60

80

100

% s

éro

pro

tect

ion

(an

ti-H

Bs

> 1

0 m

UI/

ml)

4 8 12 16 20 24 28

HEPLISAV

ENGERIX-B

HEPLISAV inj.

ENGERIX-B inj.

Semaines

P

VHB : résultats du PEG-IFN-2a dans la vraie vie (1)

• 1 233 patients AgHBs+ traités par PEG-IFN-2a inclus dans une étude observationnelle internationale (S-COLLATE) :

– 592 AgHBe+ (455 asiatiques, 137 caucasiens)– 641 AgHBe- (224 asiatiques, 417 caucasiens)

Marcellin P, Clichy, EASL 2013, Abs. 41 actualisé

% de perte de l’AgHBe et ADN < 2 000 UI/ml 6 mois après l’arrêt du TTT en fonction du titre de l’AgHBs à S12 chez asiatiques AgHBe+

%

Titre de l’AgHBs UI/ml

n = 38 n = 81 n = 26

39

14

8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

< 1 500 1 500-20 000 > 20 000

P

VHB : résultats du PEG-IFN-2a dans la vraie vie (2)

Marcellin P, Clichy, EASL 2013, Abs. 41 actualisé

ADN VHB < 2 000 UI/ml ADN VHB < 2 000 UI/ml et normalisation des ALAT

p = 0,0283

p = 0,0009

92/142 147/276 69/121 65/176

% 6

moi

s po

st-t

raite

men

t 65

5753

37

0

10

20

30

40

50

60

70

AgHBe- asiatiques AgHBe- caucasiens

P

VHB: immunotolérance

Patients jeunes < 30 ans

Ag HBe +

Transaminases normales

Forte charge virale > 108 UI/ml

lésions absentes ou minimes

En l’absence d’ATCD familial de cirrhoseou de CHC , pas de PBF, pas de traitement

EASL guidelines. J Hepatol 2009 et 2012

VHB : une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (1)

• Etude randomisée • Ténofovir (TDF) versus TDF + emtricitabine (FTC) pendant 192 semaines • Chez des patients immunotolérants (ADN ≥ 1,7x 107 UI/ml et ALAT normales)

Patients avec ADN VHB élevé et ALAT normales

(n = 126)

TDF 300 mg/placebo(n = 64)

TDF 300 mg/FTC 200 mg(n = 62)

1:1 Randomisation

Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

D

VHB : une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (2)

100

80

60

40

20

00 16 48 80 112 144 17632 64 96 128 160 192

FTC/TDF 76 %

TDF 55 %

Semaines

Pat

ien

ts (

%)

Proportion de patients avec un ADN VHB < 69 UI/ml à S192

Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

D

Co-infection VHB-VHD : résultats décevants

du PEG-IFN au long cours• Suivi de 58 patients VHB-VHD+ de l’étude PEG vs PEG+ADV vs ADV

48 semaines• 16/17 des patients ayant une RVS24 suivis pour une médiane d’environ 4 ans

Heidrich B, Allemagne, EASL 2013, Abs. 46 actualisé

% de rechute tardive

3/8 6/8

38

75

0

20

40

60

80

PEG + ADV PEG

56 % (9/16)

NS

ADV

Pas d’atteinte de RVS

Le traitement de l’hépatite delta reste à établir

D

Ouzan D, EASL 2013, Abs. 424 actualisé

Titr

age

de l’

AgH

Bs

(UI/m

l)

1 an 2 ans 3 ans 4 ans7 mois 5 ans

Evolution du titre de l’AgHBs (UI/ml) chez4 malades (VHB +VHD) traités par PEG-

IFNα-2a

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

D

Hépatopathies non virales

Baclofène et cirrhose alcoolique : une porte s’ouvre

• 53 patients, dont 31 avec cirrhose (Child B/C : 41 %)• 46 suivis au moins 6 mois• Consommation alcool moyenne = 125 g/j (0-320), fumeurs = 46 %• Posologie moyenne baclofène : 40 mg/j (15-240)

Barrault C, Créteil, EASL 2013, Abs. 517 actualisé

Consommation alcool (9/j)Marqueurs biologiques

de consommation d’alcool

• Effets indésirables mineurs : 28 % (somnolence, vertige)

0

20

40

60

80

100

120

140

J0 M1 M3 M6

p < 0,001

45 % pts : OH < 30 g/j

34 % abstinents

VGM0

1

2

3

4

5

6

7 J0M3M6

GGT ASAT

x N

1,01 0,96 0,93

5,9

1,82,2 2,2

1,3 1,3

D

Une carence sévère en vitamine D est associée à un pronostic défavorable chez les patients atteints de cirrhose alcoolique (1)

• Etude de l’influence du taux de 25OHD3 sur le pronostic de la cirrhose OH• 254 patients inclus (âge : 55 ans, IMC > 25 kg/m² : 54 %, OH > 80 g/j : 77 %,

HAA : 27 %, MELD = 12, GPH = 16 mmHg)

Trépo E, Belgique, EASL 2013, Abs. 120 actualisé

MELD Child-PughHAA

0

5

10

15

20

25

30

35

< 10 ng/ml > 10 ng/ml

HA

A (

%)

p < 0,001

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

< 10 ng/ml > 10 ng/ml

Sco

re d

e M

EL

D

p < 0,001

0

10

20

30

40

50

60A

B

C

Score de Child-Pugh

< 10 ng/ml > 10 ng/mlP

atie

nts

(%

)

p < 0,001

P

Une carence sévère en vit D est associée à une cirrhose plus sévère, plus de complications de l’HTP et une mortalité supérieure à un an

La vitamine D pourrait être un marqueur de sévérité de la cirrhose

Trépo E, Belgique, EASL 2013, Abs. 120 actualisé

Facteurs indépendants associés à la survie : Score de MELD et 25(OH)D < 10 ng/ml

0

20

40

60

80

0 10 20 30 40

GPH (mmHg)

Ta

ux

sé

riq

ue

25

(O

H)

(ng

/ml)

r = -0,27 p < 0,0001

p < 0,0001

0 2 4 6 8 10 12

0,6

0,7

0,8

0,9

Suivi (mois)P

rob

ab

ilit

é d

e s

urv

ie

25(OH)D < 10

25(OH)D > 10

Relation GPH/taux de vitamine D Survie

Une carence sévère en vitamine D est associée à un pronostic défavorable chez les patients

atteints de cirrhose alcoolique (2)

P

Les bétabloquants (ßB) diminuent la perméabilité intestinale et la

translocation bactérienne• Mesure de la perméabilité gastro-duodénale et intestinale et de la translocation bactérienne

avant/après ßB

Reiberger T, Autriche, EASL 2013, Abs. 84 actualisé

Effets sur la perméabilitéintestinale

Effets sur la translocationbactérienne

Inclusion ßB0

2

4

6

8

Co

nce

ntr

ati

on

pla

sm

atiq

ue

IL-6

(p

g/m

l)

p < 0,05

Inclusion ßB0

0,01

0,02

0,03

0,04

Ind

ex d

e p

erm

éab

ilit

éin

test

inal

e

p < 0,05

Les ßB non cardio-sélectifs diminuent la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne, ce qui peut contribuer à la diminution du risque hémorragique

P

Les bétabloquants peuvent augmenter ou diminuer

la survie chez les malades ayant une cirrhose alcoolique

• Etude prospective, 334 patients (Child-Pugh = 6, MELD = 11, suivi : 3 ans, 28 % décès)

L’impact des ßB sur la survie dépend de la sévérité de la maladie chez les cirrhotiques alcooliques : ils augmentent la survie si MELD < 12 et la réduisent si MELD > 12

Calès P, Angers, EASL 2013, Abs. 122 actualisé

0

0 1 2 3 4 5 6 7

20

40

60

80

100

Suivi (années)

Su

rvie

(%

)

MELD 6-11 & pas de ßB

MELD 6-11 & ßB

MELD 12-30 & pas de ßB

MELD 12-30 & ßB

p < 0,0001

Groupes

0

20

40

60

80

100

Su

rvie

es

tim

ée

à 3

an

s (

Ka

pla

n-M

eie

r)

Pas de ßB ßB

78,6 %87,2 %

67,6 %

38,4 %

< 12 > 12

MELD à l’inclusion

p = 0,098

p = 0,020

P

Impact de l’encéphalopathie hépatique sur la mortalité des patients sur liste de

transplantation

• Etude rétrospective sur l’impact de l’EH sur la mortalité sur liste de TH, 168 patients dont : – 51 avec EH (49 % transplantés)– 117 sans EH (54 % transplantés)

L’EH est un facteur prédictif de mortalité chez les patients en attente de TH Priorisation de la TH chez les malades encéphalopathes

Coenraad N, Pays-Bas, EASL 2013, Abs. 147 actualisé

• Facteurs prédictifs de mortalité sur liste

– Présence et sévérité de l’EH– Score de MELD

Temps depuis la mise sur liste (Mois)0

0 10 20 30 40 50 60

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Su

rvie

(%

)

EH

Pas d’EH

p < 0,001

D

Embolisation des shunts porto-caves spontanés

chez les patients ayant une EH réfractaire• Etude rétrospective (6 centres européens)• Inclusion de 37 patients ayant une EH chronique • Ayant eu une embolisation de leur shunt

L’embolisation des shunts porto-systémiques spontanés est faisable et efficace chez les patients avec un MELD < 11

Laleman W, Belgique, EASL 2013, Abs. 77 actualisé

• Après embolisation– Diminution du nb d’hospitalisations– Amélioration de l’autonomie– Pas de complications de l’HTP

• Facteurs prédictifs de récidive de l’EH– Score de MELD > 11– Sexe masculin

0

25

50

75

100

Avant < 100 jours Total (2 ans)

59,4 %

48,6 %

p < 0,001 vs avant

Après embolisation

% d

e p

ati

en

ts i

nd

em

ne

s d

’EH

0 %

D

Les probiotiques en prophylaxie primaire de l’EH (1)

• Essai randomisé contrôlé testant l’efficacité des probiotiques versus placebo en prophylaxie primaire de l’EH

• 160 patients (Child A/B/C : 26/32/52 %, EH minime : 46 %)

Lunia MK, Inde, EASL 2013, Abs. 78 actualisé

Patients (n = 290)

Patients inclus (n = 160)

Randomisation

Groupe 1 - Probiotiques (n = 86)

Groupe 2 - Contrôle (n = 74)

Patients exclus (n = 130)• Prise OH récente (n = 20)• EH patente (n = 40)• Lactulose (n = 25)• ATB récent (n = 20)• CHC (n = 3)• Shunt spontané (n = 3)• Comorbidités (n = 19)

• Critères d’inclusion– Age > 18 ans– Cirrhose– Aucun ATCD d’EH patente

• Critères d’exclusion– Traitement par lactulose– Traitement ATB < 6 sem.– Prise OH < 4 sem.– CHC– HD récente– Maladie neuropsychique

D

Les probiotiques en prophylaxie primaire de l’EH (2)

Les probiotiques sont efficaces en prévention primaire de l’EH

Lunia MK, Inde, EASL 2013, Abs. 78 actualisé

0

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0 10 20 30 40 50

Contrôle

Probiotiques

p < 0,05

8674

7664

6958

5144

4138

3229

Suivi (semaines)

Groupe 1Groupe 2

Pro

bab

ilit

é d

’EH

D

Transplantation hépatique

Les facteurs métaboliques augmentent le risque de CHC en pré transplantation pour cirrhose

alcoolique

• Etude de l’influence du sd métabolique sur la survenue d’un CHC en pré TH • 100 patients transplantés pour cirrhose OH : 32 sans FDR, 24 stéatoses, 44 FDR ;

28 CHC

Une NASH co-existe souvent avec une cirrhose alcoolique et augmente le risque de CHC

Pais R, Paris, EASL 2013, Abs. 118 actualisé

% de CHC en fonction de la stéatose et des FDR métaboliques

FDR et risque CHC

0 %

17 %

46 % 45 %

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Aucun Stéatose FDR Stéat. + FDR

CH

C (

%) p < 0,001

FDR métaboliques

Stéatose

Sévérité de la maladie

Age

0,1 1 10 100

p < 0,001

p = 0,51

p < 0,05

p = 0,03

D

• Le risque de CCR est multiplié par 2 chez patients transplantés hépatiques• Qu’en est-il des polypes coliques adénomateux ?• Coloscopie de dépistage

– 151 patients transplantés

– 324 patients contrôles

Prévalence élevée de polypes coliques après TH

Faure S, Montpellier, EASL 2013, Abs. 154 actualisé

p = 0,03

28 %

19 %

30

0

10

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Années après LT

Ta

ux

Incidence cumulée adénomes

Variables p < 0,05 OR IC 95 %

IMC > 25 kg/m² 0,01 3,2 (1,2-8,1)

Délai < 7 ans 0,003 4 (1,7-10,4)

Tacro concentration

> 7 ng/ml première année

0,001 4,2 (1,6-10)

> 5,5 ng/ml trois premières années

0,0001 7,1 (2,6-19,7)

Facteurs de risque en analyse multivariée

L ’immunosuppression fait la différence

Adénome(s)

P

Web Hépato Session 2013

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