1 virus de l’hépatite c. 2 pouvoir pathogène hépatite c aiguë : incubation : 4 à 12...
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1
Virus de l’hépatite C
2
Pouvoir pathogène
Hépatite C aiguë : Incubation : 4 à 12 semaines
Asymptomatique dans 90% des cas
↑ ALAT modérée (<10 x N sup) et transitoire
Asthénie, rarement ictère cutanéo-muqueux modéré, prurit, anorexie, …
Hépatite fulminante très rare (co-infection avec le VHA ou VHB)
Guérison spontanée dans 20% des cas (ad), 50% (enf)
Pas d’immunité protectrice complète (→ pb vaccin)
3
Complications :
Atteintes extra-hépatiques : cryoglobuline, nephropathie
Cirrhose :
20% des HC chroniques après 25 à 30 ans
- freq chez enfant et jeunes femmes
accéléré par la prise d’alcool ou de médicaments hépatotoxiques, âge, obésité, ID, inf VIH, …
IHC, encéphalopathie
ITP → Varices oesophagiennes, ascite, …
Carcinome hépato-cellulaire (CHC) :
4-5% des cirrhotiques
Pronostic ---
4
Épidémiologie
180 millions de personnes dans le monde
3 zones de prévalence :
faible (< 1%) : Eur nord et Australie
moyenne (~ 1%) : Eur ouest, USA (excepté certains groupes à risque, VIH+ 30%)
élevée : Eur sud, Japon (2%), Afrique Sub-saharienne et Amérique du Sud (2 à 5%), Egypte (30 à 40%)
1ère cause de mortalité hépatique et de greffe de foie (25%)
En France : 600 000 personnes infectées, 6 000 nouveaux cas/an
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Modes de contamination et populations à risque
Parentérale :
Toxicomanie IV actuelle ou passée (+sniff) : seringues et pailles → 70% des cas
Transfusions sanguines (<1/10^6), transplantations d’organes (< 1992), injection de produits dérivés du sang (hémophiles < 1987)
Hémodialyse
Nosocomiale et autres :
accupunture, scarifications, soins dentaires
tatouage, piercing (?)
AES, endoscopie
Sexuelle : risque faible (1 à 5% si monogamie) sauf :
rapport traumatique ou pdt règles
partenaires multiples
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Materno-foetale : risque faible (4 à 6%), fonction de la charge virale, x 2-3 si co-inf VIH
accouchement recommandé dans les 6h suivant rupture Mb
Césarienne non-recommandée
Intra-familliale : partage de brosse à dents, rasoir, …
Inconnue : 10 à 20 % des cas !
Pas de contamination à partir :
lait maternel même si virus présent dans le lait
salive
+ VIH + et personnes avec ↑ inexpliquée et persistantes ALAT/ASAT
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Diagnostic biologique
Sérologie : Ac totaux anti-VHC Apparition des Ac après 8-12 semaines 2 techniques sur 2 prélèvements différents Spé > 99% FN : ID (VIH, greffé), Hypo ou agammaglobulinémie, dialysé
Biologie moléculaire : quantitative +++ ARN détectable dès 2 semaines PCR temps réel, TMA, ou ADN branché Se : 10 – 50 UI/mL Spé : 98 – 99%
Génotypage : séquençage région 5’ non codante ou hybridation inverse avec une sonde spé génotype complémentaire de la région 5’ NC
NB : antigénémie prot C / ELISA mais Se <<<
8
Interprétation :
≠ aiguë/chronique selon la clinique (ictère, …), ↑ ALAT persistante
Anti-VHC ARN VHC Interprétation
+ + VHC aiguëVHC chronique
+ - VHC aiguë pendant phase de clairance de l’ARNFP ou FNVHC guérie
- + Stade précoce VHC aiguëVHC chronique chez IDFP ARN
- - Pas d’infection à VHC
Retester après 4-6 mois
Dg différentiel :
autres hépatites aiguës ou chroniques (VHA, VHB), à rechercher devant toute hépatite aiguë
9
Suspicion infection à VHC :
• facteurs de risque identifiés• ↑ ALAT/ASAT• signes cliniques ?
Rechercher Ac anti-VHC
Confirmer par un 2ème test ≠ si +
Recherche ARN
+
+, – et ID, ou suspicion infection aiguë
Génotypage
Pour mise en place du ttt
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Ponction Biopsie Hépatique (PBH) 3 raisons :
Pronostic
Décision de traiter (mais pas indispensable)
Adapter la surveillance (VO, CHC)
2 types d’informations :
Activité nécrotico-inflammatoire
Degré de fibrose
Différents scores : Métavir, IASL, Batts-Ludwig, Ishak
Inutile si génotype 2 ou 3, atteinte extra-hépatique, cirrhose évidente
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Place des tests non-invasifs Elastographie impulsionelle ultra-sonore (Fibroscan) :
mesure la densité du foie pour déterminer l’étendue de la fibrose
chez obèse, hépatite aiguë : sur-estimation du score de fibrose
non praticable si ascite ou espace inter-costal trop petit
Fibrotest : 5 marqueurs sériques : bilirubine totale, α2macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, γGT (+ALAT = actitest)
Peu sensible pour les degré de fibroses intermédiaires et en progression
Utiles pour détecter une fibrose >F1 mais ne remplacent pas la PBH si :
-tests non-invasifs discordants
-autres hépatopathie (alcool, stéatose, etc…)
-non répondeur au traitement anti-VHC
-transplantation hépatique
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Initiation du traitement
Génotype 2 ou 3
Manifestations extra-hépatiques
Forte motivation, désire de grossesse
Génotype 1, 4, 5, 6
Traitement mis en place sans autre test
PBH
Fibrose modérée ou absente :
ISHAK < 2
IASL, métavir, BL < 1
Pas de traitement, surveillance
Fibrose avancée f2 f3 ou cirrhose f4 non décompensée:
ISHAK > 3
IASL, Métavir, BL > 2
Traitement
Si co-infection VIH-VHC et CD4< 200/µl : traiter d’abord le VIH
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Évaluation et objectifs du traitement Sur des critères virologiques
Différentes réponses
0
1
2
3
4
5
6
7
-8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72
Non répondeur Répondeur partiel EVR RVR Echappement
Rechûte
SVR
ETR
↓ ARN >2log ↓ ARN <2log à S24
↓ ARN >2log ou Ø à S12
Ø ARN à S4
Réapp ARN pdt ttt
Réapp Arn après ttt
Ø ARN à fin ttt
Ø ARN >6 mois fin ttt
Objectif = SVR = guérison mais CHC peut se dev après
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Le traitement optimal
INF peg + Ribavirine
IFN : SC
INF α2a : Pegasys, 180µg/sem
INF α2b : Viraferon peg, 1,5µg/kg/sem
Immunomodulateur et antiviral
Ribavirine : po
1 000 à 1 200 mg/j
800 à 1400 mg/j
Analogue nucléosidique G
Association ↑ le taux d’ETR et ↓ taux de rechûte
A adapter en fonction :
du génotype
de la réponse au traitement
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Facteurs prédictifs de réponse au traitement
Génotype 2 ou 3
Génotype 1 + f0f1 + IL28B CC
CV initiale faible (<600 000 UI/mL)
Doses IFN et ribavirine suffisante
Sexe féminin
Age < 40 ans
Race caucasienne
Poids < 75 kg
Pas d’insulinorésistance
ALAT > 3 x N
ø Fibrose avancée (f0 f1) ou de cirrhose
Génotype 1, 4, 5, 6
CV initiale élevée
Sexe masculin
Age > 40 ans
Race noire
Obésité
Insulinorésistance
Fibrose avancée f3 f4 ou cirrhose
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Réponse virologique soutenue en fonction de l’IL28B – Fibrose F0-2
TTCT
0
20
40
60
80
100RVS* (%)
CC
83
3345
Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9
37%
51%
12%
CT
TT
CC
BithérapieG1 naïf caucasienF0-F1-F2
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Effets indésirables
10 à 40% des arrêts des traitements
IFN :
Sd pseudo-grippal → inj le soir, 1g paracétamol
Psychiatriques : dépression, irritabilité, insomnies
Neutropénie, Anémie, Thrombopénie
Manifestations auto-immunes (thyroïde +++)
Contre-indiqué chez le transplanté rénal et cœur-poumon
Ribavirine :
Anémie hémolytique : prédictive de bonne réponse surtout si sous EPO
Tératogène → contraception efficace jusqu’à 4 ou 7 mois après arrêt du ttt
Lymphopénie, hyperuricémie, …
adapter la posologie si insuffisance rénale
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- +
Hépatopathie chroniqueRecherche Ac anti-VHC
ARN VHC QGénotypage
Hépatite C chronique
Génotype 2 ou 3 Génotype 1CC 4, 5, 6
IFN α-peg + Ribavirine 800 mg/j
24 sem
Tests non invasifs ou PBH
Fibrose absente ou modérée
Suivi sans ttt
Fibrose sévère voir cirrhose
IFN α-peg + Ribavirine 800 à 1 400 mg/j
48 sem
CV avant ttt et à S12
Ø EVR
Arrêt ttt ou poursuite dans
un but AI et anti-fibrosant
RVR
Poursuite du ttt jusqu’à S 24
Si Rechûte rettt si ttt autre que celui recommandé
+ EI, proba réponse, comorbidités, acceptation du ttt / patient
Su
ivi c
liniq
ue e
t bio
log
iqu
e
EVR partielle
ARN à S24
EVR complète
Poursuite du ttt jusqu’à S 48
CV à fin du ttt (ETR) et S+24 (SVR)
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Traitement de 2ème ligne Chez les non répondeurs à IFN peg + Ribavirine :
même ttt : SVR = 5% → pas recommandé IFN ne ↓ pas progression lésions hépatiques Si fibrose avancée f3 f4: suivi CHC, VO, transplantation hépatique ?
→ ttt d’entretien par IFN
Si fibrose modérée : suivi sans ttt
Chez non répondeurs à IFN +/- Ribavirine :
IFN peg ↑ taux SVR (surtout si IFN monothérapie en 1ére ligne)
Rechuteurs : répondeurs au même ttt mais rechûte +++ A priori hautes doses IFN peg (1,5 µg/kg/sem) + efficace
Si IFNpeg mono thérapie en 1ère ligne :IFN peg + Ribavirine
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Trithérapie
• Indication : génotype 1 (sauf IL28B CC et f0 f1)
• Inhibiteur de protéase virale NS3 spécifique du VHC génotype 1 : bocéprévir et télaprévir
• Effets indésirables :-anémie : téla 40%, bocé 50% (EPO si Hg<10
g/dl)-dysgueusie : bocé 40%-prurit : téla 50%-rush sévère : téla 5 à 10%
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RVS chez les patients de génotype 1 naïfs traités par bocéprevir ou
télaprevir
0
20
40
60
80
100R
ép
on
se v
irolo
giq
ue
sou
ten
ue (
%)
PegIFN/RBV BOC ou TVR +
PegIFN/RBV
38-44
63-75
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416
Δ ≈ 30 %
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Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir
** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC )
Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 et S12Si ARN-VHC détectable à S24
Télaprévir 12 semaines +
PegIFN + RBV
Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique)
Patient non répondeurcirrhotique
S0 S4** S48S12** S24**
PegIFN α-2b + RBV
Télaprévir 12 semaines +PegIFN + RBV PegIFN α-2b + RBV Télaprévir 12 semaines +
PegIFN + RBV
PegIFN α-2b + RBV
S0 S4** S48S12** S24**
RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12
Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12
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Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir
S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48
VICTRELIS
ARN-VHC indétectable à S8 et S24
Victrelis® + PegIFN/RBV
PegIFN/RBV
Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV
ARN-VHC détectable à S8 et non à S24
VICTRELIS
S4S0 S12* S24* S36 S48
Victrelis® + PegIFN/RBVPegIFNRBV PegIFN/RBV
S0 S4 S12* S24* S48
Victrelis® + PegIFN/RBVPegIFNRBV
VICTRELIS
Patient naïf(sauf patient cirrhotique)
Patient en échec à un précédent traitement (sauf répondeur nul ou cirrhotique)
Patient cirrhotique ou répondeur nul
• Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24
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Hépatite C aiguë
Clairance spontanée : 8 - 16 sem (jusqu’à 48 sem)
Ttt ↓ R évolution vers chronicité
Excellente réponse au ttt (> 90 % SVR)
ttt initié 8 – 12 sem après diagnostique (si ø clairance spontanée)
Si ictère ou CV fluctuante, ttt peut-être retardé (clairance spontanée + probable)
Ttt + précoce si génotype 1 avec CV élevée (> 800 000 UI/mL)
IFN α2b peg, 12 sem (24 sem ?), (+/- Ribavirine ?)
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