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Droits réservés GEOQ 2011 Mise à jour octobre 2011

Algorithme général : cancer du sein Hyperliens vers autres sections du document : Algorithme général Stade localisé adjuvant : RH-HER+ RH+HER2+ RH+ HER2- RH-HER2- Stade localisé néoadjuvant : RH-HER+ RH+HER2+ RH+ HER2- RH-HER2- Stade avancé ou métastatique: RH-HER+ RH+HER2+ RH+HER2- RH-HER2- Notes sur les interventions : Pathologie Staging Chirurgie et gg sentinelle Chimio néoadjuvante Chimio adjuvante Hormonothérapie adjuvante Radiothérapie Suivi et critères de progression Chimiothérapie stade méta Hormonothérapie métastatique

Suivi

Dx patho

Voir algo RH+ et HER2-

Voir algo RH+ et HER2+

Voir algo RH- et HER2+

Voir algo RH- et HER2-

Voir algo néo RH+ et HER2-

Voir algo néo RH+ et HER2+

Voir algo néo RH- et HER2+

Voir algo néo RH- et HER2-

Maladie localisée : adjuvant vs néoadjuvant

Maladie d’emblée ou métastatique

Imagerie et

staging

Chimiothérapie

Adjuvante

Chirurgie

Radiothérapie

Hormonothérapie

adjuvante

Chimiothérapie Néoadjuvante

Chirurgie

Radiothérapie

Hormonothérapie

adjuvante

Progression Voir algorithme de maladie avancée ou métastatique selon statut des RH et HER2

Voir algo méta RH+ HER2-

Voir algo méta RH+ HER2+

Voir algo méta RH- HER2-

Voir algo méta RH- HER2+


Méthodologie

Afin de dégager des recommandations pour la pratique clinique basées notamment sur des accords ou consensus d’experts, le comité organisateur* a d’abord établi une liste de près de 195 questions touchant différents aspects jugés importants tant au niveau du diagnostic qu’au niveau du traitement du cancer du sein. Ces questions sont également disponibles en ligne pour consultation.

Nous avons par la suite réuni une quarantaine d’experts de plusieurs disciplines pour répondre aux questions lors d’une rencontre de travail intensif en avril 2011 à Québec.

Les résultats et les discussions ont été enregistrés puis résumés pour faciliter l’analyse et identifier non seulement les approches qui faisaient consensus mais aussi celles qui semblaient moins concordantes ou qui apparaissaient comme des options équivalentes valables. Les conclusions ont été finalement écrites sous forme de recommandations pour la pratique clinique avec des hyperliens associés aux différentes facettes de la trajectoire de soins.

Les experts invités ont été choisis parmi les différentes équipes régionales et suprarégionales, conformément aux visites d’évaluation de la Direction québécoise du cancer (anciennement DLCC). Un petit nombre d’invités n’ont pu être présents ou remplacés pour des raisons diverses. Un questionnaire en ligne est actuellement en cours pour élargir la base de consultation à l’ensemble de la communauté de pratique. Participants présents à la réunion : Pathologistes Simon Jacob, CHA Anne Choquette, CHA Louis Gaboury, CHUM Claire Matte, HCL

Radio-oncologie Isabelle Roy, CHUM Valérie Théberge, CHUQ Rachel Bujold, CHUS Valérie Panet-Raymond, CUSM Khalil Sultamen, HGJ

Chirurgiens Louise Provencher*, CHA André Robidoux*, CHUM Christine Desbiens, CHA Rami Younan, CHUM Yves Leclerc, HMR Lukas Sidéris, HMR Sarkis Métérissian, CUSM Francine Tremblay, CUSM Mark Basic, JGH Normand Gervais, RDL Renée Simon, HCL Marie Claude Déry, Chicoutimi Antoine Loutfi, CUSM Éric Poirier, CHA

Hémato-oncologues Carole Lapointe, CSL Josée-Anne Roy, HSC François Patenaude, HGJ Louise Yelle, CHUM Catelin Mihalcioiu, CUSM Raynald Simard, Chicoutimi André Blais, Rimouski Catherine Doyle, CHA Jean Latreille, HCL Catherine Prady, HCL Jamil Asselah, CHUS Sonia Brisson, Gatineau Julie Beaudet, HMR Normand Blais, HSC et GEOQ Bernard Lespérance*, HSC et GEOQ

Pharmaciennes Lucie Surprenant, St-Mary Nathalie Letarte, CHUM Geneviève Tremblay, CHA


1. Algorithme / trajectoires de soins : approche adjuvante RH+ HER2- Retour

Hyperliens vers autres sections du document : Algorithme général Stade localisé adjuvant : RH-HER+ RH+HER2+ RH+ HER2- RH-HER2- Stade localisé néoadjuvant : RH-HER+ RH+HER2+ RH+ HER2- RH-HER2- Stade avancé ou métastatique: RH-HER+ RH+HER2+ RH+HER2- RH-HER2- Notes sur les interventions : Pathologie Staging Chirurgie et gg sentinelle Chimio néoadjuvante Chimio adjuvante Hormonothérapie adjuvante Radiothérapie Suivi et critères de progression Chimiothérapie stade méta Hormonothérapie métastatique

Suivi

Dx patho

Imagerie et staging

+/- Chimiothérapie

cytotoxique adjuvante

+/- Radiothérapie du

sein

Hormonothérapie adjuvante

Progression Voir algo méta RH+ HER2-

Chirurgie du primaire

+/- Chirurgie du gg

sentinelle

+/- Dissection axillaire

+/- Radiothérapie des aires ganglionnaires

+/- Surimpression


2. Algorithme / trajectoire de soins : approche adjuvante RH+ HER2+ Retour


Suivi

Dx patho

Imagerie et staging

+/- Chimiothérapie



sein



Anti-HER2


+/- Chirurgie du gg

sentinelle



+/- Surimpression


3. Algorithme / trajectoires de soins : approche adjuvante RH- HER2+ Retour

Hyperliens vers autres sections du document : Algorithme général Stade localisé adjuvant : RH-HER+ RH+HER2+ RH+ HER2- RH-HER2- Stade localisé néoadjuvant : RH-HER+ RH+HER2+ RH+ HER2- RH-HER2- Stade avancé ou métastatique: RH-HER+ RH+HER2+ RH+HER2- RH-HER2- Notes sur les interventions : Pathologie Staging Chirurgie et gg sentinel Chimio néoadjuvante Chimio adjuvante Hormonothérapie adjuvante Radiothérapie Suivi et critères de progression Chimiothérapie stade méta Hormonothérapie métastatique

Suivi

Dx patho

Imagerie et staging

+/- Chimiothérapie



sein


Anti-HER2


+/- Chirurgie du gg

sentinelle



+/- Surimpression


4. Algorithme / trajectoires de soins : approche adjuvante RH- HER2- Retour


Suivi

Dx patho

Imagerie et staging

+/- Chimiothérapie



sein



+/- Chirurgie du gg

sentinelle



+/- Surimpression


5. Algorithme / trajectoires de soins : approche néoadjuvante RH+ HER2- Retour


Suivi

Dx patho

Imagerie et staging

+/- Chimiothérapie

cytotoxique néoadjuvante


sein




+/- Chirurgie du gg

sentinelle



+/- Surimpression


6. Algorithme / trajectoires de soins : approche néoadjuvante RH+ HER2 + Retour


Suivi

Dx patho

Imagerie et staging

+/- Chimiothérapie



sein



Anti-HER2


+/- Chirurgie du gg

sentinelle



+/- Surimpression


7. Algorithme / trajectoires de soins : approche néoadjuvante RH- HER2+ Retour


Suivi

Dx patho

Imagerie et staging

+/- Chimiothérapie



sein


Anti-HER2


+/- Chirurgie du gg

sentinelle



+/- Surimpression


8. Algorithme / trajectoires de soins : approche néoadjuvante RH- HER2- Retour

Hyperliens vers autres sections du document : Algorithme général Stade localisé adjuvant : RH-HER+ RH+HER2+ RH+ HER2- RH-HER2- Stade localisé néoadjuvant : RH-HER+ RH+HER2+ RH+ HER2- RH-HER2- Stade avancé ou métastatique: RH-HER+ RH+HER2+ RH+HER2- RH-HER2- Notes sur les interventions : Pathologie Staging Chirurgie et gg sentinelle Chimio néoadjuvante Chimio adjuvante Hormonothérapie adjuvante Radiothérapie Suivi et critères de progression Chimiothérapie stade méta Hormonothérapie métastatique Chimio_metastatique

Suivi

Dx patho

Imagerie et staging

Chimiothérapie



sein



+/- Chirurgie du gg

sentinelle



+/- Surimpression


9. Algorithme / trajectoires de soins : maladie avancée ou métastatique RH+ HER2- Retour


Suivi

Dx patho

Imagerie et staging

Chimiothérapie méta 1 ère ligne

Hormonothérapie

1ère ligne

Progression

Hormonothérapie

2 ième ligne

Hormonothérapie

3 ième ligne

(parfois 4 ligne)

Progression

Suivi Suivi

Progression : maladie hormono- résistante

Chimiothérapie

méta 2ième ligne

Chimiothérapie

méta Nième ligne

Progression Progression

Suivi Suivi

Traitement de support (incluant radiothérapie palliative)


10. Algorithme / trajectoires de soins : maladie avancée ou métastatique RH+ HER2+ Retour


Dx patho

Imagerie et staging


Hormonothérapie

+/- anti-HER2?

Suivi

Maladie plus agressive (approche usuelle)

Chimiothérapie

méta 2ième ligne

Chimiothérapie

méta Nième ligne


Suivi Suivi

Maladie cliniquement indolente

Progression

Suivi

Anti-HER2

Progression



11. Algorithme / trajectoires de soins : maladie avancée ou métastatique RH- HER2+ Retour


Dx patho

Imagerie et staging


Chimiothérapie

méta 2ième ligne

Chimiothérapie

méta N ième ligne


Suivi Suivi

Anti-HER2



12. Algorithme / trajectoires de soins : maladie avancée ou métastatique RH - HER2- Retour


Dx patho

Imagerie et staging


Chimiothérapie

méta 2ième ligne

Chimiothérapie

méta N ième ligne


Suivi Suivi



Notes sur la pathologie Retour

Rapport de pathologie sur la biopsie Rapport de pathologie sur la pièce chirurgicale Récepteurs hormonaux Statut HER2 Caractérisation génomique ( OncotypeDX)

Éléments de rapport de pathologie sur la biopsie

• Les points essentiels à inscrire dans le rapport de pathologie d’une biopsie au trocart sont : le sous-type histologique, l’envahissement lymphovasculaire le statut des récepteurs hormonaux et la présence des microcalcifications ciblées par la biopsie pour les cancers invasifs.

• Selon les recommandations ASCO/CAP, l’analyse des récepteurs hormonaux (RE et RP) devrait être faite sur la biopsie1 car les conditions pré-analytiques sont mieux contrôlées. Cette recommandation est endossée par les experts au Québec. Le dosage des récepteurs est particulièrement important à faire s’il s’agit d’une tumeur invasive. Pour les tumeurs in situ, l’analyse des RH sera préférablement faite sur le spécimen chirurgical, au cas où des foyers d’envahissement seraient alors retrouvés.

• Il n’est pas nécessaire de répéter l’analyse des récepteurs hormonaux sur la pièce chirurgicale s’ils sont positifs à plus de 10% sur la biopsie au trocart. S’ils sont négatifs, il est important de les refaire sur la pièce chirurgicale au cas où la tumeur serait hétérogène et que la biopsie n’aurait inclus qu’une zone tumorale avec RH négatif1.

• Puisque l’approche chirurgicale peut parfois changer selon le sous-type histologique, il est utile que les chirurgiens aient cette information dès le départ. Toutefois, la biopsie ne permet pas toujours au pathologiste de déterminer le sous-type histologique de manière adéquate2.

• Même si l’ASCO-CAP recommande que le HER2 soit évalué habituellement sur la pièce chirurgicale3, la préférence de la majorité des cliniciens serait de l’avoir sur le spécimen de biopsie. Cependant, il est essentiel de rapporter le statut HER2 dans le rapport de pathologie de la biopsie si on envisage une approche néoadjuvante. Dans ce cas, on préconise une analyse par FISH d’emblée si possible.

Éléments de rapport de pathologie sur la pièce chirurgicale

• Dans le rapport de pathologie sur la pièce chirurgicale, il est recommandé d’inscrire : la taille de la tumeur, le sous-type histologique, le grade histologique, la présence/absence d’envahissement lymphovasculaire, la positivité des marges (pour les tumeurs invasives et in situ), la distance aux marges (pour les tumeurs invasives et in situ), la présence d’une composante in situ associée à la composante invasive et la présence de multifocalité tumorale.

• Selon les recommandations ASCO/CAP, l’évaluation du HER2 devrait être faite sur la pièce chirurgicale, sauf si une thérapie systémique néo-adjuvante est envisagée, auquel cas l’analyse sera faite par FISH et non pas par immunohistochimie3.

• En présence d’une tumeur in situ présentant des foyers d’envahissement, les récepteurs hormonaux seront analysés sur ces foyers3.


• Il faut faire la différence entre une tumeur in situ seule et une composante in situ accompagnant une tumeur invasive. Dans ce second cas, les distances aux marges de la composante in situ doivent être bien décrites. Les distances aux marges sont notamment utiles aux radio-oncologues afin de bien planifier les champs de traitement.

• Si les récepteurs hormonaux et/ou le HER2 sont négatifs sur la biopsie au trocart, ils doivent être repris sur la pièce chirurgicale.

Récepteurs hormonaux

• Dans l’analyse des récepteurs hormonaux, les résultats d’immunohistochimie devraient être indiqués en termes de pourcentage de cellules marquées et d’intensité de coloration. Le score d’Allred4 n’est pas préconisé pour synthétiser le pourcentage et l’intensité du marquage.

• L’ASCO/CAP a abaissé le seuil de positivité des récepteurs hormonaux à 1%1, 5. • Le seuil de positivité des récepteurs hormonaux pour caractériser une tumeur triple-négative devrait être de 1%5.

Statut HER2

• L’analyse immunohistochimique est faite dans un premier temps sur le spécimen de biopsie et/ou sur le spécimen chirurgical, selon les cas, et ce, dans un laboratoire accrédité.

• On définit une tumeur HER2 comme positive si l’analyse immunohistochimique montre un score 3+3. • L’analyse par FISH est recommandée pour les scores 2+ (équivoque)3. • Puisqu’il existe toujours un risque d’hétérogénéité tumorale, en présence d’un résultat équivoque, le HER2 devrait être testé dans une autre partie de la

tumeur3. • Le ratio doit être rapporté. Un ratio de moins de 1.8 est considéré négatif et positif au-delà de 2.2. À noter que le trastuzumab peut être offert en

présence d’un ratio FISH entre 2.0 et 2.2 pour l’HER23.

Tumeur triple-négative

• Le seuil de positivité des récepteurs hormonaux pour caractériser une tumeur triple-négative devrait être de 1%5. • Une tumeur triple-négative n’est pas forcément une tumeur « basal-like ». Une tumeur basal-like est idéalement caractérisée moléculairement, ce qui

est rarement fait en pratique. À défaut de caractérisation moléculaire, la positivité pour EGFR et/ou CK5/6 peut aider à l’identifier.

Caractérisation génomique (OncoTypeDX) et divers

• Le concept génomique de cancer luminal A/B, HER2+ et « basal-like » devrait être souvent considéré dans le choix d’un traitement systémique6-8. • L’OncoType DX peut être utilisé pour compléter une évaluation pathologique dans les cas de cancers RH+, avec ganglions négatifs9. Puisque le test a été

validé dans un échantillon de cancers hormonodépendants, HER2-négatifs et sans atteinte ganglionnaire, l’OncoType DX ne devrait pas être utilisé pour orienter le choix de traitement si ganglions positifs, s’il s’agit d’une tumeur HER2-positive ou d’une tumeur triple-négative. Le résultat du test devrait être présenté idéalement sur le rapport orignal de Genomic Health inc.


• Il n’est pas recommandé d’inscrire systématiquement le Ki67 dans les rapports de biopsie au trocart ou de spécimen chirurgicaux comme mesure indirecte de l’activité proliférative. La standardisation de ce test reste à être mieux définie10.


Notes sur la chirurgie du primaire, la recherche du ganglion sentinelle et l’évidement axillaire Retour

Chirurgie du primaire Marges chirurgicales Recherche du ganglion sentinelle Évidement (dissection) axillaire Notes sur les repères métalliques


• La chirurgie conservatrice (tumorectomie, mastectomie partielle et segmentectomie) est l’approche usuelle favorisée, suivie de radiothérapie sur le sein. • La chirurgie conservatrice est parfois possible dans un cas de cancer multicentrique11. • La chirurgie conservatrice est parfois possible pour un cancer situé centralement, près de l’auréole12. • La chirurgie de reconstruction peut être faite dans le même temps opératoire que la chirurgie oncologique, sans effet négatif sur l’évolution de la

patiente13.

Marges chirurgicales

• Un examen extemporané des marges ne devrait pas être fait. • Pour un carcinome canalaire in situ, la marge serait acceptable si la tumeur ne touche pas l’encre14-16. • Pour un carcinome canalaire infiltrant, la marge serait acceptable si la tumeur ne touche pas l’encre16. • Pour un carcinome lobulaire infiltrant, la marge serait acceptable si la tumeur ne touche pas l’encre16. • Pour une néoplasie lobulaire pure, les marges n’ont pas d’importance17. • Pour une néoplasie lobulaire pléomorphe ou massive avec nécrose, la marge serait acceptable si la tumeur ne touche pas l’encre. La néoplasie lobulaire

pléomorphe ou massive avec nécrose se comporterait cliniquement comme un carcinome canalaire in situ18, 19. • Dans le cas où la marge postérieure est microscopiquement positive et que le fascia a été excisé, la réexcision ne serait pas nécessaire. Selon le panel

d’experts de St-Paul-de-Vence, la marge postérieure ne devrait pas être considérée lorsque le fascia a été excisé. • En présence de néoplasie lobulaire à la marge, la révision chirurgicale ne serait pas nécessaire17. • En présence de carcinome canalaire in situ à la marge, la révision chirurgicale est nécessaire16. • En présence de carcinome lobulaire infiltrant à la marge, la révision chirurgicale est nécessaire16. • En présence de carcinome canalaire infiltrant à la marge, la révision chirurgicale est nécessaire16. • En général, il appert acceptable de pratiquer deux révisions de marges avant de procéder à une mastectomie totale. Toutefois, il faut également tenir

compte de la grosseur du sein, de la taille de la lésion et des préférences des patientes.


Indications de chirurgie pour histologie particulière

• Si la biopsie percutanée d’une image mammographique anormale montre de l’hyperplasie canalaire atypique, une chirurgie devrait être effectuée vu le risque de découvrir une histologie plus agressive sous-jacente20.

• Une chirurgie devrait être faite en présence d’une biopsie percutanée montrant des changements cylindriques avec atypie21.

Recherche du ganglion sentinelle

• La recherche du ganglion sentinelle devrait être considérée standard pour les cancers cN0, non-T422. • Le colorant et le radio-isotope devraient être utilisés en combinaison pour effectuer la recherche du ganglion sentinelle23, 24. L’addition de colorant est

utile chez les patientes obèses ou chez qui un hot-spot n’est pas retrouvé (environ 10% des patientes de l’étude B-32 du NSABP25). L’utilisation du radio-isotope permet de rechercher le ganglion sentinelle sans inciser la peau au départ. Toutefois, l’utilisation du radio-isotope n’est pas disponible dans tous les centres et des réactions anaphylactiques au colorant ont été rapportées26.

• L’examen extemporané du ganglion sentinelle devrait être fait si possible. La méthode d’analyse par congélation serait la meilleure, mais implique une légère perte de matériel pour l’analyse finale du ganglion sentinelle27.

• Lorsqu’un diagnostic d’atteinte ganglionnaire est posé par biopsie ou cytoponction percutanée, la recherche du ganglion sentinelle ne devrait pas être faite23.

• Dans un cas de DCIS extensif nécessitant une mastectomie totale, la recherche du ganglion sentinelle devrait être faite28. Dans ces cas, c’est environ 30% des cas qui présentent du cancer invasif à la chirurgie.

• La recherche du ganglion sentinelle ne devrait pas être faite dans un cas de mastectomie prophylactique29. • Une histoire de réduction mammaire ou d’addition mammaire ne sont pas des contrindications pour faire la recherche du ganglion sentinelle30. • La recherche du ganglion sentinelle ne devrait pas être faite en présence de néoplasie lobulaire seule. • La recherche du ganglion sentinelle ne devrait pas être faite pour un carcinome canalaire in situ traité par mastectomie partielle28. • La recherche du ganglion sentinelle ne devrait pas être faite en présence d’hyperplasie canalaire atypique traitée par mastectomie partielle31. • Dans le cas d’une chirurgie récente au sein dont le rapport de pathologie finale montre de l’envahissement, il serait correct de faire en premier lieu un

ganglion sentinelle avant de faire un évidemment axillaire. • Dans un cas de thérapie néoadjuvante pour un cancer palpable sans atteinte ganglionnaire (clinique), la recherche du ganglion sentinelle pourrait être

faite après la chimiothérapie néoadjuvante. Toutefois, les données actuelles suggèrent de faire un évidement axillaire d’emblée32.

Évidement (dissection) axillaire

• Suite à la publication des résultats de l’étude ACOSOG Z001133, chez les patientes porteuses d’un cancer cT1-T2 avec ganglions cliniquement négatifs (cN0), mais ganglion sentinelle pathologiquement positif pour des cellules isolées (<0.2mm) ou une micrométastase (0.2-2mm), traitées par mastectomie partielle, par radiothérapie en champs tangentiels (incluant une partie ou la totalité du niveau 1 et peut-être une partie du niveau 2) et par


traitement systémique adjuvant, il serait approprié de ne pas faire d’évidemment axillaire. Toutefois, pour la plupart des experts québécois, les patientes avec macrométastase (>2mm) dans le ganglion sentinelle devraient subir un évidemment axillaire, compte tenu de certaines limitations méthodologiques de l’étude. Il est important de souligner que l’étude ACOSOG Z0011 a été terminée prématurément et qu’un grand nombre de patientes ont été perdues au suivi. Ainsi, il est important de souligner que les résultats d’ACOSOG Z0011 ne sont applicables que chez les patientes qui correspondent exactement à la population de patientes qui ont été incluses dans cette étude. Le type de cancer en relation avec leur sensibilité à la chimiothérapie adjuvante devrait également être pris en compte.

• Dans un cas de thérapie néoadjuvante pour un cancer palpable avec atteinte ganglionnaire avant la thérapie, l’évidemment axillaire devrait être habituellement effectué d’emblée même si l’atteinte ganglionnaire devient cliniquement négative après thérapie32.

Notes sur les repères (clips) métalliques

• Placer des agrafes métalliques lors de la chirurgie permet de mieux délimiter le lit tumoral et d’offrir une radiothérapie mieux ciblée et moins toxique34. • En cas de surimpression, le champ sera plus grand pour un sein sans repère métallique et le résultat cosmétique sera encore moins bon35. • Avec l’arrivée de la curiethérapie et de la radiothérapie partielle, les repères métalliques deviennent essentiels36.


Notes sur la chimiothérapie néoadjuvante Retour

Considérations générales Particularités si HER2 négatif Particularités si HER2 positif Considérations générales

• Une tumeur palpable permet généralement d’envisager une thérapie néoadjuvante37. • Une tumeur d’opérabilité limite ou douteuse favorise une thérapie néoadjuvante37. • La possibilité de transformer une mastectomie en chirurgie conservatrice favorise une thérapie néoadjuvante37. Le taux de conversion est alors de

l’ordre de 16-30%38. • Généralement, les critères suivants pris individuellement ne favorisent pas, sans l’exclure cependant, une thérapie néoadjuvante : tumeur de grade I/III,

carcinome tubulaire, carcinome mucineux, carcinome lobulaire infiltrant et récepteurs hormonaux positifs (luminal A). À l’inverse, pour plusieurs experts, une tumeur HER2-positive peut être un critère qui favorise l’utilisation de chimiothérapie néoadjuvante associée au trastuzumab compte tenu des taux élevés de réponse pathologique complète dans ce sous-type de cancer.

• La thérapie néoadjuvante peut permettre de tester in vivo l’efficacité d’un agent thérapeutique37. • La réponse à la thérapie néoadjuvante peut servir de marqueur pronostique37. Les données du NSABP suggèrent notamment que pour un cancer

T1/T2/T3 N1, le risque de récidive en cas de réponse pathologique complète est nettement plus faible39. • Trois définitions sont utilisées dans les études cliniques pour définir la réponse pathologique complète suite à une chimiothérapie néoadjuvante : 1)

absence de cancer dans le sein et les ganglions40; 2) absence de cancer infiltrant dans le sein et les ganglions41; et 3) absence de cancer infiltrant dans le sein42. Les deux premières définitions impliquent qu’une dissection axillaire soit effectuée d’emblée, ce qui n’est pas toujours le cas. La première définition inclut les carcinomes in situ; or, la chimiothérapie est essentiellement efficace contre le cancer infiltrant. Le NSABP utilise la troisième définition.

• La pose de repères métalliques (clips) radio-opaques est la modalité la plus fréquemment utilisée pour retrouver le site tumoral en cas de rémission clinique complète. Des études montrent une plus grande proportion de récidives locales si aucun clip n’a été placé43. L’utilisation d’un repère externe est également conseillée.

• La survie semble meilleure si 6 ou 8 cycles de chimiothérapie sont administrés en thérapie néoadjuvante44. • Il est habituellement préférable d’administrer tous les cycles de traitements avant la chirurgie et, conséquemment, de ne pas faire d’approche en

« sandwich » avec une chimiothérapie pré- et post-opératoire39. • Les désavantages potentiels de la thérapie néoadjuvante sont notamment la difficulté de procéder à la recherche du ganglion sentinelle et le risque de

surtraiter des tumeurs avec un pronostic favorable37. Une sélection appropriée des patientes après concertation pluridisciplinaire est importante.


Particularités si tumeur HER2 négative

• Le FEC-D est la thérapie néoadjuvante la plus souvent utilisée, suivie du ACx4 + paclitaxel q 1 semaine x12. Certaines études suggèrent que le nombre de cycles est un facteur important pour obtenir une réponse pathologique complète45-47.

• Suite à une chimiothérapie néoadjuvante pour une tumeur avec récepteurs hormonaux positifs, la poursuite du traitement avec un traitement adjuvant endocrinien seul serait acceptable (cf. voir section sur hormonothérapie adjuvante)48.

• Si les récepteurs hormonaux sont négatifs et le HER2 est négatif (triple-négatif), suite à une chimiothérapie néoadjuvante appropriée (FEC-D, AC-T), on ne suggère pas de donner de traitement systémique adjuvant additionnel même s’il y a une maladie résiduelle à l’examen pathologique du spécimen chirurgical49.

Particularités si tumeur HER2-positive

• Le trastuzumab devrait aussi être utilisé en néoadjuvant (pré-op) pour une tumeur HER2-positive50. • Le trastuzumab devrait être utilisé idéalement en premier lieu avec une taxane (accord d’experts). Toutefois, les différences régionales dans les délais

d’obtention du statut du HER2 peuvent faire en sorte qu’une anthracycline ait déjà été débutée. Malgré certaines études utilisant une anthracycline en combinaison avec le trastuzumab (Buzdar et al.51, l’expérience du MD Anderson52 et l’étude NSABP Abraxane (ClinicalTrials.org #NCT00486668)), la plupart des équipes hésitent à l’offrir dans cette combinaison. Le trastuzumab devrait être idéalement introduit le plus tôt possible dans la séquence de traitement. Si des conditions médicales limitent les chimiothérapies pouvant être administrées, le trastuzumab devrait sans doute avoir la priorité.

• Le FEC-D + trastuzumab (à partir du D), le TCH et le ACx4 + paclitaxel q 1 semaine x12 + trastuzumab (à partir du paclitaxel) seraient des bons choix de chimiothérapie48.

• Une fraction d’éjection à 51% devrait favoriser une séquence de traitement en commençant le traitement avec une taxane + trastuzumab48, 53.


Notes sur la chimiothérapie adjuvante Retour

Considérations générales Particularités si récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatif Particularités si HER2-positif Particularités si triple négatif

Considérations générales

• En l’absence d’atteinte ganglionnaire, le rapport de pathologie final, idéalement synoptique, est un des éléments les plus importants et déterminants pour aider le clinicien à déterminer l’indication et le type de chimiothérapie.

• En l’absence d’atteinte ganglionnaire, la pertinence de l’outil en ligne Adjuvant!Online, comme outil de mesure du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante apparait de moins en moins grande par rapport aux nouveaux algorithmes qui intègrent les aspects pathologiques, la mesure des RH et du HER2 et, parfois la signature génique comme outil de prédiction du bénéfice de la chimiothérapie54.

• En l’absence d’atteinte ganglionnaire, le TCx4 et le ACx4 sont souvent utilisés au Québec. Dans les cas à risque plus élevé, les protocoles utilisés pour les patientes avec atteintes ganglionnaires sont appropriés48.

• En présence d’atteinte ganglionnaire, le FEC-D et le ACx4 + paclitaxel q 1 semaine x12 seraient deux bons choix de chimiothérapie pour les patientes âgées de moins de 70 ans48.

• En présence ou non d’une atteinte ganglionnaire, les études récentes ne supportent pas l’utilisation de l’acide zolédronique en combinaison avec l’hormonothérapie55 comme thérapie adjuvante malgré la publication d’une première étude suggérant un bénéfice56.

• Une modalité de préservation de la fertilité peut être offerte aux jeunes femmes qui doivent débuter une chimiothérapie. Toutefois, cette technique implique un retard de 4-6 semaines pour le début de la thérapie adjuvante57-59. Aussi, aucune donnée probante n’existe sur le risque néfaste réel de la stimulation hormonale sur l’évolution du cancer du sein.

Particularités si récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatif

• L’OncoType DX9 est indiqué dans des circonstances spécifiques et a été validé dans les cas de cancers hormonodépendants, HER2-négatifs, et sans atteinte ganglionnaire60. L’étude TailorX (ClinicalTrials.org # NCT00310180) ne vise pas à confirmer la pertinence globale de ce test, mais cherche à déterminer de manière prospective le seuil à partir duquel une chimiothérapie pourrait être profitable, dans les cas de risque de récidive intermédiaire (« recurrence score » entre 11 et 25). L’utilisation de cette signature génique n’est habituellement pas suggérée s’il y a atteinte ganglionnaire, sauf exception. Certaines données suggèrent cependant que l’utilisation de ce test dans certains cas de patientes avec atteinte ganglionnaire serait parfois utile, mais cela reste à confirmer.

• En l’absence d’atteinte ganglionnaire, en attendant les résultats des études en cours, la plupart des experts suggèrent qu’un seuil d’OncoType DX de 18 serait un seuil acceptable pour offrir une chimiothérapie.


• Pour l’instant, la plupart des experts ne recommandent pas le Ki67 comme marqueur fiable pour décider de la pertinence d’une chimiothérapie adjuvante. Une standardisation de ce test reste à établir10, 61.

Particularités si HER2-positif

• Une tumeur HER2-positive de plus de 1 cm avec ou sans atteinte ganglionnaire est habituellement une indication d’un traitement de chimiothérapie associée au trastuzumab48.

• Les protocoles FEC-D ou ACx4 suivi de paclitaxel q 1 semaine x12 avec trastuzumab (débuté avec la taxane) sont les protocoles les plus utilisés. Le TCarbo-H est également une option acceptable48.

• En l’absence d’atteinte ganglionnaire, un seuil de taille de tumeur de 5mm est acceptable pour offrir le trastuzumab pour une majorité d’experts québécois (CCO, NCCN48 et St-Gallen le recommandent aussi). Il n’y a toutefois que peu de données probantes à ce sujet. Deux études montrent toutefois que les tumeurs HER2-positives de 5-10mm ont un mauvais pronostic62, 63. Une étude rétrospective suggère que le trastuzumab est avantageux dans les tumeurs HER2-positives de moins de 1cm64.

• Le trastuzumab serait indiqué si le HER2 est positif 3+ par immunohistochimie, même si négatif par FISH3. • Le trastuzumab peut être offert en traitement adjuvant en présence d’un ratio FISH entre 2.0 et 2.2 pour l’HER265-67. • Une fraction d’éjection ventriculaire entre 50-55% devrait être prise en compte dans le choix d’offrir ou non une anthracycline en association avec le

trastuzumab48, 53. • Le monitoring sérié de la fonction cardiaque est nécessaire avec la ventriculographie isotopique ou l’échocardiographie, selon l’expertise du milieu48, 53.

Particularités si triple-négatif

• Les protocoles FEC-D et ACx4 + paclitaxel q 1 semaine x12 seraient des choix appropriés de chimiothérapie compte tenu du risque habituellement élevé de récidive, si atteinte ganglionnaire et probablement aussi sans atteinte ganglionnaire48, 68.

• Pour l’instant, malgré les données actuelles en maladie avancée, un traitement adjuvant à base de platine n’est pas encore validé comme traitement standard69.


Notes sur l’hormonothérapie adjuvante Retour

• En accord avec les nouvelles recommandations de l’ASCO/CAP, une hormonothérapie peut être offerte dès qu’on documente 1% de positivité des récepteurs de l’œstrogène. Toutefois, ces recommandations reconnaissent qu’il est à la discrétion du médecin d’offrir l’hormonothérapie si la positivité des récepteurs de l’œstrogène se situe entre 1 et 10%1. Cette approche est entérinée par le groupe d’experts du Québec. D’ailleurs, de nombreux experts considèrent un seuil de 10% pour définir une tumeur hormonodépendante.

• Chez la patiente ménopausée, atteinte d’un cancer invasif hormonodépendant et HER2-négatif, le premier choix de traitement adjuvant est un inhibiteur de l’aromatase, que le ganglion sentinelle soit négatif ou positif48.

• Il y a occasionnellement indication de suppression ovarienne à l’aide d’un agoniste LHRH chez les patientes non-ménopausées traitées à l’aide de tamoxifène pour un cancer du sein hormonodépendant. La suppression ovarienne combinée au tamoxifène chez une femme non ménopausée atteinte d’un cancer du sein hormonodépendant sans atteinte ganglionnaire serait pour certains équivalente à la chimiothérapie; cette approche ne serait pas équivalente à la chimiothérapie en présence d’une atteinte ganglionnaire70.

• Pour une tumeur in situ hormonodépendante, un traitement hormonal peut être offert. Le premier choix est le tamoxifène, chez les femmes ménopausées ou non48, 71. Compte tenu des évidences actuelles, en post-ménopause, un inhibiteur de l’aromatase est un deuxième choix dans ces circonstances particulières, même si les IA semblent un premier choix pour les cancers invasifs48.

• Chez une patiente non ménopausée, avec un cancer présentant des ganglions positifs et ayant reçu une chimiothérapie adjuvante et 5 ans de tamoxifène, aucune donnée probante n’existe présentement pour justifier une prolongation systématique du traitement hormonal au-delà de cette période. Dans la plupart des cas, un traitement avec un inhibiteur de l’aromatase ne devrait donc pas être poursuivi au-delà de 5 ans72. Si la ménopause survient en cours de traitement au tamoxifène, le passage (« switch ») à mi-chemin à un inhibiteur de l’aromatase pourrait être une option appropriée après vérification du statut de ménopause72, 73 (mesure FSH, LH, estradiol sérique). Cependant, pour que les tests sanguins soient fiables, il faut que le tamoxifène soit cessé depuis quelques mois pour confirmer le statut de ménopause. L’impact de cet arrêt temporaire du traitement hormonal avec tamoxifène est toutefois inconnu.

• Le tamoxifène peut être offert à un homme souffrant d’un cancer du sein hormonodépendant74-77 avec des effets secondaires limités78. Toutefois, la durée du traitement est incertaine79 et ne serait pas nécessairement de 5 ans, comme chez la femme. Les inhibiteurs de l’aromatase ne seraient que peu efficaces chez l’homme80.


Notes sur l’hormonothérapie dans la maladie avancée ou métastatique Retour

Récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatif

• Si les métastases sont dans des sites à progression lente, une hormonothérapie devrait être entreprise tout d’abord, et de manière séquentielle ad progression. On peut envisager jusqu’à trois à quatre lignes de traitement hormonal, selon l’évolution des patientes48, 81-84.

• Dans le cas d’un cancer métastatique chez une femme non-ménopausée, le tamoxifène pourrait être envisagé en premier lieu48, 84, 85. • Chez une patiente métastatique ménopausée et n’ayant reçu aucun inhibiteur de l’aromatase en adjuvant, un inhibiteur de l’aromatase pourrait être

offert en premier lieu86-89. • Chez une patiente métastatique ménopausée ayant été traitée en adjuvant à l’aide de letrozole ou d’anastrozole et dont le traitement adjuvant est

terminé depuis 6-12 mois, l’exemestane pourrait être envisagé90. • L’ajout d’un agoniste de la LH-RH au tamoxifène chez les femmes non ménopausées n’est pas indiqué. • L’utilisation d’un agoniste de la LH-RH chez les femmes non ménopausées en associant avec un inhibiteur de l’aromatase pourrait être une option

appropriée48.

Récepteurs hormonaux positifs, HER2-positif

• Chez une patiente présentant une maladie indolente nouvellement métastatique, le trastuzumab associé à un inhibiteur de l’aromatase pourraient être proposés occasionnellement en premier lieu avant d’associer le trastuzumab à une la chimiothérapie cytotoxique habituelle91-93.


Notes sur la chimiothérapie dans la maladie avancée ou métastatique Retour

Considérations générales Particularités si récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatif Particularités si HER2-positifs Particularités si triple négatif (Récepteurs hormonaux négatifs, HER2-négatif) Considérations générales

• Le traitement de chimiothérapie dans ce contexte est à visée palliative. Sauf exceptions, l’approche usuelle est une chimiothérapie séquentielle plutôt que combinée dont la durée est déterminée par la réponse au traitement objectivée notamment par l’imagerie, idéalement selon les critères RECIST et, en tenant compte bien entendu de la toxicité des traitements propre à chaque patient. Dans une moindre mesure, le suivi des marqueurs tumoraux peut être un indice indirect utile de la progression tumorale justifiant une confirmation radiologique et éventuellement une modification du traitement.

Particularités si récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatif

• Il faut avoir épuisé les différentes stratégies de traitement hormonal (cf. note sur l’hormonothérapie pour la maladie avancée). • Si les métastases se trouvent dans des sites à progression rapide, une chimiothérapie séquentielle devrait être entreprise tout d’abord. Lorsque la

réponse est satisfaisante, on peut à l’occasion utiliser une approche hormonale pour la suite pour « entretenir » la rémission ou la stabilité de la maladie. • Si la maladie RH positive est devenue réfractaire aux manipulations hormonales successibles, une monochimiothérapie séquentielle devrait être

proposée, ad progression, avec un nombre de cycles dépendant de l’évolution de la maladie (changement de traitement après avoir documenté une progression)94-97.

• Le choix de chimiothérapie séquentielle dépend des traitements de chimiothérapie administrés antérieurement, incluant ceux administrés dans un contexte adjuvant. Le délai entre la fin de la chimiothérapie adjuvante et la progression métastatique est à considérer dans les choix des protocoles proposés.

• Dans un cas de cancer initialement HER2-négatif, les métastases pourraient être testées pour vérifier le statut HER298. Particularités si récepteurs HER2-positif

• Dans un cas de cancer initialement HER2-positif, les métastases n’ont pas à être retestées pour le HER298, 99. • Chez une patiente qui a tout d’abord répondu à une première ligne de trastuzumab+taxane mais qui progresse, le trastuzumab+vinorelbine pourrait être

envisagé100, 101. • Chez une patiente qui a tout d’abord répondu à une ou deux lignes de trastuzumab+chimiothérapie, mais qui progresse, le lapatinib+capecitabine

pourrait être envisagé102, 103.


Particularités si triple négatif (récepteurs hormonaux négatifs, HER2-négatif)

• Dans un cas de cancer initial HER2-négatif, les métastases pourraient être biopsiées pour retester le HER298, 99. • Une monochimiothérapie séquentielle devrait être tout d’abord proposée, avec un nombre de cycles dépendant de l’évolution de la maladie. • Dans ce contexte, certaines études récentes suggèrent une efficacité prometteuse des combinaisons avec sels de platines104.


Notes sur la radiothérapie Retour

Radiothérapie du sein Radiothérapie sur les aires ganglionnaires Surimpression (« boost ») Notes sur les traitements systémiques concomitants Notes sur les repères métalliques

Radiothérapie du sein

• La radiothérapie sur le sein est standard suite à une chirurgie conservatrice d’un carcinome infiltrant, canalaire ou lobulaire48. • Pour un cancer canalaire pris à un stade précoce (sans envahissement lymphovasculaire et sans atteinte ganglionnaire), une dose de 42.5Gy en 16

fractions serait acceptable. Cette dose est standard au Canada, pourvu que l’anatomie de la patiente le permette. Les principales études ne prennent généralement pas en compte l’anatomie de la patiente105-107.

• Une addition mammaire antérieure n’est pas une contrindication de radiothérapie suite à une chirurgie conservatrice108. • La radiothérapie sur le sein est standard suite au traitement chirurgical (chirurgie conservatrice) d’un carcinome canalaire in situ48. • La radiothérapie n’est pas indiquée suite au traitement chirurgical d’une néoplasie lobulaire109.

Radiothérapie sur les aires ganglionnaires

• Chez les patientes avec 4 ganglions positifs et plus, une radiothérapie locorégionale incluant les aires ganglionnaires devrait être offerte48, 110-115. • Chez les patientes avec 1 à 3 ganglions positifs, le choix d’offrir une radiothérapie locorégionale doit être basé sur un ensemble de critères et devrait se

faire sur une base de cas par cas. Les résultats de l’étude MA.20 du NCIC (ClinicalTrials.org # NCT00005957) viennent de préciser la pertinence de l’irradiation des aires ganglionnaires pour ce sous-groupe de patientes116.

• La radiothérapie ne devrait pas nécessairement être offerte d’emblée suite à une mastectomie totale sans évidemment axillaire pour une maladie multicentrique avec ganglion sentinelle positif sans dépassement capsulaire115, 117.

Surimpression (« boost »)

• La surimpression sur le lit tumoral serait plus efficace chez les patientes de moins de 60 ans, avec un maximum un bénéfice probablement plus important chez les patientes de moins de 40 ans118.

• En présence de marges chirurgicales limites (moins de 1mm, mais ne touchant pas l’encre), la surimpression est considérée indiquée. Toutefois, le geste chirurgical ne devrait pas être modifié pour prélever des marges plus généreuses, car cette variable n’a pas une si grande importance dans la décision d’offrir ou non une surimpression119-121.

• La taille de la tumeur n’est pas le seul critère devant être utilisé pour baser le choix d’offrir une surimpression.


Notes sur les traitements systémiques concomitants

• Le trastuzumab ne devrait pas être interrompu pendant la radiothérapie122, sauf si la chaîne mammaire interne à gauche est irradiée123. • Médicalement, il n’y aurait pas de contrindication à commencer l’hormonothérapie en même temps que la radiothérapie. Toutefois, il est important de

surveiller l’accumulation des effets secondaires des deux traitements sur la compliance des patientes, considérant que près de 40% des patientes cessent d’elles-mêmes leur hormonothérapie après un an dû aux effets secondaires. Trois études rétrospectives ne montrent aucune différence entre radiothérapie et hormonothérapie séquentielle vs. concomitante124-127. Une étude prospective est actuellement en cours128. Les grandes études qui ont démontré les bénéfices de la radiothérapie, telle que la B-14 du NSABP129, débutaient l’hormonothérapie en même temps que la radiothérapie.

Notes sur les repères métalliques

• Placer des repères (clips) métalliques lors de la chirurgie permet de mieux délimiter le lit tumoral et d’offrir une radiothérapie mieux ciblée et moins toxique34.

• En cas de surimpression, le champ sera plus grand pour un sein sans repère métallique et le résultat cosmétique sera encore moins bon35. • Avec l’arrivée de la curiethérapie et de la radiothérapie partielle, les clips deviennent essentiels34.


Notes sur l’imagerie et le staging Retour

Mammographie

• On recommande une mammographie et occasionnellement une échographie pour bien définir la lésion primitive.

IRM

• Il est acceptable de ne pas faire d’IRM dans l’évaluation pré-opératoire d’une patiente avec cancer du sein130. • L’IRM serait un ajout intéressant dans les cas de seins denses131. • L’IRM serait un ajout intéressant chez les patientes de moins de 40 ans131.

Autres tests d’imagerie pour le bilan d’extension

• On ne recommande pas de procéder à des examens d’imagerie extensifs pour les tumeurs de stade limité, sans autre symptôme suspect. Le TEP scan est rarement utile.

Biopsies percutanées

• Le radiologiste devrait faire la corrélation radio-pathologique suite à une biopsie percutanée d’une anomalie mammographique.

Classification de staging

• Le staging doit être fait selon la classification TNM version 7.


Notes sur le suivi et les critères de progression Retour

• Les patientes devraient faire l’objet d’un suivi régulier, selon les besoins des patientes. • Chaque examen annuel devrait comprendre un examen physique et une mammographie. • On ne devrait pas faire la recherche de routine de métastases à distance avec des tests d’imageries ou des analyses de laboratoire en l’absence de

symptômes d’appel. • Tout nouveau symptôme devrait être signalé à l’équipe traitante. • La participation à des études cliniques devrait être encouragée. • Le soutien psychosocial devrait être encouragé. • La communication entre les membres de l’équipe est essentielle. • La patiente devrait participer le plus possible à la prise de décisions132. • La récidive ou la progression sont souvent confirmées par les différentes techniques d’imagerie selon les critères RECIST. Le suivi des marqueurs dans

ces circonstances peut être un indice utile complémentaire de progression néoplasique, à corroborer par l’imagerie et l’évaluation clinique.


Notes sur le choix d’une approche néoadjuvante vs adjuvante Retour

• Une tumeur doit généralement être palpable pour permettre d’envisager une thérapie néoadjuvante. • Une tumeur d’opérabilité limite ou douteuse favorise une thérapie néoadjuvante. • La possibilité de transformer une mastectomie en chirurgie conservatrice favorise une thérapie néoadjuvante. Le taux de conversion est alors de l’ordre

de 16-30%38. • Généralement, les critères suivants pris individuellement ne favorisent pas, sans l’exclure, une thérapie néoadjuvante : tumeur de grade I/III, carcinome

tubulaire, carcinome mucineux et carcinome lobulaire infiltrant, récepteurs hormonaux positifs (luminal A). A l’inverse, pour plusieurs experts, une tumeur HER2 + peut être un critère qui favorise l’utilisation de chimiothérapie néoadjuvante associée au trastuzumab compte tenu des taux élevés de réponse pathologique complète dans ce sous-type de cancer.

• La thérapie néoadjuvante peut permettre de tester in vivo l’efficacité d’un agent thérapeutique et la réponse à la thérapie néoadjuvante peut servir de marqueur pronostique. Les données du NSABP suggèrent notamment que pour un cancer T1/T2/T3 N1, le risque de récidive en cas de réponse pathologique complète est nettement plus faible39.


Notes sur les traitements de support Retour

Approche générale Douleur Biphosphonates Facteurs de croissance Approche générale

• Le soulagement des symptômes causés par la maladie ou associés aux effets secondaires des traitements est une dimension essentielle de la prise en charge des patients et doit être une des priorités de l’équipe interdisciplinaire.

• Il est essentiel d’informer les patientes des symptômes possibles. • Les mesures invasives ne devraient être envisagées que si toutes autres mesures ont échoué132.

Douleur

• La douleur doit être adéquatement caractérisée, incluant les facteurs affectifs et psychosociaux attachés. • Il est essentiel de déterminer la cause de la douleur et de traiter la cause en premier lieu. • Si un traitement pharmacologique de la douleur doit être entrepris, il est recommandé de suivre l’approche à 3 paliers de l’OMS133. • Pour les opioïdes, la voie orale doit être privilégiée, sinon les voies transdermique ou rectale doivent être envisagées. Si la voie parentérale doit être

envisagée, privilégier la voie intraveineuse ou sous-cutanée; éviter la voie intramusculaire. • En cas de changement d’opioïde, l’observation étroite de la patiente et le dosage rigoureux du médicament sont requis. • Après début du traitement à la morphine, après un changement de dose ou de voie d’administration, l’évaluation de la posologie doit être faite après

24h.

Biphosphonates

• L’utilisation de biphosphonates (pamidronate ou acide zolédronique) est indiquée en présence de métastases osseuses48, 134-138. L’utilisation de l’acide zolédronique n’est pas recommandée dans un contexte adjuvant55.

Facteurs de croissance

• L’utilisation de facteurs de croissance des granulocytes est suggérée si le traitement de chimiothérapie qui s’inscrit dans un contexte adjuvant entraine des délais répétés et un risque de neutropénie fébrile de 20% et plus139.


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