agressions vasculaires et reponses tissulaires unité inserm eri 22 dr giampiero bricca
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AGRESSIONS VASCULAIRES ET REPONSES TISSULAIRES Unité INSERM ERI 22 Dr Giampiero BRICCA. Agressions chroniques athérome vieillissement hypertension Agressions aiguës infectieuses et immunitairesSEPSIS pharmacologiques mécaniques. TGF- b SRA. CHOC SEPTIQUE :. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
AGRESSIONS VASCULAIRES ET REPONSES TISSULAIRES
Unité INSERM ERI 22
Dr Giampiero BRICCA
AGRESSIONS VASCULAIRES ET REPONSES TISSULAIRES
Unité INSERM ERI 22
Dr Giampiero BRICCA
Agressions chroniques
athérome
vieillissement
hypertension
Agressions aiguës
infectieuses et immunitaires SEPSIS
pharmacologiques
mécaniques
Agressions chroniques
athérome
vieillissement
hypertension
Agressions aiguës
infectieuses et immunitaires SEPSIS
pharmacologiques
mécaniques
TGF-
SRA
TGF-
SRA
CHOC SEPTIQUE :
RÔLE DU TGF-DANS LES ALTERATIONS CIRCULATOIRES
Bonnet J.-M., Allaouchiche B., Benredouane K., Lanz T., Li J.-Y, Langlois D.Bonnet J.-M., Allaouchiche B., Benredouane K., Lanz T., Li J.-Y, Langlois D.
L'état de choc Agressions vasculaires :
atteintes macro- et micro-circulatoires• chute du débit cardiaque• vasodilatation artérioveineuse• Hyporéactivité vasculaire
• hypoperfusion tissulaire >>> carence tissulaire aiguë en O2
Réponses tissulaires
Persistance de l'ischémie tissulaire • effet cytotoxique direct des catabolites tissulaires• apparition de lésions cellulaires hypoxiques • réaction inflammatoire systémique • aggravation les lésions viscérales
« augmentation de la production de monoxyde d'azote »« augmentation de la production de monoxyde d'azote »
Le monoxyde d’azote « NO »
• Produit par l’enzyme NO synthase (NOS)
• Trois isoformes – Constitutives
• la forme endothéliale (eNOS)• forme neuronale (nNOS)
– Inductible (iNOS)
Voie de la iNOS
Sepsis
TNF, IL1, IL6, LPS
iNOS
NO
Vasodilatation-Hypotension-Baisse de la perfusion
(foie, rein, intestin)
Défaillance multi-viscérale
TGF bétaIL10, IL 1ra
+
-
+
Zamora & Vodovotz 2005
Effet du TGF-sur l’hypotension induite
par les LPS chez le rat Perrella et al.,
Proc. Natl. Sci. 1996
Le TGF-
Peut prévenir la chute de tension chez des rats en choc
N’induit pas d’hypertension après injectionInhibe l’expression de la iNOS Mécanisme?
Pas d’action sur la NOS constitutive?
Pas de suivi de la cinétique du NO
Hypothèses
• Le TGF- contribue à l’amélioration des paramètres
circulatoires généraux
• Le TGF- contribue à l’amélioration de la perfusion
tissulaire
• Le TGF- Inhibe de façon sélective la iNOS
• La diminution de l’expression du TGF- au cours du
sepsis favorise le développement du choc
• La modulation pharmacologique de la voie du TGF-
permet de moduler l’évolution du sepsis
Objectifs
• Suivre la cinétique de la production de NO dans le sepsis
• Vérifier les effets du TGF- sur les paramètres circulatoires généraux
• Identifier les mécanismes de l’effet d’inhibition par le TGF- de la vasoplégie induite par les LPS
• Vérifier l’implication de l’inhibition de la iNOS / cNOS par le TGF- sur la perfusion tissulaire
• Evaluer l’intérêt des modulateurs pharmacologiques de la voie du TGF-
ALTERATIONS TISSULAIRES
Débitmétrie (ultrasons)
Paramètrescardio-
vasculaires
microcirculation hépatique
Effetsrégionaux
Effetssystémiques
LPS
Débit aortique
iNOS, cNOSTGF-βangiotensinogèneSRAt
TGF-β, NO,angiotensinogène,ARP
ARNmTISSUSfoie, rein
Laser Doppler
ALTERATIONS FONCTIONNELLES CIRCULATOIRES
sonde à NO
foie
aorte abdominale
NO
METHODES :METHODES :
Survie au sepsisCinétique de la production de NOAltérations macro- et microcirculatoiresLésions tissulaires
groupes de souris :
Souris témoinsSouris invalidées pour la voie du TGF-β (cellules musculaires lisses vasculaires)Souris traitées Tamoxifène ( TGF-β)
EVALUATION
Mise en place de la sonde de débitmétrie sur l’aorte abdominale et réalisation de quelques mesures
Résultats escomptés
Proposer de nouvelles thérapeutiques médicales en rapport avec le NO et le TGF- susceptibles de moduler les réponse macro- et microcirculatoire pour améliorer le pronostic souvent sombre des patients en choc septique