Aspergillose InvasiveDiagnostic, traitement, prévention

Dr Florence ADERService des Maladies Infectieuses et Tropicales – HCL

DUCIV 2015-2016florence.ader@chu-lyon.fr

Lyon

study group

ChampignonGenre/espèce

RésistanceVirulence

Hôte

AntifongiqueChoixPosologiesPharmacocinétiqueInteractions

DysimmunitéPathologie sous-jacente

Opportuniste

Immuno-pathological spectrum of Aspergillus spp.

Park & Mehrad Clin Microbiol Rev 2009

In vivo = angiotrophic fungus2 gradients: O2 + carbohydratesTissular hypoxia

Mc Cormick et al., Cell Microbiol Rev 2010

Poumon 95%Aspergillose Pulmonaire

Invasive (API)

Sinus 5%

Peau 5%

Cerveau

Inhalation de conidies/spores aspergillaires

Hypersensisbilité Immunocompétence Immunodépressionmodérée

ImmunodépressionSévèreAplasie

AsthmeABPAPHS

Colonisation

ClairanceCavités

préexistantes

continuum

Aspregillose PulmonaireInvasive (API)

Aspergilloses Pulmonaires Chroniques (APC)

Seuil/charge d’aérocontamination ?

Hypersensisbilité Immunocompétence Immunodépressionmodérée

ImmunodépressionSévèreAplasie

AsthmeABPAPHS

ClairanceCavités

préexistantes

continuum

APIAspergillomeAPC

subaigueAPC

nécrosanteAPC

cavitaire

Inhalation de conidies/spores aspergillaires

Colonisation

Focus 1. Epidémiologie

Upton et al., Clin Infect Dis 2007

Number of days after IA diagnosis

Prob

ability

of s

urviv

al

Overall outcome IPA

10 ans

Bitar D, Lortholary O et collaborateurs

Invasive Pulmonary Aspergillosis (IPA)

Registre national 2004-2010

Ecologie:Moisissures environnementalesSeuil d’aérocontaminationSecteur stérile

F de R :Neutropénie

CCIS, SAL, anti-TNF-α,

Fludarabine, alemtuzumab, etc…

GvHD

Mycologie:Rendement culture faible

Pb de contaminationBiomarqueurs : Ag, PCR

Investigations:TDM HR

Endoscopie bchq

Stratification du risque

J0Inj° Greffon

ACUTE

CHRONIC

J+100

30% de m

ortalitéreliée(directe/indirecte)

≈ 40% 40-70%

CC forte dose ± IS (ciclo/tacro)Décroissance lente (6 mois minimum)

Risque d’effet rebond

High risk : graft versushost disease

Synthèse épidémiologie

1ère IFI

> 90% poumons

Incidence étroitement corrélée au type d’ID°→ risque max = LA/allo-HSCT

Pronostic sur critère principal de survie à M+3:– Décennie 1990-2000: 20-40%– Décennie 2000-2010: 40-60%– Décennie 2010-2020: 60-80%?

Surmortalité si AI SNC

Focus 2. Typologies

Pathological changes in the lungs during IPA

Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013

Statut immunitaire de l’hôte conditionne 3 typologies

Neutropénique Non neutropénique

Angio-invasive

Leucémies aiguesChimioth intensivesAllogreffe de CSH en pre-engraftment

Endobronchique

Allogreffe de CSHen post-engraftment

GvHDTransplanté org. solide

Mixte

COPDPath. Pulm. Chnq

ICU hors onco-hémato

Neutropénie PNN > 500

Nodulaire

J0 - J5 J5 - J10 J10 - J20

La TDM thoracique HR est l’examen INDISPENSABLE devant une suspicion d’API

Signe du halo Signe du croissantgazeux

Description princeps: typologie 1

Nodule with a halo sign revealing angioinvasive aspergillosis in an AL patient

* At least 1 nodule with halo sign and no sign of airway-invasive disease. † Centrilobular micronodules and/or tree-in-bud without any nodule with halo sign

The strategy for the diagnosis of IPA should depend on both theunderlying condition and the leukocyte count of patients withhematologic malignancies

Bergeron A et al., Blood 2012

Angioinvasive pattern = 45% of AL patients vs. 13% of allo-HSCT recipientsAirway-invasive pattern = 44% of allo-HSCT recipients vs. 14% of AL patients

The neutrophil count drives the predominant pattern of IPA

Centrilobular nodules and tree-in-bud opacities showing airway-invasive aspergillosis in a patient who underwent an allogeneic HSCT

Bergeron A et al., Blood 2012

Typologie 2: aspergillose endobronchique/broncho-invasive

Non-neutropenic allogeneic HSCT-chronic GvHD-corticosteroids-posaconazole-cough and mild fever

Issue 2: performance of CT scan

Serum GM = 0.1 – BAL GM 3.7Courtesy of J. Maertens

Ader et al. Clin Mirobiol Infects 2005Bulpa P, Dive A & Sibille Y. Eur Respir J. 2007

Typologie 3: mixte/ Réanimation/BPCO

Focus 3. Diagnostic

Poss

ible

Prob

able

Prou

vée

Preuve histo-pathologique ou culture mycologique milieu stérile

Critères de terrainCritères clinico-radiologiquesCritère(s) mycologique(s)

Critères de terrainCritères clinico-radiologiques

Histologicalproof Host factors Clinical criteria Mycological criteria

Mould hyphae with tissue damages

Neutropenia > 10dAllo-HSCT

Corticosteroid > 3w, Cyclosporin, TNF-alpha blockers, alentuzumab

or other immunosuppressors

1/3 signs on CT scan

TracheobronchitisSinonasal infection

CNS infection

Direct test (cytology, microscopy,

culture)Mould in sputum and/or

BALFGM Ag (serum, BALF, CNS)

Serum B-glucan

PROVEN(gold standard) X X

(sterile site positive culture)

PROBABLE / ≥ 1 ≥ 1 ≥ 1POSSIBLE / ≥ 1 ≥ 1 /

EORTC consensus criteria for IA

Pappas et al. Clin Infect Dis 2008

Neutropenic host Non-neutropenic host

Early inflammation

Bronchial and alveolar involvement

Bronchial phaseAngioinvasion

Angioinvasive phase

Lung infarction

Days

Hours

LUNG

CT

SCAN

DIAG

NOST

IC-D

RIVE

N AP

PROA

CH

GM antigenemia-based diagnosis

Culture-based diagnosis

HOST CONDITION

PCR-based diagnosis ?

Filamentation (ramification hyphae) au passage de la couche endothéliale → libération galactomannane (GM)

Hope WW. Med Mycol 2009

ANGIO-INVASIVE BRONCHIAL- or AIRWAY-INVASIVEMIXTE

Antigène AspergillusGalactomannane (Ag GM)

(BAL)

Études Pts à risque Nb échantillons Nb AI Sb% Sp%

Verweij 61 532 10 90 84JCM 1995

Röhrlich 37 209 10 100 94P Inf Dis J 1996

Sulahian 215 2 161 25 76 81EJCMID 1996

Bretagne 50 310 6 100 88J Inf 1997

Machetti 22 364 5 60 82BMT 1998

Maertens 186 2 172 71 92.6 95.4JCM 1999

Sulahian 797 6 209 53 90,6 94Cancer 2001

Pinel 807 3327 34 50 99.6JCM 2003

Ag sérique GM en monitoring hémato

Ag GM dans le sérum

– Hématologie, selon les études:• Se 50-100%• Sp 81-99%

– Cancérologie (n=797) • Se 29,4%• Sp 94.8%

Herbrecht et al., J Clin Oncol 2002

– Transplantation hépatique (n=154) • Sp 87%, • Sb non évaluable (1 seule AI)

Kwak et al., J Clin Microbiol 2004

– Transplantation pulmonaire (n=70) • Se 30%, • Sp 93%

Husain S et al., Am J Transplant 2004

Se (%) Sp (%) RefHématologie (cut-off 1,0) 100% 100% Becker BJH 2003

Allo-HSCT (cut-off 0,5) 76% 94% Musher JCM 2004

TOS hors poumon 100% 84% Clancy JCM 2007

Transplanté poumon 60% 95% Husain Transplantation 2007

Réanimation 88% 87% Meersseman AJRCCM 2008

Ag GM dans le LBA

He et al. Crit Care 2011Hong Nguyen et al., ASBMT 2010

Zou et al., PloS One 2012Nucci et al., Haematologica 2013Meersmann et al., AJRCCM 2007

Corrélation inverse PPN/serum Ag GM

PNNSerum Ag GM

Cordonnier et al., Clin Microbial Infect 2009

Neutropénie Pas de neutropénieSérum x2 à 3/sem Sb diminuée++LBA Si prophylaxie ATF Valeur cutt-off 0,8-1

Cross-reactivity Fusarium spp./Aspregillus spp. GM assay Ttortorano et al., Clin Microbiol Infect 2012

5% à 50% (nouveaux nés)

Etiologies :• Translocation digestive avec aliments contaminés

et/ou contanant saccharose• Réactivité croisée avec acide lipoteichoique de

Bifidobacterium• Co-administration de pipéracilline-tazobactam et

autres pénicillines: délai moyen de négativation de l’antigène = 5,5 jours

• Immunoglobulines polyvalentes contenant saccharose

• Réactivité croisée avec autres filamenteux [Trichoderma, Geosmithia…

• Réactivité au cours de l’histoplasmose/pénicilliose disséminées chez VIH+

Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM 2005, Aubry, JCM 2006 Ranque EJCMID 2007; Wheat Clin Vaccine Immunol2007; Bougnoux ECCMID 2010

AquinoMycopathologia 2007

Faux positifs du GM

Analyse des critères pertinents:1. Facteurs d’hôte2. Critères cliniques (TDM et IRM inclusivement)3. Critères mycologiques

a. Méthodes directes• Examen direct• Culture

b. Méthodes indirectes• Antigène

Rem: sérologie et PCR non incluses dans les critères mycologiques

TDM thoracique ± sinusFibrscopie bronchique + LBADocumentation mycologique

Suspicion d’AI ?

Pour répondre rapidement à la question: mise en route du TT ?

Focus 4. Traitement curatif

Prophylaxie primaire

Stratégie préemptive

Traitement empirique

Neutropénie fébrile

Traitement étiologique

Prophylaxie secondaire

Prise en charge programmatique des IFI

Poss

ible

Prob

able

Prou

vée

Traitement documenté

Traitement préemptif

Traitement probabiliste

De la classification diagnostique au traitement

Traitements disponibles

Polyenes Fluco Itraco Vorico Posaco Candines

Aspergillus sp. + - + + + +

A. terreus +/- - + + + +

Membrane cellulaire

Activité

Synthèse de l’ergostérol membranaireCible

Fongicide Fongicide

CMI 90%(n=372) 1 1 0,062

Diekema et al, AAC 2003

Paroi

Fongistatique

Étude princeps

Herbrecht et al. NEJM 2002

Étude randomisée multicentrique ouverte contrôlée de non infériorité

82% 85%

Pas de possibleMajorité hématologie

Minorité neutropénique

Ampho B conventionelle

Traitement – étude princeps VORICONAZOLESurvie

Herbrecht et al. NEJM 2002

71%

58%

Post-hoc analysis possible IASurvival at 12 weeks voriconazole vs. AmB

Adapted from Herbrecht R et al., 52nd ICAAC 2012, September 9-12, San Francisco M1225

VORICONAZOLE – Étude de consolidationCohorte SFAI 2005-2007

A prospective (2005–2007) hospital-based multicentre surveillance of EORTC/MSG-provenor probable invasive aspergillosis (IA) cases whatever the underlying diseases wasimplemented in 12 French academic hospitals

Twelve-week overall mortality was 44.8% (95% CI, 39.8–50.0)

Lortholary et al., CMI 2011

p < 0.00141%

60%

Lortholary et al., CMI 2011

Première ligne

ECIL (2013)•Voriconazole : A I• LAMB [alternative] : B I

IDSA•Voriconazole : A I•LAMB [alternative] : A I

Salvage

ECIL (2013)•LAMB1/ABLC1/caspofungine1/posaconazole1/voriconazole2 ou combinaison3 : B II

IDSA•LFAMB : A II•Posaconazole/Itraconazole/caspofungine/micafungine ou Combinaison : B II

1 Pas de données en cas d'échec au voricoonazole; 2 Si non utilisé en première ligne ; 3 différentes études, non randomisées

ANF: antifongique ; SNC : système nerveux central ; AMBd: amphotéricine B désoxycholate ; LAMB : amphotéricine B liposomale ; ABLC : complexe phospholipidique d'amphotéricine B ; ABCD : dispersion colloïdale d'amphotéricine B ; LFAMB : formulations lipidiques d'amphotéricine B

IDSA: Walsh et al. CID 2008

ECIL5: http://www.kobe.fr/ecil/home.htm

inhibition of 14α-demethylase (lanosterol demethylase), a fungal

cytochrome P450 (CYP)–dependent

enzyme

Caractéristiques PK/PD communes

Effet de classe : toxicité hepatique

Temps-dependance = dose de charge

L’optimisation des concentrations sériques efficaces passentpar:-La connaissance des voies de métabolisation= voies du cytochrome P450-La connaissance de l’influence de l’alimentation et des antiacides sur l’absorption et la BD-L’utilisation des dosages+++ des concentrationssériques pour monitorage

Profils d’inhibition de l’activité du cytochrome P450 (CYP) par les azolés

- Pas d’inhibition; + Inhibition minime; ++ Inhibition moyenne; +++ Inhibition importante

Pharmacokinetic drug-drug interactions

Genetic polymorphism of CYP2C19-encoding genes3 profiles of nonlinear VORI clearance: high (HoZ), moderate (HeZ), poor (HoZ)

Paramètres PK/PD Voriconazole

BD (%)

Cmax(µg/mL)

AUC(Mg x h/L)

Protéines(%)

LCR(%)

Vitré(%)

Urine(%) T1/2 Profil

PD Elimination

VORI > 90 3-4.6 20 58 60 38 < 2 6 T Rénale

Lewis RE, 2011

Everolimus

Voriconazole(VFend)

Voie d’admin°.IV/PO

PO a jeun

Dose/j

Charge J1IV 6 mg/kg/12 h

PO 400 mg/12 h (si poids > 40 kg) ou 200 mg/12 h (si poids < 40 kg)

Puis entretienIV 4 mg/kg/12hPO 200 mg/12h

Voriconazole(Vfend)

Objectif dosage

Rés. > 1mg/LPic < 5,5 mg/L

Insuff. rénale IV plutôt nonPO OK

Effets indésirablesfréquents

Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase,réactions allergiques cutanées,

carcinogénèse cutanéeTroubles visuels réversibles,

troubles hallucinatoires (surdosage), toxicité rénale (excipient IV)

Liaison èincorporation membrane ècanaux trans-membranairesèmort cellulaireèFONGICIDIE

Polyène : Amphotéricine B

Paramètres PK/PD

Dose (mg/kg/j)

BD (%)

Cmax(µg/mL)

AUC(Mg x h/L)

Protéines(%)

LCR(%)

Vitré(%)

Urine(%) T1/2 Profil

PDEliminatio

n

LAMB 3-5-10 < 5 83 555 > 95 < 5 0-38 < 5 100-153 C Bile 20%

U 20%

ABLC 5 < 5 1.7 14 > 95 < 5 0-38 < 5 170 C ?

NON dialysable Concentration-dpdtCmax/CMI > 40

AUC/CMI > 100

LAMB•Liposomes•< 0.08µmABLC•Rubans•1.6-11µm

IV exclusif Jusqu’à 5j

Fongicide in vitro sur levures et filamentsCMI:

• Sb < 2 µg/mL (0,1 – 1) • R ≥ 2

Dosages taux sériques sans intérêt

Immédiats liés à la perfusionLa perfusion induit la production de cytokines pyrogènes par les monocytes/macrophages d’où:

→ Fièvre → Tremblements→ Céphalées→ Troubles digestifs→ Irritation veineuse → Courbatures→ Collapsus cardio-vasculaire→ Bronchospasme

Effets secondaires polyènes

Différés liés à la toxicité viscérale

Insuffisance rénale mixte, réversible:•Néphropathie glomérulaire: ↓DFG (VC°rénale)•Néphropathie tubulaire: cytotoxicité par pores mbn dans C épithéliales

Troubles électrolytiques : ↓ K+, ↓ Mg+ Anémie (↓érythropoïétine rénale)

Rares:Hépatite toxiqueCardiaque (torsade de pointe hypoK+) Arachnoïdite toxique

STOPSi reprise = ralentir+++ le débit

En pratique

1. Dose test quand 1ère utilisation2. Durée de perfusion : minimum 1h mais allongement

souvent nécessaire 3-4h (compromis entre concentrationdépendance et tolérance à l’administration)

3. Anticiper apports K+ et hyper hydratation en sachant quenéphrotoxicité et hypoK+ proportionnellement corrélée àaugmentation dose (LAMB)

4. ± prescription(s) d’accompagnement

Bithérapies chez les transplantés d’organe solide (?)

• Etude prospective multicentrique chez patients transplantésd’organe

• Caspofungine + voriconazole (n=40) vs. contrôles historiques LAmB (n=47)

• Bithérapie indépendamment associée à survie chez les transplantés avec :– insuff rénale (adjusted HR 0.32, 95% CI: 0.12-0.85, P=0.022) – infection à A. fumigatus (adjusted HR 0.37, 95% CI: 0.16-0.84, P=0.019)

Singh N et al, Transplantation 2006

Question : place de la chirurgie ?

POUMON– en urgence (risque hémorragique de lésion axiale)– de complément (non réponse au TT, à visée de diagnostic mycologique formel)– de propreté (avant nouvelle aplasie)

•Œil: endophthalmie•Sinus: sinusite •SNC: lésion(s) cérébrale(s), épidurite compressive

•Cœur: endocardite, péricardite, •Peau: lésion(s) cutanées, plaies extensives chez les brûlés•Infections ostéo-articulaires

IDSA guidelines CID 2008

• Taux de mortalité proche 100%• Mauvaise pénétration des ATF de type caspo, posa, ampho B• Bonne pénétration voriconazole• Etude de 81 patients:

– AI du SNC– traitement par voriconazole– Réponses = 35%– survie = 31% – Intervention neurochirurgicale augmente la survie (OR= 2,1)

Schwartz et al., Blood 2005

• D’où traitement recommandé:– Voriconazole 1ère intention– Neurochirurgie

Question : AI du SNC ?

Focus 5. Traitement prophylactique

Prophylaxie anti-aspergillaire et patients hématologiqueshaut risque

n FLU n=240 p POSA n=304 p ITRACO n=58IFI* 32 19 (8%)) < 0.01 7 (2%) < 0.01 6 (10%)IA 22 15 (6%) < 0.001 2 (1%) < 0.001 5 (9%)

Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropeniaCornely OA et al., N Engl J Med 2007; 356: 348-359

LAM + SMD

*proven or probable

Prophylaxie anti-aspergillaire et patients hématologiqueshaut risque

n FLU n=299 p POSA n=301IFI* 43 27 (9%) < 0.07 16 (5.3%)IA 28 21 (7%) < 0.006 7 (2.3%)IFI-related mortality 16 12 (4%) 0.046 4 (1%)

Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host diseaseUlmann AE et al., N Engl J Med 2007; 356: 335-347

*proven or probable

Fixed 112-day treatment period

137

60

99

138

64

96

Acute GvHD I-II

Acute GvHD III-IV

Chronic extensive

POSACO n=301 FLU n=299

ECIL-4 guidelines, Maertens J et al. Bone Marrow Transplant 2011

Guidelines

Patients athigh-risk for IPA

Proven PossibleIPAdiagnosis

Probable

No prophylaxisMould-inactive

prophyalxis(fluconazole)

Mould-activeprophyalxis

(posaco-vorico)

• Typologies – Hémopathies malignes• Critères diagnostiques – Stratification• Limitation/contrôle de l’ID°• TDM thorax spiralé coupes fines – signes du halo/croissant gazeux ±TDM

sinus• Endoscopie bronchique/LBA • Biomarqueurs de choix : Gold standard + Ag GM (sang, LBA, plèvre)• Prophylaxie primaire : posaconazole• Traitement curatif :

– 1ère ligne: • voriconazole; • sinon amphotéricine B liposomale

– 2ème ligne:• caspofungine, posaconazole, amphotéricine B liposomale

• Dosages/Interactions médicamenteuses• Chirurgie à discuter: sinus, SNC, endophtalmie