Actualités et perspectives des thérapeutiques dans le domaine des

troubles bipolaireset de la schizophrénie

P-M LlorcaCHU Clermont-Ferrand

Trouble bipolaire

Nouvelles cibles thérapeutiques

• Les recherches actuelles visent à ne plus se centrer exclusivement sur les systèmes de neurotransmission monoaminergique, mais cherchent à développer des molécules interagissant à d’autres niveaux.

• Ces approches sont basées sur l’augmentation des connaissances dans le domaine de la physiopathologie de la dépression et du trouble bipolaire

Etudes de phase III dans le domaine de du trouble bipolaire

• 372 études d’intervention pharmacologique en cours (115) ou réalisées enregistrées sur clinicaltrials.gov :– Essentiellement des études d’optimisation avec

APIIG ou Normothymique– 23 concernant des molécules à mécanisme

d’action distinct et/ou à cible thérapeutique spécifique

(a) Les inhibiteurs de la Phosphodiesterase augmentent le niveau de pCREB;

(b) Les modulateurs de MAP kinase augmentent l’expression d’une protéine neurotrophique Bcl-2;

(c) Les agonistes mGluR II/III modulent la libération excessive de glutamate;

(d) lamotrigine et riluzole agissent sur les canaux Na+ pour atténuer la libération de glutamate;

(e) Les potentialisateurs d’AMPA uprégulent l’expression de BDNF;

f) Les antagonistes NMDA (ketamine, memantine) augmentent plasticité cérébrale;

g) Les composés ayant une action sur la libération gliale de facteurs trophiques pourraient avoir une action AD;

h) Les antagonistes CRF i) Les antagonistes

glucocorticoïdes atténuent l’effet délétère de l’hypercortisolémie

j) Les agents qui uprégulent Bcl-2 (eg, pramipexole) ont un effet dans la dépression bipolaire;

Propositions de nouvelles cibles

Mathew et al 2008

Action au niveau de la modulation glutamatergique

• Implication du glutamate dans la physiopathologie de la dépression bipolaire

Riluzole (Rilutek®) :Inhibition de la libération glutamatergiqueAugmentation de la recapture du glutamate

Dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2005):étude en add-on avec Lithium chez 14 patients- Efficacité significative,- Bonne tolérance

Intérêt d’un anti-oxydant

• Utilisation de la N-Acétyl cystéine (précurseur du glutathion en vente sous gélule) comme agent anti-oxydant

• Berk et al (2008)– Etude randomisée en double aveugle contrôlée (n = 75)

chez sujets présentant un trouble bipolaire en traitement de maintenance

– N-Acétyl cystéine (1 g X2/j) en adjuvant pdt 24 semaines (puis 4 semaines de wash-out)

– Amélioration sur la MADRS (p = .002)– Bénéfice à 8 semaines sur la GAF – Amélioration perdue après le wash-out– Pas d’EI notable

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire

Li et Valp activent la voie Erk (extracellular receptor-coupled Kinase) MAP (mitogen-

activated protein) kinase impliquée dans la neuroplasticité (Schloesser et al 2008)

Recherche de molécules régulant cette voie et

interagissant avec les homo et hétérodimères Bcl-2

Bcl-2 régulateur de la fonction mitochondriale

(Li agirait en up-régulant Bcl2 – Charney et Manji, 2004-)

Pramipexole (agoniste DA, Sifrol®) up-régule également le Bcl2 :-Action AD dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2004)

-Etude en Double Aveugle vs Placebo-21 patients-Efficacité confirmée dans cette population à 6 semaines-1 cas de manie (2 sous PCB)

Pramipexole (agoniste DA, Sifrol®) up-régule également le Bcl2 :-Action AD dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2004)

-Etude en Double Aveugle vs Placebo-21 patients-Efficacité confirmée dans cette population à 6 semaines-1 cas de manie (2 sous PCB)

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire

Kinases : système de second messager impliqué dans la plasticité neuronale et synaptique

Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK 3) :- médie l’action neurotrophique et neuroprotectrice des stabilisateurs de l’humeur- Médie l’action des récepteurs AMPA

Protein Kinase C (PKC) :-Impliquée dans la transduction du signal pour prolifération, différenciation, apoptose, sénescence et angiogénèse-Li diminue l’action de PKC

Gould and Manji (2005).

• Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK 3) :–40 composés–Action peu spécifique–Mauvaise tolérance–Pas de données cliniques pour l’instant

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire

• Protein Kinase C :– Intérêt d’un inhibiteur de PKC dans le traitement de la

manie Tamoxifène (Nolvadex®):• Bibchuck et al 2000 / Zarate et al 2007(16 patients)/ Yldiz et

al 2008 (66 patients) • Trois études contrôlées• Mettent en évidence l’efficacité du tamoxiféne dans le

traitement de la manie• Efficacité à 5 jours• Peu d’EI (pb dermatologiques)

– Existence d’autres molécules à tester :• Sofingol, Miltefosine (Miltex®)….

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire

Action des antagonistes Glucocorticoïdes

• Hypercortisolémie dans la dépression : témoigne du dysfonctionnement de l’axe HPA

• Objectif de ces thérapeutiques : réguler le fonctionnement de cet axe

Etude des « antiglucocorticoïdes » : Ketoconazole, Metyrapone, Spironolactone, Minoglutathimide, Mitotane, Mifepristone (RU 486 or RU 38486 ), Dehydroepiandrosterone (DHEA), ORG 34850, ORG 34116, ORG 34517.

NeuropeptidesAntagoniste du récepteur CRH 1

(Corticotropin releasing Factor)

• Binneman et al (2008) :– Etude dans la dépression majeure (n=167) de CP-

316,311 (antagoniste sélectif CRH 1) vs PCB vs Sertraline

– Données intermédiaires : bonne tolérance, effet égal au placebo

– Arrêt de l’étude

Neuropeptides Intérêt TRH

• Szuba et al (2005) :– étude TRH (500 microgr) vs PCB (IV nocturne) chez

patients (n=20 ; 1/1) présentant dépression bipolaire

– Amélioration de plus de 50% du score à la HAM D chez 60% des patients traités par TRH dans les 24 heures

– Maintien de l’effet 48 heures– Pas de virage de l’humeur

Intérêt des Oméga-3

DHA et acide arichidonique Oméga-6, sont des composants structurels majeurs du cerveau.

Le ratio DHA / acide arachidonique affecte dans le fonctionnement du système nerveux central (rôle dans la

fluidité membranaire, l’expression des récepteurs, les canaux ioniques….)

Oméga-3 : implication dynamique

• Méta analyse Cochrane :– 5 études (dont 4 ambulatoires)– Une étude avec patients lors d’un épisode

maniaque– Effets insuffisants d’après les auteurs• Intérêt uniquement en terme d’adjuvant dans la

dépression bipolaire• Pas d’intérêt dans la manie

– Dose : 2g/j

Intérêt des Oméga-3

Intérêt d’agents anti inflammatoires

• L’hyperactivité de la réponse immunitaire inflammatoire peut contribuer au développement de manifestations dépressives (Raison et al 2006)

• Observation chez les patients déprimés d’une élévation des PG E2 et des cytokines (Raison et al 2006):– Intérêt de l’utilisation de composés anti

inflammatoires (Muller et al 2006)

• Intérêt inhibiteur de la Cox 2 dans la dépression bipolaire (Nery et al 2008)– Celecoxib (Celebrex®) 400 mg/j en association à un

NormoThymique chez des sujets BP présentant une dépression

– N=28 Etude contrôlée vs PCB– Apparition plus rapide (efficacité dés la semaine 1)

– Spécificité de l’effet à démontrer

Intérêt d’agents anti inflammatoires

Au total

• Multiples pistes• Ecueils : – Connaissance incomplète de la physiopathologie du

trouble– Caractérisation phénotypique parfois insuffisante

• Autre approche :– Développement des indications croisées avec la

schizophrénie– Optimisation des stratégies

Schizophrénie

Tendances actuelles dans le traitement de la schizophrénie

• Optimisation des molécules existantes :– Formes galéniques– Amélioration du bénéfice/risque…

• Développement de molécules ayant le même type de mécanisme d’action que celles qui sont sur le marché : « me too »

• Exploration de nouvelles pistes basées sur des mécanismes d’action distincts

Tendances actuelles

• Recherche de différentes cibles de neurotransmission

• Modification des cibles thérapeutiques :– Action sur des dimensions symptomatiques plus

restreintes– Stratégies de potentialisation

Cibles de la neurotransmission

Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes

Dimensions cliniques Symptômes cibles Cibles pharmacologiques éventuelles

Dimension positive

Hallucinations Antagoniste D2

Délire Antagoniste partiels D2

Trouble du cours de la pensée

Antagoniste/Agoniste D3Agoniste 5HT2C

Agoniste Muscarinique M1Modulateurs glutamatergiques

Antagonistes Cannabinoides CB1Antagoniste Neurokinine NK3Agoniste Neurotensine NT1

Inhibiteurs PDE10AInhibiteurs du transporteur de la Glycine

Modulateur positif MRGluR2

Dimension négative

Affect émoussé Agoniste D1

Anhédonie Agoniste/antagoniste D3

Avolition Antagoniste 5HT2A

Alogie Agoniste partiel 5HT2A

Repli socialModulateur NMDA

Inhibiteur du transporteur de la glycineAntagoniste Neurokinine NK3

Neurostéroïdes

Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes

Dimensions cliniques Symptômes cibles Cibles pharmacologiques éventuelles

Déficits cognitifs

Mémoire de travail Agonistes D2

Vigilance/attention Agonistes D3

Apprentissage verbal Inhibiteurs de la COMT

Apprentissage visuel Antagonistes 5HT2A

Résolution de pb Agonistes partiels 5HT1A

Vitesse de traitement de l’information Agonistes partiels 5HT4

Cognition sociale

Antagoniste 5HT4Inhibiteurs Cholinestérase

Agonistes muscariniques M1 et M4Agonistes et modulateurs nicontiniques α7

Agoniste nicotinique α4β2Modulateurs positifs NMDA et AMPA

Inhibiteurs du transporteur de la GlycineModulateur positif MRGluR2/3

Modulateur positif GABA AAntagoniste Neurokine NK3

Inhibiteur COX2

Etudes de phase III dans le domaine de la schizophrénie

• 228 études d’intervention pharmacologique en cours ou réalisées enregistrées sur clinicaltrials.gov :– 215 concernant des molécules que l’on peut

considérer comme des « me too » : mécanisme de blocage dopaminergique (et éventuellement sérotoninergique) :• Bifeprunox, Lurasidone….

– 13 concernant des molécules à mécanisme d’action distinct et/ou à cible thérapeutique spécifique

Cible cholinergique

• Objectif : amélioration des symptômes négatifs et des performances cognitives

• Utilisation des inhibiteurs de le choline estérase :– Galantamine (Reminyl®) (Conley et al 2009):• Inhibiteur choline estérase et modulateur allostérique des

récepteurs α4, β2 et α7 nicotiniques• Utilisation en adjuvant sur symptômes négatifs• Résultats peu satisfaisants sur la symptomatologie cible

Action sur les récepteurs nicotiniques

• Freedman et al (2008) :– Utilisation du 3-(2,4-dimethoxybenzylidene)

anabaseine (DMXB-A) : agoniste partiel des récepteurs alpha(7)-nicotiniques

– Amélioration sur la symptomatologie négative– Pas de conséquences fonctionnelles

Cible glutamatergique

• Ampakine : modulateur positif des récepteurs AMPA glutamatergiques (Goff et al, 2008)– Utilisation en adjuvant avec Clz, Rsp, Olz– Pas d’amélioration sur les cibles cognitives

• Mémantine (Ebixa®) (Liebermann et al, 2009):– Antagoniste des récepteurs glutamatergiques N-

methyl-D-aspartate– Pas d’effet comme traitement adjuvant

Méta analyse concernant les molécules glutamatergiques :

Glycine – D serine – D cycloserine

Effet sur la symptomatologie négative Effet sur la symptomatologie positive

Tuominen HJ, Tiihonen J, Wahlbeck K. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2005 Jan 1;72(2-3):225-34

Cible GABAergique

• Tiagabine (Gabitril®): anti convulsivant inhibiteur du transporteur du GABA, GAT-1-specific– Un essai en cours en adjuvant à un

antipsychotique chez les sujets dans la phase initiale de la maladie (<3 ans)

– Hypothèse : modification du « pruning » au niveau du cortex prefrontal

Autres cibles

• Bexarotène :– Hypothèse concernant l’implication des rétinoïdes

dans l’étiopathogénie de la schizophrénie (Goodman 1995)

– Utilisation du Bexarotène (Targretin® : utilisé pour le traitement des signes cutanés du lymphome cutané T)

– Etudes en cours :• Faible doses : 75 mg/j (dans le lymphome 300mg/m2/j)• Une étude pilote publiée avec efficacité en adjuvant (Lerner

et al 2008)• Deux études en cours

Autre cibles

• Cannabidiol (Zuardi et al, 2006):– Antagoniste des récepteurs CB-1– Efficacité sur les modèles animaux de screening

des effets antipsychotiques– Action sur la symptomatologie psychotique dans

une étude pilote (Lewecke et al 2005)– Quatre études en cours (2 complétées, non

publiées)

Autres mécanismes d’action

• Intérêt des anti inflammatoires :– Les inhibiteurs de la Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) tel

que le celecoxib (Celebrex®®) réduisent la production de cytokines pro-inflammatoires (qui incluent les cytokines Th1-like)

– Akhondzadeh et al (2007) :• étude portant sur 60 patients schizophrènes chroniques

qui montrent un intérêt du Celecoxib sur la symptomatologie générale• Pas de spécificité

Autres stratégies• Utilisation de différents produits chez les sujets

souffrant de schizophrénie et avec une sérologie positive pour la toxoplamose (modèle animal : Webster et al 2006) :– pyriméthamine (Malocid®: agent antiparasitaire de

type diaminopyrimidine)– Etude en cours

• Utilisation de composés oestrogéniques dans le traitement d’épisodes psychotiques aigus chez des femmes (Kulkarni et al, 2008):– 100 microg d’oestradiol transdermale– intérêt sur la symptomatologie positive

Au total

• Nombreuses pistes

• Beaucoup d’études pilotes….

• Pas de réelle actualité!– Rôle de la pharmacogénétique– Rôle des nouvelles formes galéniques