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Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2011) 3, 515-518ISSN 1877-1203

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RespiratoiresRevue

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Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française

Congrès annuel de l’American

Thoracic Society

Denver, États-Unis - 13-18 mai 2011

Numéro réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire

Coordination de la mission ATS de la SPLF : J.-C. Meurice, A.-T. Dinh-Xuan, D. ValeyreCoordination du numéro pour le Comité de Rédaction : A. Cuvelier

Mission ATS 2011

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OctobreVol 3 2011 N° 5

modi é selon que l’on utilisait l’une ou l’autre technique. Ces résultats montrent que l’écho-endoscopie est une alternative valable à la médiastinoscopie pour le stagingmédiastinal. D’autres travaux ont montré que l’on peut encore améliorer les résultats du staging par écho-endos-copie endobronchique en l’associant à l’écho-endoscopie œsophagienne (esophageal ultrasounds, EUS) et que ces deux examens peuvent être réalisés avec succès par le même endoscopiste avec le même endoscope [2]. Dans cette étude, la sensibilité et la valeur prédictive négative atteignaient 96 % et 100 % respectivement lorsque les deux techniques étaient associées. En n, une autre étude a montré qu’en associant l’écho-endoscopie bronchique, œsophagienne et la médiastinoscopie, on augmentait encore un peu plus la sensibilité et la valeur prédictive négative par rapport à la seule association d’écho-endoscopie bronchique et d’écho-endoscopie œsophagienne [3].

Une des questions soulevées par l’utilisation croissante de l’écho-endoscopie bronchique concerne la possibilité d’effectuer des analyses moléculaires, particulièrement la recherche de mutation EGFR sur ces prélèvements de petite taille. Plusieurs études publiées récemment ont été citées, montrant toutes que la recherche d’altérations moléculaires est possible sur ce type de prélèvements, qu’il s’agisse de recherche de mutation EGFR par des techniques de biologie moléculaire, ou de recherche de l’expression d’un biomarqueur par immunohistochimie (p53 par exemple) ou encore de recherche de réarrangements d’ALK par FISH

Outre le dépistage du cancer, l’actualité en oncolo-gie thoracique au congrès de l’ATS a été dominée par quelques thèmes majeurs, notamment l’écho-

endoscopie endobronchique, la chimiothérapie de mainte-nance, la caractérisation moléculaire des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et les thérapies ciblées.

Le staging médiastinal et l’écho-endoscopieL’écho-endoscopie endobronchique (endobronchial ultra-sounds, EBUS) suscite toujours un engouement important pour certains et beaucoup de scepticisme pour d’autres. Son intérêt est avant tout débattu dans l’indication de stagingmédiastinal chez les patients présentant un cancer locale-ment avancé. Sa place par rapport à la médiastinoscopie, qui reste le Gold standard actuellement, est controversée.

Intérêts de l’écho-endoscopieK. Yasufuku (Toronto, Canada) a présenté les résultats d’une étude comparant au cours du même geste opératoire la médiastinoscopie à l’écho-endoscopie pour la recherche d’un envahissement des ganglions accessibles aux deux techniques [1]. La sensibilité était de 79 % et 81 %, et la valeur prédictive négative était de 90 % et 91 % pour la médiastinoscopie et l’écho-endoscopie respectivement. Le statut N de la classi cation TNM des patients n’était pas

Correspondance. Adresse e-mail : alexis.cortot@chru-lille.fr (A.-B. Cortot).

Actualités en oncologie thoraciqueThoracic oncology in the news

A.-B. Cortot

Service de pneumologie et oncologie thoracique, clinique des maladies respiratoires, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France

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[4-6]. Toutefois, si ces études con rment la faisabilité de cette approche, elles ne permettent pas de préjuger du nombre de faux négatifs qu’elles engendrent, puisque les résultats des prélèvements d’écho-endoscopie ne sont pas comparés à un Gold standard.

Limites des travaux publiésIl faut préciser que la plupart des études utilisant l’écho-endoscopie endobronchique se déroulent dans des conditions optimales, qui ne re ètent pas toujours celles de notre pratique quotidienne. Les opérateurs sont très expérimentés, assistés d’in rmières dédiées à l’écho-endoscopie et d’un cytologiste qui évalue immédiatement sur place (rapid on-site examination, ROSE) la qualité et la quantité des prélèvements effectués, permettant ainsi de conseiller la poursuite ou l’arrêt des prélèvements. Par ailleurs, les patients sont le plus souvent sédatés, ce qui offre un confort supplémentaire pour effectuer les prélèvements dans de bonnes conditions.

Dans les études évaluant les différentes techniques de staging, la valeur prédictive négative est considérée comme un critère de jugement important puisqu’elle re ète de façon inversement proportionnelle le taux de thoracotomies « inutiles » (thoracotomies réalisées alors qu’il existe un envahissement médiastinal). Néanmoins, « l’inutilité » de ces thoracotomies reste à démontrer, ce que seules des études évaluant la survie des patients en fonction de la technique de staging pourraient faire. Il n’est en effet pas exclu que certains cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et catégorisés N2 relèvent d’un traitement chirurgical.

La chimiothérapie des carcinomes bronchiques non à petites cellules métastatiquesUne des grandes tendances actuelles dans le traitement des formes métastatiques des CBNPC consiste à utiliser un traitement de maintenance, dans les suites immédiates de la première ligne de chimiothérapie. Deux modalités de maintenance sont possibles : la maintenance vraie, qui consiste à utiliser un des traitements qui composaient la première ligne de chimiothérapie, et la switch maintenance qui consiste à utiliser un produit différent de ceux qu’a déjà reçus le patient.

Plusieurs essais de phase III randomisés ont évalué un traitement de maintenance. La plupart de ces essais ont montré que la maintenance permettait un allongement de la survie sans progression, ce qui est probablement dû au concept même de maintenance qui permet d’exposer plus de patients à un second protocole de chimiothérapie. Cependant, seuls deux essais ont montré un béné ce de la maintenance en termes de survie globale. Dans les deux cas, ces essais utilisaient une switch maintenance, avec du pemetrexed dans un cas et de l’erlotinib dans l’autre [7,8], conduisant à une AMM pour chacun de ces produits dans cette indication. Il faut citer également les essais ayant évalué le bevacizumab, d’emblée utilisé en maintenance, qui ont montré un béné ce en termes de survie globale.

L’étude Paramount, dont les premiers résultats ont été ébruités à l’ATS mais présentés of ciellement au congrès de l’ASCO quelques jours plus tard, a apporté de nouveaux éléments au débat sur la maintenance. Il s’agissait d’un essai de phase III randomisé, dans lequel les patients porteurs d’un carcinome non-épidermoïde de stade IIIB ou IV (n = 939) qui ne progressaient pas après une première ligne de chimiothérapie par cisplatine-pemetrexed (n = 539) étaient randomisés entre un bras de maintenance par pemetrexed jusqu’à progression, et un bras placebo [9]. Tous les patients recevaient une prémédication par folates et vitamine B12. L’étude était positive sur son critère principal de jugement, la survie sans progression, avec une médiane de 4,1 mois dans le bras pemetrexed, contre 2,8 mois dans le bras placebo ( = 0,62 [0,49-0,79], p = 0,0006). La tolérance du pemetrexed était bonne. Les données de survie globale ne sont pas encore disponibles ni les résultats des analyses en sous-groupes qui permettront peut-être de dégager des facteurs prédictifs du béné ce lié à la maintenance.

Les données issues des études précédentes semblent plu-tôt montrer que la maintenance vraie béné cie aux patients ayant répondu à la première ligne de chimiothérapie, alors que la switch maintenance béné cierait plutôt à ceux ayant obtenu une stabilisation de la maladie sous traitement de première ligne, mais ces hypothèses nécessitent d’être con rmées.

Caractérisation moléculaire des cancers du poumon et thérapies cibléesLa caractérisation moléculaire des cancers bronchiques non à petites cellules s’avère de plus en plus incontournable. Elle consiste à identi er les anomalies moléculaires qui permettront d’orienter le choix du traitement le mieux adapté à chaque tumeur. Pour l’instant, elle ne concerne que la recherche de mutation EGFR, mais s’étendra très prochainement à la recherche des réarrangements d’ALK. L’appropriation de ces nouveaux outils ne se fait pas sans dif-cultés, comme le révèle une étude américaine qui a évalué

l’utilisation des biomarqueurs dans le choix du traitement des CBNPC métastatiques chez 250 médecins oncologues. Il en ressort que la grande majorité (94 %) des médecins se disent « familiers » avec l’utilisation des biomarqueurs dans le choix du traitement, mais que seuls 44 % d’entre eux reconnaissent utiliser souvent la recherche de mutation EGFR [10].

Les mutations de l’EGFRComme cela a été rappelé dans plusieurs sessions, la recherche des mutations EGFR est un élément majeur pour le choix du traitement de première ligne des CBNPC méta-statiques. L’étude IPASS, qui comparait une chimiothérapie par carboplatine-pacltaxel au ge tinib chez des patients sélectionnés (majorité de non- ou petits fumeurs, femmes, Asiatiques) a démontré la supériorité du ge tinib en termes de survie sans progression, uniquement chez les patients porteurs de mutation EGFR [11]. Ces résultats ont été con r-més par 2 autres études de phase III randomisées, menées exclusivement chez des patients porteurs de mutation

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EGFR [12,13]. L’ensemble de ces données a justi é l’AMM du ge tinib dès la première ligne de traitement des CBNPC métastatiques EGFR-mutés.

L’ef cacité de l’erlotinib dans cette même indication a été rapportée une première fois dans les résultats de l’étude OPTIMAL, qui avait montré une supériorité de l’erlotinib à une chimiothérapie par carboplatine-gemcitabine chez des patients qui portaient tous une mutation EGFR. La con rmation de ces résultats dans un second essai était très attendue et a été amenée par l’étude EURTAC, une étude européenne pour laquelle plus de 1 200 patients ont été testés pour la recherche d’une mutation EGFR, permettant nalement l’inclusion de 174 patients EGFR-mutés [14]. La

randomisation se faisait alors entre un traitement de pre-mière ligne par une chimiothérapie à base de sels de platine pendant 4 cycles, ou par erlotinib jusqu’à progression. Les résultats étaient positifs sur le critère de jugement principal, la survie sans progression, avec une médiane de 9,7 mois et 5,2 mois pour les groupes erlotinib et chimiothérapie respectivement ( 0,37 [0,25-0,54], p < 0,0001). Le pro l de tolérance était conforme aux attentes, avec des effets secondaires cutanés et digestifs dans le bras erloti-nib. On notera que 5 % des patients de ce bras avaient une élévation des transaminases de grade 3 ou 4, ce qui justi ecertainement une surveillance régulière de ces paramètres. Le béné ce lié à l’erlotinib s’observait dans l’ensemble des sous-groupes analysés, à l’exception notable des fumeurs et anciens fumeurs. Ces données sont à nuancer au vu du faible nombre de patients dans ces sous-groupes, le CBNPC EGFR-muté étant surtout une maladie du non-fumeur. Cependant, d’autres études ont déjà rapporté la même tendance, et il existe un rationnel biologique à ces observations, qui implique notamment l’activation par le tabac des cytochromes p450, et particulièrement du CYP1A1, qui sont responsables de la dégradation des inhibiteurs tyrosine kinase d’EGFR. Une autre explication a été apportée par un travail présenté sous forme de poster à l’ATS, dans lequel les auteurs montrent que le stress oxydatif induit par la cigarette provoque une activation d’EGFR, indépendante de son ligand et de sa dimérisation avec un autre récepteur, mais responsable d’une activation des voies de signalisation sous-jacentes, qui aboutit à un signal de prolifération cellulaire et à une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase [15].

Les réarrangements d’ALKL’autre tendance en matière de caractérisation moléculaire des CBNPC concerne les réarrangements d’ALK. Ces réar-rangements, qui consistent le plus souvent en une fusion des gènes EML4 et ALK, due à une microdélétion sur le bras court du chromosome 2, sont responsables de l’activation constitutive de la kinase ALK, entrainant des signaux excessifs de prolifération cellulaire. Les réarrangements d’ALK sont observés dans 2-7 % des CBNPC, avec une plus grande fréquence dans les adénocarcinomes et chez les non-fumeurs.

Le crizotinib, un inhibiteur de tyrosine kinase de MET et ALK, s’est montré ef cace sur ce type de CBNPC. Dans un essai de phase I publié l’année dernière par Kwak et al., 1 500 patients porteurs d’un CBNPC ont été screenés par FISH à la recherche d’un réarrangement d’ALK [16]. Les

82 patients « positifs » ont été traités par crizotinib, pour la plupart d’entre eux en 2e ligne ou plus. Le taux de réponse était de 57 % et le taux de stabilité de la maladie était de 33 %. À titre de comparaison, la chimiothérapie en seconde ligne permet habituellement d’obtenir des taux de réponse de l’ordre de 10 %. La probabilité de survie sans progression à 6 mois était de 72 % (environ 25 % avec la chimiothérapie). Le traitement était bien toléré, avec des effets secondaires de type troubles visuels modérés et de rares élévations des transaminases. L’engouement qu’ont suscité ces résultats a conduit à multiplier les travaux sur ce sujet : des études de phase III randomisées sont actuellement en cours, et plu-sieurs travaux rétrospectifs cherchent à mieux caractériser cette nouvelle entité qu’est le CBNPC EML4-ALK.

Une étude rétrospective monocentrique japonaise a identi é parmi 25 patients non fumeurs et non mutés pour EGFR 7 cas de réarrangements d’ALK (28 %) [17]. Les patients étaient âgés au maximum de 52 ans. La plupart (6 patients sur 7) avaient peu ou pas fumé, mais un patient avait un tabagisme chiffré à 32 PA. Ces données soulèvent la question des patients à tester pour les réarrangements d’ALK : la tendance actuelle, en partie dictée par des raisons pratiques d’organisation, est de tester en priorité les patients non fumeurs (ou petits fumeurs) chez lesquels aucune mutation d’EGFR ni de KRAS n’a été détectée, ces altérations étant presque toujours mutuellement exclusives des réarrangements d’ALK. Comment identi er les patients fumeurs susceptibles de porter le gène de fusion EML4-ALK ? L’âge de survenue du cancer est certainement un élément à prendre en compte, mais l’aspect histologique pourrait également nous aider dans cette démarche. Une équipe de la s’est intéressée aux adénocarcinomes à cellules en bague à chaton, qui représentaient 26 cas sur 298 CBNPC de non-fumeurs opérés (8,7 %) [18]. Ces patients avaient une moins bonne survie globale que les autres (3,28 versus 7,38 années, p = 0,003) et une moins bonne survie sans progression. Les tumeurs avec cellules en bague à chaton étaient plus souvent associées à un réarrangement d’ALK que celles sans cellules en bague à chaton (37,5 % versus 7,2 %, p < 0,0001). Ainsi, la présence de cellules en bague à chaton dans un adénocarcinome pourrait nous aider à mieux sélectionner les patients à tester pour un réarrangement d’ALK.

ConclusionLes sessions d’oncologie thoracique à l’ATS ont souffert cette année de la double concurrence de l’ASCO et du congrès mondial sur le cancer du poumon (WCLC). Si peu de nou-veautés ont été dévoilées à l’ATS, on y a perçu les grandes tendances actuelles : dépistage du cancer du poumon par scanner thoracique, développement de l’écho-endoscopie, traitement de maintenance dans les formes métastatiques de CBNPC, caractérisation moléculaire des tumeurs et ef cacité des thérapies ciblées lorsqu’elles ciblent une anomalie moléculaire bien dé nie. Ces travaux sont l’illustration des profonds changements que connaît actuellement l’oncologie thoracique et qui ouvrent des perspectives thérapeutiques nouvelles et exaltantes dans ce domaine.

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A.-B. Cortot : l’auteur déclare n’avoir aucun con it d’intérêt potentiel en rapport avec le thème de l’article.

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