A QUAND LES 3A QUAND LES 3èmesèmes LIGNES D’ARV EN AFRIQUE ? LIGNES D’ARV EN AFRIQUE ?

ARV en Afrique : L’épreuve du temps 29 /11/2010 5’ rencontres Nord Sud

Dr Roland Landman IMEA, SMIT Bichat Paris

INTRODUCTION (1)INTRODUCTION (1)

* Projections OMS 2010, 10% de PVVIH, traitement de * Projections OMS 2010, 10% de PVVIH, traitement de 22ndende ligne. Previsions OMS entre 500 000 et 800 000 ligne. Previsions OMS entre 500 000 et 800 000 patients VIH en première ligne d’ARV nécessitent patients VIH en première ligne d’ARV nécessitent un passage en deuxième ligne en 2010 un passage en deuxième ligne en 2010

* Recommandations 2006 et 2009 (OMS) traitement * Recommandations 2006 et 2009 (OMS) traitement 22ndende ligne 2NRTIs + IP/r ligne 2NRTIs + IP/r

* Recommandations décembre 2009 (OMS) traitement * Recommandations décembre 2009 (OMS) traitement 33èmeème ligne ligne

Utilisation darunavir boosté par le ritonavir associé Utilisation darunavir boosté par le ritonavir associé au raltégravir et/ou à l’etravirine si molécules au raltégravir et/ou à l’etravirine si molécules disponibles dans les paysdisponibles dans les pays

-Dans les pays ayant instauré la prescription des ARV Dans les pays ayant instauré la prescription des ARV à la fin des années 1990 les praticiens sont à la fin des années 1990 les praticiens sont confrontés à la prise en charge de patients en échecs confrontés à la prise en charge de patients en échecs de deuxième ligne.de deuxième ligne.

- Le risque d’échec du traitement de seconde ligne - Le risque d’échec du traitement de seconde ligne est d’autant plus élevé que les critères de est d’autant plus élevé que les critères de changement de traitement sont fondés sur la clinique changement de traitement sont fondés sur la clinique et la numération des CD4 et non sur la charge virale et la numération des CD4 et non sur la charge virale plasmatique.plasmatique.

- Retard dans le diagnostic de l’échec en général, - Retard dans le diagnostic de l’échec en général, une accumulation de résistances et la prescription une accumulation de résistances et la prescription d’une seconde ligne parfois suboptimale reposant sur d’une seconde ligne parfois suboptimale reposant sur une antiprotéase/r et des INRT prescrits en une antiprotéase/r et des INRT prescrits en « backbone » parfois déjà résistants.« backbone » parfois déjà résistants.

INTRODUCTION (2)INTRODUCTION (2)

Retard au changement de traitementRetard au changement de traitement

Keiser et al Trop Med Int Health 2010 Feb

• 11 cohortes Africaines , étude cas témoin mortalité après échec de première ligne

16 591 pts sous première ligne 16 591 pts sous première ligne 2.33% passage en en deuxième ligne 2.33% passage en en deuxième ligne 1.9% maintien malgré un échec clinique ou immunologique 1.9% maintien malgré un échec clinique ou immunologique

Mortalité a un an:Mortalité a un an: 4.2% chez les pts en seconde ligne 4.2% chez les pts en seconde ligne vs 11.7% chez les pts maintenu en première lignevs 11.7% chez les pts maintenu en première ligne vs 2.2% chez les pts en succès de première lignevs 2.2% chez les pts en succès de première ligne

P< 0.0001P< 0.0001différence non expliquée par age, nadir de CD4 , ou différence différence non expliquée par age, nadir de CD4 , ou différence de PDVde PDV

Mortalité à 6 mois sous seconde Mortalité à 6 mois sous seconde ligneligne

6 12 18 24 30

Cu

mu

lativ

e ra

te

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

Number at risk: 632 377 231 141 84 632 415 270 178 115

6 12 18 24 30

Months since start of second line ART

6 12 18 24 30

Cu

mu

lativ

e ra

te

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

6 12 18 24 30

A

Number at risk: 632 427 288 192 123 632 427 288 192 123

B

DC

Pujades- Rodriguez M et al, JAMA 2010

Taux d’échec (virologique, immunologique, ou clinique) M 30, 21/100 PY (95%CI 18-26) chez les patients sous seconde ligne ARV depuis au moins 6 mois.

1648 patients en 2nd ligne

46% échec > 2nde ligne après1ère line.

Zhou et al HIV Med 2010 janv.

2446 patients :

447 échecs de première ligne , 7.8 pour 100 p/a ( immunologique, virologique ou clinique selon OMS)

Seulement 52% ont changés au moins une molécule ARV après échec

TREAT Asia HIV observational Database TREAT Asia HIV observational Database

-Au Malawi, 397 patients ont été traités par d4T/3TC/NVP Au Malawi, 397 patients ont été traités par d4T/3TC/NVP pendant 9.5 mois en médiane. L’analyse virologique montre que pendant 9.5 mois en médiane. L’analyse virologique montre que parmi les 50 patients qui sont en échec virologique, 94% ont un parmi les 50 patients qui sont en échec virologique, 94% ont un virus résistant à EFV/NVP, 76% à la 3TC, 12% à AZT/d4T et 10% virus résistant à EFV/NVP, 76% à la 3TC, 12% à AZT/d4T et 10% au TDF . au TDF . -Ferradini et al: Lancet 2006;367(9519):1335-42Ferradini et al: Lancet 2006;367(9519):1335-42

-Dans la cohorte DART conduite en Afrique australe et de l’Est, Dans la cohorte DART conduite en Afrique australe et de l’Est, la proportion de patients dont les virus étaient porteurs de la proportion de patients dont les virus étaient porteurs de mutations de résistance aux analogues de la thymidine (TAMs) mutations de résistance aux analogues de la thymidine (TAMs) est passé de 4% après 12 mois de traitement à 39% après 24 est passé de 4% après 12 mois de traitement à 39% après 24 mois. mois. -Ndembi et al: J.infect Dis. 2010;201(1):106-13Ndembi et al: J.infect Dis. 2010;201(1):106-13

- En Cote d’Ivoire a 12 mois de traitement sur 1545 patients En Cote d’Ivoire a 12 mois de traitement sur 1545 patients ayant debuté un traitement par d4T ou ZDV+3TC+NVP ou EFV, ayant debuté un traitement par d4T ou ZDV+3TC+NVP ou EFV, sur les 941 vivants. 232 patients (25%) ont une charge virale sur les 941 vivants. 232 patients (25%) ont une charge virale détectable, avec 51% ayant au moins une mutation de détectable, avec 51% ayant au moins une mutation de resistance (resistance aux NNRTI 91.5%, à 3TC/FTC 69% et à resistance (resistance aux NNRTI 91.5%, à 3TC/FTC 69% et à ZDV et/ou d4T 9.4%). ZDV et/ou d4T 9.4%). -Messou et al CROI 2010 abstract 587Messou et al CROI 2010 abstract 587

Résistances aux ARVRésistances aux ARV

Low levels of antiretroviral resistant HIV infection in Cameroon that use the WHO public health approach

to monitor ART and adequacy with the WHO recommendation for second line therapy

Kouanfack C, CID 2009

Hosseinipour MC, AIDS 2009

Hosseinnipour MC et al AIDS 2009

150 000 pts sous d4T/3TC/NVP au Malawi depuis 2001 periode d’observatiion de 18 mois Criitères échec OMS ( baisse CD4, Stade 4) periode d’observatiion de 18 mois Criitères échec OMS ( baisse CD4, Stade 4)

CV < 1000 c/ml : génotypeCV < 1000 c/ml : génotype

203 pts suspicon clinique et immunologique d’échec : 203 pts suspicon clinique et immunologique d’échec : 88: cv < 400 c/mL, 6: 400-1000 c/mL 88: cv < 400 c/mL, 6: 400-1000 c/mL

96 patients 96 patients Mutations NNRTIs 93%Mutations NNRTIs 93% M184V 81%M184V 81% K65R ou K70E 23%K65R ou K70E 23%

Analyse phénotypique sur 70 virus : 61% sensible au TDF, 37% Analyse phénotypique sur 70 virus : 61% sensible au TDF, 37% AZT, 37% d4T, ABC 33% et ddI 1%. AZT, 37% d4T, ABC 33% et ddI 1%.

en faveur que le meilleur backbone de NRTIs pour un en faveur que le meilleur backbone de NRTIs pour un traitement ultérieur : AZT/3TC/TDF > TDF/3TC > ABC/ddItraitement ultérieur : AZT/3TC/TDF > TDF/3TC > ABC/ddI

Wallis et al, JAIDS 2010 April

Cinétiques d’acquisition de la résistance lors Cinétiques d’acquisition de la résistance lors d’échecs virologiques= 3 comportements d’échecs virologiques= 3 comportements

différentsdifférents(Clavez V. )(Clavez V. )

Contexte Dakar Contexte Dakar

La file active de Dakar est de 2500 patients. La file active de Dakar est de 2500 patients.

A titre d’exemple sur les 230 patients encore suivis A titre d’exemple sur les 230 patients encore suivis dans la cohorte 1215 la moitié ont déjà reçu un INNTI dans la cohorte 1215 la moitié ont déjà reçu un INNTI et une IP et 10% ont une charge virale > 1000 c/mL. et une IP et 10% ont une charge virale > 1000 c/mL.

Contexte Côte d’IvoireContexte Côte d’Ivoire

Décembre 2008, environ 5000 patients sous Décembre 2008, environ 5000 patients sous antiprotéases dont 98% en traitement de seconde antiprotéases dont 98% en traitement de seconde ligne ou plus. ligne ou plus.

1-5%, le nombre de patients en échec de la seconde 1-5%, le nombre de patients en échec de la seconde ligne . ligne .

TDF

AZT

3TC/FTC

ATV/RTV

LPV/RTV

Recommandations OMS 2010Traitement de seconde ligne

3eme ligne d’ARV 3eme ligne d’ARV Les données manquantes dans les Les données manquantes dans les

pays a faibles ressourcespays a faibles ressources

1- le profil de résistance des personnes en échec de 1- le profil de résistance des personnes en échec de 2ème ligne de traitement2ème ligne de traitement

2- la réponse virologique à un traitement de troisième 2- la réponse virologique à un traitement de troisième ligne d’antirétroviraux ligne d’antirétroviraux

3- le profil d’adhérence des personnes à un régime de 3- le profil d’adhérence des personnes à un régime de 3ème ligne3ème ligne

4- les enjeux de coût et de coût-efficacité.4- les enjeux de coût et de coût-efficacité.

1) Succès virologique du traitement 31) Succès virologique du traitement 3èmeème ligne si combinaison de ligne si combinaison de deuxdeux

molécules jamais utilisées par le patientmolécules jamais utilisées par le patient

- Darunavir (essais Power 1 et 2, De Meyer S, JAIDS 2008) - Darunavir (essais Power 1 et 2, De Meyer S, JAIDS 2008)

- Raltégravir (Benchmark, Steigbigel RT, NEJM 2008, CID 2010)- Raltégravir (Benchmark, Steigbigel RT, NEJM 2008, CID 2010)

- Etravirine patients pré-exposés INNTIs, < 3 RAMS - Etravirine patients pré-exposés INNTIs, < 3 RAMS

(Katlama C (DUET 1 et 2, AIDS 2009)(Katlama C (DUET 1 et 2, AIDS 2009)

4) Darunavir + Raltégravir + Etravirine 4) Darunavir + Raltégravir + Etravirine

( Essai ANRS Trio, Y Yazdanpanah CID 2009) Patients en multi-( Essai ANRS Trio, Y Yazdanpanah CID 2009) Patients en multi-échecs échecs

Third-line regimens

1. National programmes should develop policies for third-linetherapy that consider funding, sustainability and the provisionof equitable access to ART.(Conditional recommendation, low quality of evidence)

2. Third-line regimens should include new drugs likely to haveanti HIV activity such as integrase inhibitors and secondgeneration NNRTIs and PIs.(Conditional recommendation, low quality of evidence)

3. Patients on a failing second-line regimen with no new ARVoptions, should continue with a tolerated regimen.(Conditional recommendation, very low quality of evidence)Remarks: The panel were concerned by unpublished cohort reports ofhigh mortality among patients failing second-line therapy, but placedhigh value on balancing the need to develop policies for third-linetherapy whilst maintaining increased access to first-line therapy.

Accès aux ARV , si vous pouvez vous l’offrir……Et si la dernière décennie de scaling-up rapide n’était qu’un mirage passager?

Comparaison des prix des combinaisons ARV en fonction des lignes de traitements

Manufacturer, price, Distribution third line drugs in developing Manufacturer, price, Distribution third line drugs in developing countries (source UTW 2010)countries (source UTW 2010)

Drug Manufacturer Price Distributor

Darunavir Tibotec US$ 1095 ppy Aspen. For sub-saharan african (SSA) countries and least developed countries.

No fixed/reduced price for middle income countries

Ritonavir Abbott US$ 83 ppy Price for Africa and Least Developed Countries only

Raltegravir Merck US$ 1113 ppy Specific list of countries

No fixed/reduced price for middle income countries

Etravirine Tibotec US$ 913 ppy No regulatory approvals yet in SSA.

Pre-approval access program managed by Aspen Pharmacare for SSA.

Total US$ 3204 ppy

Registration dossiers for darunavir 300mg have been filed in 18 SSA countries. We have received approval for darunavir in Botswana, the Democratic Republic of Congo, Ghana, Namibia, Kenya, Senegal, Tanzania, Uganda and Zambia; the product is also readily accessible in Rwanda and Swaziland.

The first registration dossiers for etravirine have been submitted in Botswana, Burkina Faso, Kenya, Senegal, South Africa, Uganda and Zambia.

Tibotec

Licenses sur ARV

The Indian Patent Office (IPO) has rejected applications from two U.S. pharmaceutical companies , raising hopes of a further lowering of prices of two

life-saving drugs used by HIV/AIDS patients in the country.

Septe 2009 The HINDU

The treatment timebomb

Report of the inquiry of the All Party Parliamentary Group on AIDS into long-term access to HIV medicines

in the developing world.

London: 2009 Jul.

Darunavir:BID chez les prétraitésEfficace après résistance aux IP de première lignePeu d’expérience au sud, approuvé dans 9 pays africains

• Raltegravir: • BID, OAD en cours d’évaluation•Pas de données dans les pays du sud •Prix 1113 $/an pour 59 pays, mais enregistré dans 9

•Etravirine; Efficacité persistante après résistance NVP et EFV?OAD en cours d’evauation, probablement efficaceRash 9%, hepatotoxicité < NVPCmin diminuee en présence rifampicine et rifabutine Pas d’experience au sud

ARV de 3eme ligne (1) ARV de 3eme ligne (1)

Rilpivirine: Efficacité persistante après résistance NVP et EFV?Peu d’intolérence sur le SNCRisque de mutations sur les NRTIs > EFVTraitement combiné avec TDF/FTC un comprimé OAD en cours de développement, fin 2011?Pas d’expérience au sud

Maraviroc:Efficacité legèrement < EFVTrès bonne toléranceNecessité d’un test trophil cher++ ou génotype Sous Type C toujours R5Pas d’experience au sud

ARV de 3eme ligne (2) ARV de 3eme ligne (2)

Prise en charge des situations d’échec virologiquePossibilité de proposer un nouveau schéma actif

￭ Situation optimale = Construire un schéma comportant de préférence 3 ARV actifs sur la base de l’historique thérapeutique et du génotype cumule (AII)

￭ Privilégier si possible les combinaisons évaluées dans des essais cliniques

￭ Situation de multirésistance – Présence d’une résistance aux 3 classes historiques, avec multirésistance aux INTI (≥ 3 TAM + 184V ou

K65R + 184V), résistance aux INNTI et mutation(s) majeure(s) de résistance aux IP• Objectif idéal = Association de 3 ARV actifs devant comporter 1 IP/r actif (DRV/r ou TPV/r), associé

à 2 autres ARV complètement actifs dont :– Etravirine– Raltegravir : Impératif d’associer au RAL au moins 2 ARV actifs (cf risque élevé (> 80 %) de

mutations en cas d’échec virologique)– Maraviroc : Si absence de virus de tropisme X4 ou dual/mixte – Enfuvirtide : Inconvénient de l’administration sous-cutanée biquotidienne – 1 ou plusieurs INTIs

Si multi-résistance aux INTIs (≥ 3 TAM + 184V), persistance possible d’une activité résiduelle de ABC et surtout de TDF

Maintien d’INTIs en cas de multirésistance à cette classe d’ARV probablement non justifié, si d’autres ARV pleinement actifs disponibles

Présence d’INTIs dans tous les essais cliniques réalisés avec les nouveaux ARV de 2002 à 2009 => Possible contribution des INTIS à l’efficacité observée

Maintien de 3TC ou FTC, en présence de mutation M184V, peut être envisagé – Association de 2 IP/r non recommandée (AII)

Situation de multirésistance (suite)– Aucun ou au maximum un seul médicament actif

• Préférable d’éviter d’utiliser la seule molécule active restante (même si seule classe non utilisée)

• Avis spécialisé fortement recommandé et possibilité pour ces patients d’accéder à des molécules en développement ( cf essais cliniques)

• Si CD4 > 200/mm3, et génotype avec résistance a l’ensemble des ARV : Recommandé de ne pas modifier le traitement, en surveillant les CD4, la survenue de manifestations cliniques et en pesant le risque de voir

s’accumuler des mutations de résistance supplémentaires

• Si CD4 < 200/mm3, avec risque de progression clinique Optimiser le traitement en recyclant les ARV déjà utilisées, et en les associant Considérer l’ensemble des ARV déjà utilisés ou supposés d’activité limitée, et maintenir les ARV ayant une activité résiduelle ou diminuant la

capacité réplicative (3TC, FTC) Adapter les doses des IP/r, (cf dosages plasmatiques, et concept de GIQ). CV < 10 000 cp/ml associée a un moindre risque de progression ou de décès, ou de chute des CD4

• Si CD4 < 100/mm3, et risque élevé de progression clinique Réduction du risque par addition d’une seule molécule

• Gagner du temps pour bénéficier ultérieurement d’un nouveau schéma thérapeutique comportant 2 molécules actives (si développement dans des délais raisonnables)

• Mettre en balance le bénéfice même marginal du maintien d’un traitement ARV non optimal et le risque d’accumulation de mutations de résistance

Prise en charge des situations d’échec virologiquePossibilité de proposer un nouveau schéma actif

n=103Durée médiane sous ARV, 13

ans

Stratégies de traitement de Stratégies de traitement de troisième ligne, infection à VIH-1troisième ligne, infection à VIH-1

Raltegravir

Darunavir

Etravirine(< 3 RAMS)

(NRTI)TDF +FTC?

ABC + DDI?

+ +

TRIO

Stratégies de traitement de Stratégies de traitement de troisième ligne ?troisième ligne ?

Darunavir monotherapie?

Etravirine(< 3 RAMS)

(NRTI)TDF +FTC?

ABC + DDI?

+

+Darunavir + Maraviroc ?

Cohorte de patients sous traitement antirétroviralCohorte de patients sous traitement antirétroviralde troisième ligne sur les sites ANRS : de troisième ligne sur les sites ANRS :

Cohorte SAVELINC Cohorte SAVELINC (Salvage Therapy in Low Income Countries)(Salvage Therapy in Low Income Countries)

soumission 15/9/2010 soumission 15/9/2010 Serge Paul EholiéSerge Paul Eholié

Service des Maladies Infectieuses et TropicalesService des Maladies Infectieuses et TropicalesPac-ci/site ANRS de Côte d’IvoirePac-ci/site ANRS de Côte d’Ivoire

Roland LandmanRoland LandmanInstitut de Médecine d’Epidémiologie AppliquéeInstitut de Médecine d’Epidémiologie Appliquée

Stratégies de l’étudeStratégies de l’étude

• Difficultés à obtenir des tests génotypiques en routine, Difficultés à obtenir des tests génotypiques en routine,

intérêt évaluation stratégies thérapeutiques et élaboration intérêt évaluation stratégies thérapeutiques et élaboration

algorithme thérapeutique décisionnel, utilisant darunavir + algorithme thérapeutique décisionnel, utilisant darunavir +

raltegravirraltegravir

• Absence de tests génotypiques pour choix des INTISAbsence de tests génotypiques pour choix des INTIS

► Combinaison thérapeutique à base de darunavir + Combinaison thérapeutique à base de darunavir +

raltégravir. Choix des autres molécules (etravirine, ou raltégravir. Choix des autres molécules (etravirine, ou

NRTI(s) « recyclé(s) » ou non utilisés/ libre appréciation des NRTI(s) « recyclé(s) » ou non utilisés/ libre appréciation des

investigateurs des sites. investigateurs des sites.