5-actualites regulationphosphore€¦ · adulte de 70 kg ~ 23 mol de phosphore. 08/10/2009 2 bilan...

08/10/2009

1

ACTUALITES SUR LA REGULATION DU PHOSPHORE

J. BAMOULIDCHU Besançon

DISTRIBUTION ET RÔLE DU PHOSPHORE

• Cristaux d’hydroxyapatite (85 %)– Minéralisation de l’os

• Milieu intra-cellulaire (14%)– Métabolisme énergétique (ATP)– Signalisation intra-cellulaire

(phosphorylation de protéines)– Métabolisme des acides nucléiques

• Plasma (1%)– Phosphore inorganique : 0,71 – 1,36

mmol/L– Phospholipides : 2,23 – 3,13 mmol/L– Phosphoesters : 0,86 – 1,45 mmol/L

Adulte de 70 kg ~ 23 mol de phosphore

08/10/2009

2

BILAN DU PHOSPHORE

1. Entrées : jejunum et duodenum

• Voie paracellulaire (diffusion) : non régulée

• Voie transcellulaire (Na/Pi IIb)

2. Sorties

• Digestives : minimes

• Os : bilan nul

• Régulation par élimination rénale (Na/Pi IIa et IIc)

Alimentation

800-2000 mg/j

Absorption

560-1400 mg/j

Fèces

250-650 mg/j

Suc digestif

100-250 mg/j

Formation

100-250 mg/jRésorption

100-250 mg/j

Urine

520-1300 mg/j

Bilan nul chez l’adulte en situation physiologique

Shaikh et al Pediatr Nephrol 2008

REGULATION INTESTINALE DU PHOSPHORE

• Transport paracellulaire (essentiellement)– non régulé, – diffusif, – gradient de [P] entre la lumière intestinale

et liquide interstitiel

• Transport transcellulaire : cotransporteur Na/Pi IIb de la membrane apicale des entérocytes

– Rôle marginal en situation physiologique– Stimulé par :

• Le calcitriol• Un régime pauvre en phosphore par

action directe et indirecte (stimulation de la synthèse de calcitriol)

08/10/2009

3

REGULATION RENALE DU PHOSPHORE

• 80% du phosphore filtré est réabsorbé

• Site de réabsorption : tubule proximal

• Régulé par cotransporteurs Na/Pi : bordures en brosse des cellules tubulaires proximales

• Accumulation intracellulaire de Pi qui diffuse par gradient de concentration au pôle basolatéral (pas de transporteur connu à ce niveau)

REGULATION RENALE DU PHOSPHORECotransporteurs NaPi

• Types de cotransporteurs(gènes solute carrier family SLC) :

� NaPi-IIa (SLC34A1) : électrogène 3Na+/2HPO4=

� NaPi-IIc (SLC34A3) : électroneutre 2Na+/1HPO4=

� PiT2 (SLC20A2)

• Activité sensible au pH urinaire : optimale entre 6,5 et 8.

Biber et al Eur J Physiol 2008

08/10/2009

4

REGULATION RENALE DU PHOSPHORECotransporteurs NaPi

• Stabilisation NaPi-IIa à la membrane apicale� protéines PDZ

• interaction avec domaines PDZ multiples

• Interaction avec domaines PDZ simples : protéine NHERF1 (lien avec le cytosquelette)

� Protéine associée au récepteur GABA A (Gabarap)

• Down régulation du nombre de NaPi-IIa apical

• Régulation essentiellement par le nombre de cotransporteurs présents


REGULATION RENALE DU PHOSPHORE FACTEURS DE LA REABSORPTION TUBULAIRE PROXIMALE DU

PHOSPHORE


08/10/2009

5

REGULATION DE LA PHOSPHATEMIE AXE PTH /1,25(OH)2 vitamine D

Shaikh et al Pediatr Nephrol 2008

ACTION TUBULAIRE DE LA PTH


08/10/2009

6

REGULATION DE LA PHOSPHATEMIEAXE FGF23/KLOTHO

• FGF 23:

– Phosphatonine identifiée chez les patients atteints de rachitisme vitaminorésistant autosomique dominant

• Mutation du gène de FGF23 située dans le chromosome 12 (12p33)

– Protéine de 32 kDa, synthèse osseuse par ostéocytes– Action hormonale au niveau des récepteurs FGF 1, 3, et 4 en présence

de la protéine Klotho– Klotho se lit au récepteur FGF et à la partie C-terminale de FGF23

permettant l’interaction entre l’hormone et son récepteur– Actions principalement rénale :

• Inhibition de la transciption des gènes SCL34A1 et SCL34A2• Inhibition de la 1 αhydroxylase

– Autres actions :• Feedback négatif par inhibition de l’expression de Klotho• Diminution directe de la sécrétion de PTH via récepteur spécifique sur la

parathyroïde?

Augmentation de la phosphaturie

REGULATION DE LA PHOSPHATEMIEAXE FGF23/KLOTHO

• Klotho :

– Synthèse rénale : tubule contourné distal– Klotho se lit au récepteur FGF et à la partie C-terminale de FGF23

permettant l’interaction entre l’hormone et son récepteur– Effet direct sur la quantité de cotransporteur NaPi

• Par modification de leur glycosylation affectant le ur stabilité apicale

– Régulation de la réabsorption rénale du calcium • Action stabilisatrice membranaire du canal calcique TRPV5 du

tubule contourné distal– Régulation de la sécrétion de PTH

• Recrutement de Na/K ATPase à la membrane des cellules principales parathyroïdiennes

08/10/2009

7

REGULATION SYSTEMIQUE DE L’AXE FGF23/KLOTHO

Darryl Quarles JCI 2008

REGULATION LOCALE DE L’AXE FGF23/KLOTHOexpression ostéocytaire de FGF23

• Facteurs impliqués dans la minéralisation et la répression de FGF23– Complexe PHEX/DMP1

• Facteurs enzymatiques réprimant FGF23– de dégradation de FGF23 (SPCs)– de clivage de DMP1 latente (BMP1)

• Autres phosphatonines stimulant FGF23– FGF2, 7– FGF1 via integrines – MEPE via ASARM – sFRP4 via inhibition de BMP1


08/10/2009

8

HYPOPHOSPHATEMIE

• 3 mécanismes

1. Réduction des apports alimentaires ou augmentatio n des pertes digestives

2. Fuite rénale de phosphore : diabète phosphoré

3. Transfert du phosphore extracellulaire vers le se cteur intracellulaire ou l’os

HYPOPHOSPHATEMIE

• Symptomatologie : – Hypophosphatémies sévères : < 0,3 mmol/L– Liée à la diminution du pool cellulaire d’ATP et du contenu

érythrocytaire en 2,3-diphosphoglycérate (affinité augmentée pour l’O2)

Système nerveux central

Irritabilité, anxiété, paresthésies, dysarthrieTorpeur, confusion, convulsions, coma

Système hématopoïétique

Hémolyse, dysfonction leucocytaire, thrombopéniesHémorragies

Muscles Myalgies, faiblesse musculaire, myopathie, rhabdomy olyse

Squelette Rachitisme, ostéomalacie

Cœur / vaisseaux CardiomyopathieRésistance à l’AgII, à l’adrénaline

rein Hypercalciurie, hypermagnésurie, glycosurie, acidos e tubulaire, perte rénale de sodium

08/10/2009

9

HYPOPHOSPHATEMIE

• Diagnostic – Contexte clinique +++– Distinction perte rénale/extra-rénale

1. Mesure de la phosphaturie et calcul de la clairan ce urinaire du phosphore– UPi > 5 mmol/24h– Cl Pi = UPi x Vurinaire / PPi > 15 ml/min

2. Taux de réabsorption du phosphore < 85%

TRP = 1 – [(UPi x Pcréat x 100) / (Ucréat x PPi)]

3. Calcul du seuil rénal du phosphore : TmPi/DFG– Concentration plasmatique de phosphore au-delà de

laquelle l’excrétion rénale de Pi croît linéairemen t avec la phosphatémie

– Diagramme de Bijvoet : rapporte le TRP à la phospha témie– Abaissé : < 0,8

HYPOPHOSPHATEMIE

• Diagnostic : diagramme de Bijvoet

08/10/2009

10

HYPOPHOSPHATEMIE

• Causes : pertes extrarénales

1. Redistribution ou transfert :• Renutrition : fortes doses d’hydrates de carbone (dénutris, brûlés,

alcooliques)• Alcalose ventilatoire• Correction d’une acidose• Correction d’une hypothermie• Crise de goutte• Bactériémie à BGN• Insuline• Crise blastique au cours des leucémies

2. Pertes ou défaut d’absorption digestive• Dénutrition et éthylisme chronique• Traitement par antiacides : sels d’alumine et de magnésium (rares

aujourd’hui)

HYPOPHOSPHATEMIE

• Causes : pertes rénales = diabètes phosphorés

1. Anomalies métaboliques :– Hyperparathyroïdie primaire et secondaire

– Excès de glucocorticoïdes

– Acidose métabolique

– Glycosurie

2. Transplantation rénale

3. Hypercalciurie idiopathique

08/10/2009

11

HYPOPHOSPHATEMIE

• Causes : pertes rénales = diabètes phosphorés

4. Ostéomalacie oncogénique :• Tumeurs mésenchymateuses bénignes (hémangiopéricytomes)• Sujets jeunes• Douleurs osseuses, faiblesse musculaire, diabète phosphoré,

taux anormalement bas de 1,25 (OH) 2 vitamine D• Mécanisme : sécrétion de FGF23 à taux anormalement élevé• Traitement = ablation de la tumeur (le plus souvent tissus mous)

5. Syndrome de Fanconi : diabète phospho-gluco-aminé• Défaut de fonctionnement du tubule proximal• Fuite rénale de phosphore mais aussi de glucose et d’acides

aminés• Causes : dysglobulinémies, intoxication médicamenteuse

(tenofovir, aminosides, acide valproïque), intoxication par métaux lourds

HYPOPHOSPHATEMIE

� Rachitisme vitaminorésistant lié à l’X

• Gène PHEX : Xp22.1 (endopeptidase)

• Mutation inactivatrice

• Enfant : retard de croissance, petite taille, douleurs osseuses, diabète phosphoré

• Taux anormalement bas de 1,25 (OH)2 vitamine D

5. Diabète phosphoré de transmission génétique


08/10/2009

12

HYPOPHOSPHATEMIE

� Rachitisme vitaminorésistant autosomique dominant

• Gène du FGF23 : 12p23

• Résistance de FGF23 à la protéolyse



HYPOPHOSPHATEMIE

� Rachitisme vitaminorésistant autosomique récessif sévère

• Gène DMP1

• Augmentation de la synthèse de FGF23



08/10/2009

13



08/10/2009

14


HYPERPHOSPHATEMIE

• 2 mécanismes :

1. Diminution de la capacité du rein à éliminer le p hosphate– Diminution du débit de filtration glomérulaire– Augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du phosphate

2. Augmentation des apports de phosphate dépassant les capacités d’élimination rénale

08/10/2009

15

HYPERPHOSPHATEMIE

• Symptômes :

– Symptômes liés à l’hypocalcémie d’installation rapi de• Par précipitation de phosphate de calcium dans les tissus mous• Par inhibition de la synthèse de calcitriol d’où résistance à la PTH et

hyperparathyroïdie secondaire et ostéodystrophie rénale

– Calcifications ectopiques : vaisseaux, peau, cornée, périarticulaire

HYPERPHOSPHATEMIE

• Causes :

1. Augmentation massive des entrées (iatrogène)

2. Redistribution :– Syndrome de lyse tumorale– Rhabdomyolyse– Hémolyse aiguë

3. Diminution de la capacité d’élimination rénale– Insuffisance rénale– Hypopararthyroïdie ou pseudohypoparathyroïdie– Acromégalie– Hyperthyroïdie– Syndrome de calcinose tumorale : mutation inactivatrice des gènes de FGF23

et de Klotho

08/10/2009

16

FGF23 ET INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE

HYPOPHOSPHATEMIE


� Rachitisme vitaminorésistant autosomique dominant

• Gène du FGF23• Résistance de FGF23 à la protéolyse

08/10/2009

17

08/10/2009

18

5-actualites regulationphosphore€¦ · adulte de 70 kg ~ 23 mol de phosphore. 08/10/2009 2 bilan...

Documents