20 coussy galactorrhee -...

Galactorrhée

FlorenceCoussyIns.tutCurie

DUI des maladies du sein

19/01/2017

Galactorrhée

•  Lesécoulementsmamelonnairesreprésentent4à6%despathologiesmammairesdanslesquelsondis.nguelesécoulementslactescents(galactorrhées)etlesécoulementsnonlactescents

•  Ecoulementdelaitparlemamelonenl’absencedegrossesseetàdistancedel’allaitement(6mois)

•  Lesgalactorrhéessontdesécoulementsmamelonnaireslactescents,pluri-

orificielsetgénéralementbilatéraux,leplussouventspontané.

•  E.ologiesdesgalactorrhées:-idiopathique:leplussouvent!(>60%)-  >30%liéeaunehyperPRL(30à80%deshyperPRLontunegalactorrhée)-  origineiatrogènefréquente+++

Kris.nPena.Evalua.onandtreatmentofgalactorrhea.Americanfamilyphysician.May2001.

Savoir reconnaitre une galactorrhée

•  Modededécouverte:spontanéeourecherchesystéma.queaucoursdel'examenclinique

•  Caractéris=que:•  bilatéralengénéral,bienqu'il

puisseêtreplusprononcéd'uncôté,parfoisunilatéral

•  caractèresintermédiairesentreleliquidetranslucidedutypecolostrumetl'aspectréellementlacté.

•  Abondantouminime•  Intermi[entoucon.nu

Diagnosisandmanagementofgalactorrhea.AmericanFamilyPhysician.2004,70:543-550

Diagnos.quedifféren.el

•  Ecoulementmamelonairenonlactescent:CoursDrPerret

Etiologies •  Grossesse?Allaitement?

•  Médicamenteuse:-Traitementhormonal:COP-  Médicamentan.dopaminergique

•  Endocrinopathie:-  adénomehypophysaire:causepathologielaplusfréquente-  hyperPRLdedéconnexion,adénomeaPRL(mixteounon:leplusfrequent)-  Syndromedecushing-  dysthyroidie•  Lésiond’irrita.onlocale

•  Rare:insuffisancerénale,syndromeparanéoplasique

•  Idiopathique:leplussouvent

Prolactine

•  hormoneprotéiquecons.tuéed'unechaînede

198acidesaminés,depoidsmoléculairevoisinde23000.

•  Demi--vieesttrèscourte(quinzeminutes)

•  contrôléeparl'hypothalamus

•  Sécré.onpulsa.le,variantselonlenychtemere

•  Synthé.séeparhypophyse,glandemammaire,utérus,placenta,cellulehematopoi.que

•  Dosagenormal:1-20ng/ml

•  Variableselonlaboratoire

Effet physiologique de la PRL •  Périodedecroissancemammaire(débuteàla

puberté):croissancedescanauxalvéolaires.Ce[eac.onsefaitenassocia.onaveclesœstrogènes,laprogestéroneetlesgluco-cor.coïdes.

•  Grossesse:développementlobulo-alvéolaire.Lalactogénèse=différencia.onfinaledelacellule

mammairenécessitel'associa.ondelaprolac.ne,des

gluco-cor.coides,del'insulineetdeshormonesthyroidiennes.

•  main.endelasécré.onlactée.Auniveaudelacellulemammaire,laPRLs.mulela

biosynthèsedesprotéines,deslipidesetdesglucidesdulait

A.IGNACAK.Prolac.n,notonlylactotrophinanewviewofoldhormone.Journalofphysiology

andpharmacology2012,63,5,435-443

Effet physiologique de la PRL

•  Modèlemurin:effetssurlemétabolismehydroélectroly.que,(ac.onsurletubulerénal)unediminu.ondeladiurèseetdel'excré.ondeNaetdeK,hypernatrémie,hyperosmolaritéetappari.ond'unesensa.ondesoif.

Nonretrouvéchezl’humain!

•  rôledansl'inflamma.onetlesystèmeimmunitaire.Desrécepteursàlaprolac.neontétéiden.fiéssurleslymphocytesTet

Bnotamment;laprolac.nesembles.mulerlaproduc.ond‘IL2.Ce[ehormoneauraitdoncuneffetimmunomodulateur.

A.IGNACAK.Prolac.n,notonlylactotrophinanewviewofoldhormone.Journalofphysiologyand

pharmacology2012,63,5,435-443

Prolac.ne•  Lamoléculedeprolac.neestcons.tuéede3formesprincipales:

•  -Laformemonomériqued'unpoidsmoléculairede23000Da,quireprésenteenviron75%delaprolac.neetquiseraitlaseuledouéed'uneac.vitébiologiqueréelle

•  -Laformedimériqued'unpoidsmoléculairede50000Da(bigprolac.n)quireprésente20%delaprolac.ne

•  -Laformepolymériqued'unpoidsmoléculairede130000Daenviron,quinereprésenteque5%delaprolac.ne.Nonac.f(bigbigprolac.ne)

Régula.ondelasecre.ondeProlac.ne

•  facteurinhibiteur=dopaminepourlaquellelacelluleàprolac.nepossèdedesrécepteursspécifiques.

•  L'ac.vitédeladopaminehypothalamiqueestsuscep.blederépondreàdenombreuxs.muliphysiologiquesounon:

↓parlasuccionmamelonnaire,lesstéroïdessexuels,lesestro-progesta:fs,certainsneurolep:quesetlesamphétamines↑par:laagoniste-dopa,lesdérivésdel'ergotdeseigle,laclonidine

•  facteurs=mulant:TRH:Leshormonesthyroïdienness.mulentégalementdirectementlasécré.ondeprolac.ne.

PRL

PRL

Régula.ondelasécré.ondeProlac.ne

rôlemodulateurdenombreusessubstances:-  Lescatécholaminess.mulentlasécré.ondeFSH,LH,HGHet

TSH,maisinhibentcelledelaprolac.neetdel'ACTH.-Leshormonesthyroïdienness.mulentdirectementlasécré.on

deprolac.neparl'hypophyse.-L'estradiolalemêmeeffets.mulateurdirectsurl'hypophyse:il

augmentelenombredecellulesàprolac.ne,ainsiquelalibéra.ondelaprolac.nestockée,etlasynthèseelle-mêmedeprolac.ne.

Mécanisme

hypothalamus

TRH:

s.mula.onDopamine:inhibi.on

Hypophyse:

PRL

Glandemammaire

S.mula.on:

Sussions

Stress

DSH

Exercice

Sommeil

Estrogène

Inhibi.onGnRH:effethypogonadotrope

Conduite à tenir: interrogatoire

-  Eliminerunegrossesse

-  médicament,contracep.on…

-  SF:galactorrhée:durée,depuisqd?

-SFévoquantunehyperPRL:aménorrhée,spanioménorrhée,hypogonadisme,

infer.litébaissedelalibido,dysfonc.onérec.le,baissede

lapilosité,delamassemusculaire,gynécomas.e-  SFévoquantunedysthroidie

-MdVie:stress

-  SFévoquantunelésionhypophysaire/hypothalamique:céphalée,troublesCV..)/Sdpolyuro-polydispique

-  maladiessystémiques

-  S.mula.onmammaire

-  ATCDperso:IRC,chirurgiethoracique

-  ATCDfamiliaux:NEM?

Conduiteàtenir:examenclinique

•  Examenmammaire/Ecoulementtypiqueouatypique

•  Signed’acromégalie

•  Signed’hypothyroïdie(bradycardie,goitre,sécheressecutanée,myxœdème)

•  Signedethyrotoxicose:tachycardie,tremblement,exophtalmie

•  Lésionshypophysaire:œdèmepapillaire,CV,troubleoculo-moteur…

Examenscomplémentairesfaceàunegalactorrhée(1)

•  1ereinten.on:dosagedePRL(àconfirmer2xsiélevée)•  Eliminerunegrossesse:BHCGPuis:Sidoutesurlagalactorrhée(cyto/iconomammaire)-  SiPRLélevée:

IRMhypophysaire+gadoliniumTSH,ionosg,urée,créât,BHC,TP,FSH,LH

TestauTRH

Modalités:•  Lema.nàjeun,injec.onIVd’uneampoulede250µgdeTRH.

Prélèvementsveineuxpourledosagedelaprolac.neauxtemps-30,0,15,30et60mn.

•  Normalementletauxbasaldeprolac.nedoitêtreaumoinsmul.pliépar2àla15eou30eminute.

Résultats:•  réponsenéga.ve(avectauxdeprolac.nebloquésousTRH):enfaveurdu

caractère“autonome”delasécré.onetdoncdesonorigineadénomateuse.

•  réponseauTRH:hyperprolac.némiesmédicamenteuses

Enpra.que:NEPASLEFAIRE!!!

SiPRLnormale:physiopathologieencoreobscure:•  épisodesd'hyperprolac.némietransitoirenondétectéeparundosage

unique?

•  Moléculedeprolac.neanormalenondépistéeparlaradio-immunologie?

•  Cyclecircadienalteré•  Dosagedelaprolac.neplasma.quenoncapabled'apprécierexactement

lestauxhormonauxac.fsauniveau.ssulairemammaire.

Aisaka.Irregular secretion of prolactin in infertile women with normoprolactinemic galactorrhea. Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1985 Nov;37(11):2385-92

Examenscomplémentairesfaceàunegalactorrhée(2)

DosagedelaPRL

•  nombreusescausesd'erreur:

-étatnutri:onneldusujet-  stressdelaponc.onveineuse:effectuerleprélèvementtrenteminutes

environaprèsl'inser.ondel'aiguille-  momentdanslenycthémère:fluctua.onsnycthéméralesrégulières

(élèvél'après-midi,etlanuit;quellequesoitlaphaseducycle). -  Macroprolac.ne:big/bigprolac.ne(=formeinac.ve)

•  Toutdosageélevédeprolac.nedevraêtresystéma.quementrépétédansdescondi.onsrigoureusementcontrôlées,avantdeconclureàunehyperprolac.némie.

CAT/étiologies

Elevé•  adénomehypophysaire(secrétantou

non):20%•  Tigepituitaire:<10%:infiltra.on,tumeur

•  Médicament:30%•  neurogène(chirurgiemammaire,

thoracique):<10%•  syndromepara-néoplasique•  autre:insuffisancerénale,cirrhose,

hypogonadismeprimaire,anorexie,dysthyroidie

•  idiopathique

Normal

•  Idiopathique•  hyperPRLintermi[enteounondosable•  Acromégalie?

Galactorrhée:éliminerunegrossesse/allaitement:14%

DosagedelaPRL

CAT/étiologies






•  idiopathique

•  IRMhypophysaire•  TSH,ionosg,urée,créât,BHC,TP,FSH,LH


DosagedelaPRL

CAT/étiologies

Elevé•  adénomehypophysaire(secrétantounon)•  Tigepituitaire:<10%:infiltra.on,tumeur•  deconnexion

•  HyperPRLsecondaire:-  Médicament:20%-  neurogène(chirurgiemammaire,

thoracique):<10%-  syndromepara-néoplasique-  autre:insuffisancerénale,cirrhose,


•  30%desIRContuntauxdePRLélevé.•  Galactorrhéerare•  Mécanisme:diminu.ondelaclairancede

laPRL

•  Cirrhose,mécanisme:Diminu.ondelasécré.ondedopa?

Galactorhée:éliminerunegrossesse/allaitement:14%

DosagedelaPRL:crea.nine,BHC,TP

CAT/étiologies

Elevé•  adénomehypophysaire(secrétantounon)•  Tigepituitaire:<10%:infiltra.on,tumeur




•  Hypothyroidie:6%causeraredegalactorrhéeMécanisme:-augmenta.onduTRH=s.mula.ondelaPRL-•  Thyrotoxicose:rareMécanisme:SHBG?


DosagedelaPRL,TSH

Raber.Hyperprolac.nemiainhypothyrodism:clinicalsignificanceandimpactinTSHnormalisa.on.ClinEndocrinol.2003:58:185-191

CAT/étiologies





hypogonadismeprimaire,anorexie

•  Prolac.nome;leplusfréquentdesadénomeshypophysairessupà50%

Microprolac.nome(<1cm):PRL<200µg/lMacroprolac.nome(>1cm)::PRL>200µg/l

voir>1000µg/l•  Simacroadénome:recherchersigne

tumoraux(CV,céphalée)

•  Toujoursvérifierlesautresaxeshypophysaires

•  Champsvisuel•  RechercherNEM


DosagedelaPRL:IRMhypophysaire

CAT/étiologies

Elevé•  adénomehypophysaire(secrétantounon)•  Lésionhypothalamique/Tigepituitaire:

<10%:infiltra.on,tumeur




•  Craniopharyngiome,lésionhypothalamique(tumeurprimi.veousecondaire)

•  His.ocytoseX,tuberculose,sarcoïdose

•  Lésiondela.ge:trauma.queousecondaireaunemasse

•  Métastaseshypophysaires=é.ologiepeufréquentemaissouvent

associéeàgalactorrhée


DosagedelaPRL:IRMhypophysaire

CAT/étiologies






DosagedelaPRL:IRMhypophysaire(saufsidosagedePRLavantlamepdu[t)

BlocageduRdopa/Dépressionendopa/Inhibi.ondelarésorp.ondedopa

-An.depresseuretanxioly.ques(xanax,prozac,zolo�)-An.psycho.que:Phenothiazine,/HalopéridolRispéridone/OlanzapineChlomipramine,amiptyline-IRS:paroxe.ne,citalopram,fluvoxamine-An.HTA:tenormine,aldomet,verapamil,methyldopa

- Agentsgastro-intes.naux:cimé.dine,metoclopramide

- An.émé.que:domperidone,metoclopramide

- Inhibiteurdesprotéases-Opioides:codéine,morphine-COP

CAT/étiologies






DosagedelaPRL

-Chirurgiedelaparoi

-Zona

Mécanisme:s.mula.onneurogèneavecdiminu.ondufactorinhibiteurdelaPRL

Yarkony.Galactorrhea:acomplica.onofspinalcordinjury.ArchPhysMedRehabil.1992.140:878-880FaubionWA,NaderS1997Spinalcordsurgeryandgalactorrhea:acasereport.AmJObstetGynecol177:465–466

CAT/étiologies






•  idiopathique

-  microadénomesàPRLtroppe.tspourêtredécelablesàl’IRM?

-hypophysiteslymphocytairesinfracliniques?


DosagedelaPRL

CAT/étiologies

Normal

•  Idiopathique

•  hyperPRLintermi[enteounondosable?

•  Acromégalie?


DosagedelaPRL

Idiopathique?

•  =diagnos.cd’exclusion

•  Fréquent:30à60%desgalactorrhées

•  Réaliséaprèsinterrogatoire,examenclinique,examenscomplémentaires

•  Surveillancerégulière:examenclinique,biologique,IRM?

Par.cularité:galactorrhéenéo-natal

•  5.9%desenfantsprésententunegalactorrhéedansles2moissuivantlanaissance

•  Liéautauxélevéd’œstrogènescirculants.

•  Pasdenécessitédetraitement,séda.onspontané

Witch’smilk.Galactorhéeainthenewborn.AmJDisChild.MadlonKay.1986.140:252-3

Traitement

•  Arrêtdesfacteursfavorisants:médicaments,s.mula.onmammaire…Médicament:Lerisperidalestl’an.psycho.queleplushyper-prolac.nemiantLaclozapine,l’olanzapineoulaque.apinesontdesalterna.ves-Lasubs.tu.onestparfoisimpossible:Elimineruneautrecause(IRMhypophysaire)-Lemieux:doserlaPRLavantlamiseenplacedetouttraitementhyperprolac.némiantSilemédicamentpeutêtreinterrompu:contrôledosagePRL:quelquesheurespouran.-

émé.ques,quelquesjourspourlesneurolep.quesnonretard,plusieurssemainespourlesneurolep.quesretard.

•  [tadaptédelacausesipossible:dysthyroidie

•  rechercheruneostéoporose/penie

Traitement

•  Adénomehypophysaire:

-micro-adénome:[tmédicamenteuxouchirugical(désirdelapa.ente,mauvaisetolérancedu[t)

-macro-adénome:médical«néo-adjuvant»puischirurgie•  SihyperPRLsanscauseorganiqueretrouvée:Risqueostéoporose:Agonistedopaminergique

Traitementchirurgical

Chirurgie sûre, à condition d’être réalisée par chirurgien expérimenté SI PRL pré-op < 100 ng/ml, près de 90% d’efficacité biologique SI PRL préop > 100 ng/ml, rechute de 50% Meilleur facteur prédictif de « non-rechute » : taux de PRL post-op <5 ou < 7 ng/ml à J1 post-op

Traitementmédicaldeshyperprolac.némies

Bromocrip=ne(Parlodel)

Quinagolide(Norprolac)

Cabergoline(Dos=nex)

Dose 2.5et10mg 75et150mg 0.5mg

Posologie 2à3cps/j 1cp/j 1à2cps/semaine

Efficacité +++ +++ ≥àBRC

Tolérance moyenne moyenne >BRC(nausées)

Prix 19.52€/mois(2cps/j)

30.93€/mois(1cp75mg/j)

42.81€/mois(2cps/sem)

Avantages ReculPrix

1prise/j/BRC ToléranceAcceptabilité

Inconvénients TrèsmauvaisetoléranceContrainte

«Entre2»Prix

EffetsIIaires

EffetsIIairestoujourspossibles

Conséquencesdel’hyperPRL

•  Liéeàl’é.ologie

•  Ostéoporose/pénie

•  pathologiemammaire?

Prolactine et os •  Risquepropor.onnelàladuréedel’hyperprolac.némie

•  BaissedeDMO:15à30%auniveautrabéculaire10à17%auniveaucor.cal•  Risqueaugmentédefracturede2à4fois

•  Effetposi.fdutraitementparbromocrip.ne

•  Mécanisme:-  hypogonadismeprolongé-  effetdirectdelaprolac.nesurlesostéoblastesdanslesmodèlesmurins

(ac.va.onduRANKL?)

Klibanski,A.,Neer,R.M.,Bei.ns,I.Z.etal.(1980)Decreasedbonedensityinhyperprolac.nemicwomen.TheNewEnglandJournalofMedicine,303,1511–1514.Greenspan,S.L.,Oppenheim,D.S.&Klibanski,A.(1989)Importanceofgonadalsteroidstobonemassinmenwithhyperprolac.nemichypogonadism.AnnalsofInternalMedicine,110,526–531.Mar.n,T.J.&Gillespie,M.T.(2001)Receptorac.vatorofnuclearfactorkappaBligand(RANKL):anotherlinkbetweenbreastandbone.TrendsinEndocrinologyandMetabolism,12,2–4.

Prolac.neetcancer

•  Lesdonnéesdanslesmodèlesmurinssontassezconcluantes(PRLmaispasR-PRL)/pluscontroverséeschezl’homme.

•  Mécanismedecarcinogenèse:-ac.va.ondelavoiejak/stat?

Prolac.neetsein

• cohorteaméricaine(NHS):337casdecancerdusein,femmesménopauséestauxdePRLclasséenquatresous-groupes(quar.les,normaux):inférieurà6,4ng/ml;entre6,5et9,3ng/ml;entre9,4et13,7ng/mletsupérieurà13,7ng/ml.Enanalysemul.variée:↑RRpourlapopula.onavecPRL>13,7ng/ml:2,03(IC:1,24-3,31).LerisquedecancerduseinaugmenteavecletauxdePRL,mêmelorsquecelui-ciestdanslanorme(inférieurà15-18ng/ml),suggérantpeutêtreuneac.vitémitogènedelaPRLsurleseinnormal.• EPIC:quar.lehautassociéeaucancerduseinchezfemmemenopausées+THS(RR=1.21 (1.04, 1.41)• Etudesuédoise65000femmes:173casdecancerdusein(sansTHS)/438contrôles:pasd’associa.onentrecancerseinetPRL

- Hankinsonetal.,J.NatlCancerInst,1999,91:629–634ManjerJ,JohanssonR,BerglundGetal.Postmenopausalbreastcancerriskinrela:ontosexsteroidhormones,prolac:nandSHBG(Sweden).CancerCausesControl2003;14:599-607.

HyperPRLetcancerdusein

Large cohorte

Peu de cas de cancer

Augmentation du risque: cancer dig haut et hématopoïétique chez la femme

Besoin de plus d’etudes pour confirmer

•  Etude de cohorte 1993-2007: 969 patients avec hyperPRL

Conclusion

•  Galactorrhée:fréquent

•  Idiopathiqueetmédicamenteux+++

•  Peutêtrelesigned’unepathologiegénérale

•  Siatypique:raisonnercommeécoulementnonlactescent

•  Surveilleros?

•  PRLetglandemammaire:àsuivre…

20 coussy galactorrhee -...

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