PNEUMOTOXICITE

PNEUMOTOXICITE Facult de mdecine de ConstantineCours de 1e anne rsidanat Toxicologie 2013-2014Khaoula KOULOUGHLI12.03.2014

1Plan : Introduction ; Physiologie ; Pneumotoxicit ; Procdure dvaluation ; Conclusion.

2Plan Les poumons, ces organes spongieux, volumineux et coniques, jouent un rle vital puisqu'ils sont chargs de l'apport en oxygne dans lorganisme. Peuvent tre sujets laction de certains toxiques soit par inhalation ou par voie systmique.

3I. IntroductionII. Physiologie : 4

II. PhysiologieII. Physiologie : * Lappareil respiratoire est constiu de : Fosses nasales et pharynx : Humidification de lair et son chauffage T du corps ; Empcher le passage des grosses molcules ;Lpithlium nasal peut avoir aussi une fonction mtabolique. 5

II. PhysiologieII. Physiologie : 2. Trache Artres et Bronches :

Rcouvertes dun pithlium, comportant des cellules cilies, et dautres non cilies : cellules muqueuses (scretent le mucus), et les cellules sreuses (liquide dans lequel le mucus peut se dissoudre). 6

II. PhysiologieMucus + les cils vibratiles des cellules cilies + mucus des cellules muqueuses = forme un tapis roulant : les particule superficielle sont conduite vers les voies suprieures ou elles seront soit rejeter par expectoration ou dglutie. 6II. Physiologie : 3. Lobules Bronchioles Alvoles : 5 lobes : 2 pour le poumon gauche, et 3 pour le poumon droit. Les lobes aboutissent aux bronchioles qui sont tapisses par un pithlium comportant les cellules cilies et les cellules de Clara (comportent des enzymes de biotransformation). 7

II. PhysiologieII. Physiologie : Les bronchioles conduisent aux alvoles qui sont en nombre de 300 million chez lhomme.Cest le site principal des changes gazeux, et dabsorption des substances volatiles. Lintrieur des alvoles est tapiss par les pneumocytes (type I, type II). 8

II. PhysiologieLes alvoles sont spars par une fine cloison occupe en grande partie par les capillaires pulomonaires.8II. Physiologie : Type I : Petites, au niveau desquelles se produit la diffusion des gazs + molcules non ionises. Forment avec la membrane basale et la cellule endothliale la BAC. Type II : Grandes, prcurseurs des pneumocytes type I. A leur niveau seffectue le passage des grosses molcules par trasport actif. Produisent le surfactant (1). 9

II. PhysiologieB : barrire Alvolo-capillaire. 9II. Physiologie : ** Vascularisation : Le poumon est un organe richement vascularis.

10Vascularisation nourricire : Vaisseaux bronchiques ( artres et veines ) qui assurentl'apporten 02 et l'limination du C02 de l'axe tracheo-bronchique.Vascularisation fonctionnelle : Vaisseaux pulmonaires (artres etveinespulmonaires) qui assurent les changes gazeux (apport d'02 et limination de C02 ) aux niveaux desalvoles.II. Physiologie10II. Physiologie : *** Plvre : La plvre est une membrane sreuse constitue de deux feuillets en continuit au niveau du hile pulmonaire. Le feuilletparitalest appliqu contre la cage thoracique et le feuilletviscralest accol la surface pulmonaire. Ils sont spars par la cavit pleurale.Celle-ci est quasi virtuelle et ne contient normalement qu'une faible quantit de liquide et quelques globules blancs. 11

II. Physiologie11II. Physiologie : **** Fonction du poumon : 12Echange des gazs rspiratoires ; Rgule la production de langiotensine (EC) ; Amines biognes ; Prostaglandines (2) ; Une voie dexretion de certains xnobiotiques. II. Physiologie12II. PhysiologieSuceptibilit du poumon :

133. Flux sanguin important: exposition aux toxiques prsents dans la circulation gnrale. 2. change air/sang: exposition aux toxiques inhals (gaz,arosol) + exposition aux toxiques volatils limination pulmonaire.1. Exposition importante aux toxiques polluants : Surface alvolaire : 150 m2, 300 million dalvoles absorption rapide et intense des toxiques inhals. II. Physiologie14

Arborisation : augmente limpaction et la sdimentation des particules. Les zones de dpot dpendent de la taille des particules. Composition du mucus : 95% eau, 1% glycoprotines (mucine aug la viscocit), 1% lipide, ions. Rle du mucus : pigeage et limination des particules. Protection contre la dhydratation,

14III. Pneumotoxicit : 1. Dfinition :

Ensemble des altrations fonctionnelles et structurelles du systme respiratoire, induites directement ou indirectement par un xnobiotique, quelle que soit la voie de pntration.Peut tre aigue ou chronique; reversible ou irreversible.

15III. PneumotoxicitIII. Pneumotoxicit : 2. Pneumotoxique : Peuvent tre : Gaz ou arosol, autres. Gaz : Gaz toxique, ou vapeur toxique volatile. * La profondeur de la pntration est inversement proportionnelle son hydrosolubilit.

16Hydrosolubilit Toxiques Site Toxicit

Forte SO2, NH3, Nasopharynx faible HCl

Intermdiaire NO2, O3 Alvoles LocaleFaible CO, H2S Partout systmique III. PneumotoxicitToxicit des gazs irritant dpend de leur proprits physico-chimiques et de la dure dexposition. 162. Pneumotoxique : Arosol : Particules solides ou liquides en suspension dans un gaz. * La profondeur de pntration des particules est inversement proportionnelle leur taille.

17 Taille Site 5-30m Nasopharynx 1-5 m Bronchioles 1 m AlvolesIII. PneumotoxicitIII. Pneumotoxicit : 3. Facteurs de risque : 1. Dose cumulative: Relation dose/effet avec dose seuil. Busulfan: La dose critique (500 mg) au-dessus de laquelle des lsions pulmonaires surviennent. 2. Age: altration du systme antioxydant avec lage.Ex : blomycine : plus toxique chez le sujet ags de plus de 70ans. 3. Radio et oxygnothrapie: Production des ERO. 4. Polychimiothrapie : Accroit le risque toxique et diminuent la dose critique. 5. Maladie pulmonaire sous-jacentes (8). 18III. PneumotoxicitLe poumon fait intervenir de nombreux mcanismes homostatiques pour maintenir un quilibre entre les agressions toxiques et les processus de dtoxication.Plusieurs de ces systmes de dtoxication peuvent tre altrs par des agents exognes.

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4. Mcanisme : Le toxique peut agir sur : Action par irritation ; Systme oxydant-antioxydant ;Systme immunitaire ;Balance de collagne ; Systme protase- antiprotase ; SNC. 204. Mcanisme des lsions : Source : http://www.med.univ-rennes1.fr/cerf/edicerf/THORAX/12_.html20De nombreuses substances chimiques toxiques inhales peuvent, irriter les voies respiratoires; entrainant une irritation nasopharynge et de la toux. La plupart des agents irritants pour les voies respiratoires sont galement toxiques pour le parenchyme pulmonaire quand ils sont inhals fortes doses. Aprs avoir t inhales, de nombreuses substances peuvent passer dans le sang et avoir ainsi des effets systmiques toxiques, sans lser ncessairement les poumons; Cest le cas, par exemple, du plomb, du monoxyde de carbone et de lacide cyanhydrique. 214. Mcanisme des lsions : Action par irritation : On observe normalement une lgre inflammation pulmonaire dans lesfivres dinhalation(syndrome toxique des poussires organiques, fivre des mtaux, fivre des polymres, etc.). Des lsions graves des poumons surviennent en cas dexposition importante des substances toxiques comme le cadmium et le mercure.224. Mcanisme des lsions : Action par irritation : Il est ncessaires pour viter les altrations tissulaires dues aux oxydants.La blomycine, Paraquat: altrent les dfenses antioxydantes de l'organisme.

234. Mcanisme des lsions : B. Action sur le systme oxydant-antioxydant : Bleomycine: Antinoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques. Il est produit par une souche de Streptomyces verticillus.Il agit essentiellement par cassure simple du double brin d'ADN. Saccumule surtout dans le poumon et lpiderme. Indications : carcinome pidermoide, lymphome Hodgkinien et non Hodgkinien, carcinome testiculaire (9).

244. Mcanisme des lsions : B. Action sur le systme oxydant-antioxydant : 24Pourquoi le poumon ?Contrairement aux autres cellules pithliales, le poumon et la peau comporte un taux faible dune enzyme spcifique inactivatrice de la blomycine (hydrolase). Les sujets ags de plus de 70 ans ont une dficience en cette enzyme donc plus susceptible sa pneumotoxicit (3).

254. Mcanisme des lsions : B. Action sur le systme oxydant-antioxydant : 25Entraine des pneumopathies aigues suceptibles dvoluer vers une fibrose. La lsion commence sur les cellules type I, une prolifration rparatrice va les remplaces par cellules type II. A la suite dune nette perte des cellules type I, les fibroblastes vont tre directement stimules => augmentation de la production du collagne (3). La fibrose pulmonaire se manifeste par la formation anormale de tissu cicatritiel dapparence fibreuse. En voluant le processus fibrotique provoque un paississement et un raidissement des tissus pulmonaires, pouvant aboutir au dcs par insuffisance rspiratoire (4).

264. Mcanisme des lsions : B. Action sur le systme oxydant-antioxydant : La vulnrabilit des cellule de type I dpend de leur stade cellulaire. (3)26Paraquat : Herbicide de contact, ayant une toxicit systmique importante (3) : La plupart des intoxications humaines ont rsult de lingestion volontaire ou accidentelle de cet herbicide. Les effets sont observs au niveau digestif, hpatique, rnal, surtout, une fibrose pulmonaire extensive souvent responsable du dcs de lintoxiqu 5 35 jours aprs la prise (5).

274. Mcanisme des lsions : B. Action sur le systme oxydant-antioxydant : 27Paraquat :Pourquoi le poumon ? Le paraquat est absorb au niveau du poumon grace un systme actif au niveau des cellules pithliales alvolaires. Les substrats endognes absorbs par ce systme sont : diamines, polyamines (3).

284. Mcanisme des lsions : B. Action sur le systme oxydant-antioxydant : A part le paraquat aucun autre xnobiotique ne semble etre impliqu dans ce processus. (3)28Mcanisme daction : Le paraquat va tre rduit grace au NADPH rductase associe au CYP450 en paraquat radical. Ce dernier est caractris par son instabilit. Il va tre reoxyd immdiatement par loxygne molculaire. Le rsultat final est la production de lanion superoxyde.

Donc, laction toxique du paraquat est ralis ainsi : dun cot => production ERO. De lautre cot dpletion progressive du NAPDH et donc dsquilibre de la balance des systme oxydant anti oxydant (3).

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4. Mcanisme des lsions : B. Action sur le systme oxydant-antioxydant : Le mcanisme daction du nitrofurantoine resemble celui du paraquat (3). 29Les poumons sont exposs quotidiennement des xnobiotiques qui peuvent activer le systme immunologique : Avec letat pulmonaire immunitaire de dfense (effecteurs) il existe un tat immunitaire de tolrance (suppresseurs) caractristique pour viter des ractions non ncessaires pouvant altrer le tissu pulmonaire. Certain toxique entraine une altration de lquilibre effecteur-suppresseur :1. Raction dhypersensibilit : sels dors, mthotrexate. 2. Activation et squestration des lymphocytes : sels dors, nitrofurontoine. 3. Activation du complment : opiacs et B sympathomimtiques. 304. Mcanisme des lsions : C. Action sur le systme immunitaire : Les cellules rsidant dans le parenchyme pulmonaire larguent un certain nombre de mdiateurs qui amplifient les ractions toxiques : Soit en attirant,soit en activant d'autres cellules inflammatoires comme les leucocytes,les osinophiles et les monocytes.

30Methotrexate : Antinoplasique cytostatique du groupe des antifolates.

Le principal mode d'action du mthotrexate est d'tre un inhibiteur comptitif de l'enzyme dihydrofolate-rductase qui permet la rduction de l'acide dihydrofolique en diffrents acides ttrahydrofoliques. Cette tape est ncessaire la synthse de l'ADN (9).314. Mcanisme des lsions : C. Action sur le systme immunitaire : 31Methotrexate : Des pneumopathies immunoallergiques pouvant voluer vers la brose pulmonaire peuvent tre observes et ncessiter une corticothrapie (8) (10) . Symptmes:fivre, toux, dyspne cphales. Une osinophilie modre est frquente. * *PAO2 est abaisse. 324. Mcanisme des lsions : C. Action sur le systme immunitaire : 32Penicillinamine : Capable dinduire un lupus, alvolites, de bronchiolites oblitrantes et de syndromes de Goodpasture ont t rapports. Symptmes:Toux , dyspne qui se dveloppent de faon insidieuse, hmorragie pulmonaire.

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4. Mcanisme des lsions : C. Action sur le systme immunitaire : Lesyndrome pneumo-rnal de Goodpastureou maladie des anticorps anti-membrane basale glomrulaire est une maladie trs rare d'origine auto-immune associant une hmorragie pulmonaire, une glomrulonphrite extracapillaire, et des anticorps dirigs contre les membranes basales glomrulaires rnales et alvolaires pulmonaires.Le syndrome pneumornal de Goodpasture est li la toxicit tissulaire d'anticorps anti-membranes basales. Les lsions sont essentiellement au niveau des alvoles pulmonaires et des glomrules rnaux.

33C. L

Il existe un quilibre physiologique entre la collagnse et la collagnolyse. Dans les conditions normales le dpt de collagne assure la cicatrisation.Lexcs de son dpt entraine des anomalies pulmonaires irreversibles. La modulation de la prolifration des fibroblastes est un mcanisme important de contrle de la quantit de dpt de collagne.Ex : Blomycine :altration de la prolifration des fibroblastes. Sels dor: Production de collagne plus rsistant a la dgradation => fibrose pulmonaire.

344. Mcanisme des lsions : D. Action sur la balance collagne: 34Silice :Particule minrale sous la forme cristalline ou amorphe. un pouvoir fibrinogne.Responsable de la silicose.354. Mcanisme des lsions : D. Action sur la balance collagne:

Constitus initialement de macrophages progressivement remplacs par du collagne. Amiante : Des silicates de magnsium ou de calcium texture fibreuse, utiliss dans lindustrie.

35Par ex : Les ERO inactivent les inhibiteurs de l'alpha-1-protase et donc accentuent les effets des enzymes protolytiques.

La blomycine, le cyclophosphamide et la colchicine, fume de tabac: lsions pulmonaires travers une action sur ce systme.

364. Mcanisme des lsions : E. Action sur le systme protase-anti-protase : 36Fume de tabac : Dsquilibre de la balance protase-antiprotase. Llastine est le principal composant des fibres lastiques qui sont prsentes en grande quantit dans le poumon et lui confrent ses proprits dlasticit caractristiques.Llastine serait la cible principale des protases intrapulmonaires. Dans le poumon emphysmateux humain, le contenu total en lastine est fortement diminu.La rupture de lquilibre protaseantiprotase dans le poumon est la consquence dune inflammation chronique entretenue par linhalation de fume de tabac. 37

4. Mcanisme des lsions : E. Action sur le systme protase-anti-protase : La permabilit capillaire pulmonaire peut tre en partie contrle par le SNC : - Traumatisme crnienfuite protique travers les capillairesdme pulmonaire neurognique.- Autres : Opiacs, tranquillisants et salicyls.

384. Mcanisme des lsions : F. Action sur le systme nerveux central : 38Aspirine : Surdosage en salicyls qui agissent par inhibition de la COX, et augmentent alors la production du leucotrine: Augmentation de la permabilit capillaire ; OP non cardiognique ;Facteurs de risque: tabagisme+ ge.

394. Mcanisme des lsions : F. Action sur le systme nerveux central : 39Aigue (irritation, fivre dinhalation, OAP) ;Chronique (fibrose, HS, BPCO, cancer). 405. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :1. Irritation : Chimiques trs varis capables dinduire des lsions irritatives de larbre respiratoire : SO2, NO2, O3, HCl, Cl2, Fume tabac, Tolune, NH3. 415. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Aigue1. Irritation : Au niveau de la muqueuse nasale:Ulcration, congestion , dme , dnaturation des membranes par modification de PH. Au niveau bronchique: Toux, expectoration et accroissement des rsistances bronchiques. Perturbation de la motilit ciliaire. Altration de la muqueuse. Au niveau parenchymateux: Augmentation du nombre de macrophages et diminution des proprits tensioactives du surfactant.425. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :AigueLes effets irritatifs se traduisent par:

422. Oedme pulmonaire lsionnel : Plasma => paroi capillaire => alvoles pulmonaires => troubles respiratoire : Ozone/NO: proxydation des membranes augmentation de la permabilit alvolaire dme alvolaire.Opiacs/bore/Ni: ncrose pithlium alvolaire fuite du liquide plasmatique dme.

435. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Aigue3. Fivre dinhalation : Syndromes fbriles transitoires dus linhalation :Oxydes mtalliques (Zn, Cd): fivre des mtaux , des soudeurs .produits de dgradation thermique du Tflon fivre des polymres .Mcanisme : Activation des macrophages entranant la libration TNF, IL-6, IL-8. Clinique : Syndrome pseudo-grippal, got mtallique, cphales, asthnie, myalgies, Hyperthermie (40C), hypersudation*. volution : Rmission spontane sans squelles en 24-48h.

445. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :AigueMme tableau entre fivre des polymre et fivre des mtaux.Tflon : tetrafluorothylne . Fievre des polymre son apparition est due l'inhalation de produits de dgradation thermique des polymres uoro-carbons. Actuellement : on signale des cas dintoxication par les polymre fluorocarbon, prsent dans les farts pour ski. 444.Hmorragies pulmonaires: Anti-coagulants (AVK,Hparine) ; D-pnicilamide ; Quinidine par thrombocytopnie. 5.Embolie pulmonaire: Contraceptifs oraux. 6.Maladies pleurales:Sont souvent vues radiographiquement comme des panchements pleuraux (lupus induit) ; Lupus induit : procainamide, isoniazide,Pnicilamide;Rversibilit rapide. 455. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :AigueMme tableau entre fivre des polymre et fivre des mtaux.Tflon : tetrafluorothylne . Fievre des polymre son apparition est due l'inhalation de produits de dgradation thermique des polymres uoro-carbons. Actuellement : on signale des cas dintoxication par les polymre fluorocarbon, prsent dans les farts pour ski. 451. Fibrose : Dfinition de la fibrose : Augmentation pathologique du tissu conjonctif dun organe. Peut tre aigue : paraquat. Le plus souvent chronique : pneumoconiose.Dpts de poussires inorganiques (minrales: silice ou mtalliques: Co , Al, Be ) dans le tissu pulmonaire.Dveloppement lent des lsions (10 ans de latence) Graves IR et dcs. Les principales pneumoconioses sont la silicose (silice cristalline) et l'asbestose (silicate /amiante). 465. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Chronique1. Fibrose : La silicose (silice cristalline) :Pneumoconiose fibrogne maladie professionnelle frquente et trs grave. Clinique : dyspne : bronchite chronique. IR : dcs.

475. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Chronique1. Fibrose : L'asbestose (silicate /amiante) :Temps latence : > 10 ansClinique : 1er signes : radiologiques = opacit interstitiellePuis fonctionnels = dyspne deffort , toux productive. volution : > 50% stable. Parfois IR svre, msothliome.

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5. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Chronique2. PBOC : Diminution non compltement rversible des dbits expiratoires. Fume de cigarette. 2 manifestations la bronchite chronique et lemphysme. Bronchite chronique : Inflammation + lsions cellules pithliales ; Augmentation de la rparation et remodelage tissulaire => paississement bronches => diminution du calibre lumire ce qui limitera le passage de lair.

495. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Chronique2. BPCO : Emphysme : Distension permanente des espaces ariens distaux situs en aval des bronchioles terminales et destruction des parois alvolaires sans fibrose. Lintoxication tabagique est la premire cause demphysme chez lhomme (7).505. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Chronique3. Hypersensibilit : Lies linhalation rpte dallergnes. Causes: Infectieuse (Bactrie ,champignon) ;Chimique (aldhyde, isocyanate) ; Animaux (excrtt doiseaux).

515. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Chronique3. Hypersensibilit : L asthmeLimitation variable des dbits respiratoires et/ou hyperractivit bronchique. Cause : Irritants ou substances allergnesLasthme implique: un spasme du muscle lisse bronchique ; une inflammation / linfiltration de PNE ; une hyper scrtion de mucus ; une lsion de lpithlium bronchique.

525. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Chronique3. Hypersensibilit : Alvolite allergique (pneumopathies dhypersensibilit) : Mcanisme: Infiltration cellulaire et inflammatoin/alvoles. Antignes: organiques => maladie du poumon de fermier.

535. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Chronique4. Cancers : Types : cancers broncho-pulmonaire cancer de la plvre = msothliomeToxiques : Fume de cigarette ; Amiante : msothliome ; As, Cr.

545. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :Chronique5. Maladies parenchymateuses (les plus frquentes)A- Pneumopathie interstitielle : Opiacs , mthotrxate ;volution vers la fibrose.

B- Pneumopathie alvolaire: Amiodarone : squestration passive dans les macrophages et cellules de type II. Se localise dans les lysosomes et interfre avec le mtabolisme des phospholipides (3). Autres : sels dor ,Bleomycine. Caractre irrversible.

555. Pathologie rspiratoire dorigine toxique :ChroniqueAmiodarone : toxicit chronique / introduire ds chronique5556Procdure dvaluation de la pneumotoxicit 1. Exploration exprimentale : In vivo ; In vitro ;2. Exploration biologique;3. Exploration clinique.57IV. Procdure dvaluation : A. In vivo : Les effets locaux ou systmiques ,engendrs par des toxiques respiratoires, sont tudis en mlangeant ou en suspendant les toxiques dans lair inhal par lorganisme test, ou bien en les dposant sous forme liquide ou solide dans les voies respiratoires.

58IV. Procdure dvaluation : Exploration exprimentale : A. In vivo :Enceinte confine: * Enceinte ferme,* Lanimal est maintenu connect des entres et des sorties dair, * Equipe de fentres pour lobservation.Le toxique sous forme de vapeurs ou darosol, est introduit par larrive dair. Dtermination de la CL50.

59IV. Procdure dvaluation : Exploration exprimentale : A. In vivo :Exposition limite(nez,tte):* Avantages:-viter labsorption directe:passage transcutan ou indirecte quand lanimal se nettoie -Matriaux simples : * Difficult:ajustement de lappareil sur la tte / nez.

60IV. Procdure dvaluation : Exploration exprimentale : A. In vivo :Choix des animaux:rats-chiens singes. Dose:Toxicit aigue: 03 doses: CL50, CL(50-90), CL(10-50). Toxicit chronique: 03 doses (la plus forte provoque quelques effets toxiques et les plus faibles aucun effet toxique).Dure dexposition:Dterminations de CL50: 1 4 heures.Etudes court terme: 30 ou 90 jours.Etudes a long terme: 1 anne ou plus.61IV. Procdure dvaluation : Exploration exprimentale : A. In vivo :Examens fonctionnels 1-Frquence respiratoire : Indicateur sensible lirritation locale : O3 ,NO2 : augmentation frquence. SO2 ,formol : diminution frquence. 2-Mcanique respiratoire : Rsistance mcanique et compliance : - Rsistance accrue: broncho constriction, dme;- Compliance: en cas de fibrose, en cas demphysme. 3-Efficacit respiratoire : Mesure du taux dO2 et de CO2dans le sang ou le taux de fixation sanguine du CO: HbCO.

62IV. Procdure dvaluation : Exploration exprimentale : 63IV. Procdure dvaluation : Exploration exprimentale : Examens gnraux:* Le poids ;* La consommation de nourritures ;* Examens post mortem.

Changement morphologiques et biochimiques: * Irritation locales, lsions cellulaires, dmes, fibroses * Poids du poumon congestion des vaisseaux, ddme prolifration du tissu conjonctif. * LBA:nombre, type, morphologie cellulaire, constituants non cellulaires (teneurs en enzymes).* Collagne.B. In vitro : 1. Poumon perfus (lapin/rat):Perfus pression constante avec du sang hparin et ventils. Systme utile pour dterminer les fonctions non respiratoires du poumon. Dmontrer le mtabolisme pulmonaire dun toxique peut tre en lajoutant au fluide de perfusion et en analysant la teneur de lexsudat en toxique et en mtabolites.

2. Explants trachens et culture de tissu pulmonaire: Incube dans un milieu de culture cellulaire, la trache continuera scrter des mucoglycoprotines. Utilise pour caractriss les effets des gaz toxiques et des vapeurs.

3. Cellules isoles: Cellules pithliales de la trache et du tissu pulmonaire et cellules endothliales. Intrt: limportance des macrophages alvolaires et les fibroblastes dans le dveloppement de la fibrose au cours de la silicose chronique.

64IV. Procdure dvaluation : Exploration exprimentale : Mesure de la protine CC-16 de la cellule de Clara : La CC16 est une protine scrte dans les voies respiratoires par les cellules de Clara non cilies, connues pour leur vulnrabilit l'agression toxique, diffuse passivement par transsudation dans le srum o elle peut reflter les changements survenus dans les poumons (6).Un marqueur trs sensible de l'pithlium respiratoire, joue aussi un rle protecteur important au niveau pulmonaire. Des taux sriques abaisss refltant une plus faible concentration dans l'arbre respiratoire pourraient tre l'indication d'une sensibilit accrue du poumon une agression d'origine toxique ou inflammatoire (6).

65IV. Procdure dvaluation : Exploration biologique : La protine D du surfactant (SP-D): Synthtise par les pneumocytes II et les cellules de Clara. L'intgrit de sa structure quaternaire est importante pour ses fonctions : surfactant pulmonaire, immunit non spcifique, rgulation de la clairance cellulaire.Chez l'homme, les concentrations circulantes de SP-D sont couramment utilises comme biomarqueurs pour des lsions pulmonaires. Son taux augmente lors du tabagisme, silicose (6).

66IV. Procdure dvaluation : Exploration biologique : 4 objectifs: Diagnostic, valuation de la svrit, valuation du pronostic, Suivi de l'volution de la maladie .

Mesurer les dbits ventilatoire et les volumes pulmonaires, ainsi que la qualit des changes gazeux.

1. Dbits ventilatoires forcs: Courbe dbit-volume: dbits bronchiques mais, chez le mdecin et un instant donn. Dbit-mtrie de pointe: dbits bronchiques mais, il peut tre rpt, excut /malade domicile.

2. Volumes pulmonaires : Spiromtrie: but de mesurer les volumes pulmonaire et les dbits bronchiques. Plthysmographie: mthode de mesure des volumes applique au corps entier en mesurant les variations de volume pulmonaire.

67IV. Procdure dvaluation : Exploration Clinique : V. CONCLUSIONLe poumon constitue une interface importante entre lorganisme et lenvironnement.La prvention de ce genre de toxicit est dlicate car elle est le plus souvent insidieuse du fait de la nature des contaminants. Il est difficile de dtecter et de mesurer les concentrations des polluants dans lair et dvaluer leurs effets spcifiques car lexposition est souvent due au mlange et non pas chaque polluant sparemment. 68Bibliographie : Alain viala, Alain Botta, Toxicologie, 2007.Franck Lu, Toxicologie gnrale, 1991. Luc M. Delaunois, PhD, MD, Mechanisms in pulmonary toxicology, Clin Chest Med 25 (2004) 1 14. William Raoul, thse de Doctorat Universit Paris XII, Val De Marne, effets des facteurs engiogniques et des cellules prognitrices dans la rparation de la barrire alvolocapillaire au cours des agressions pulmonaires aigues. COMITE DE COORDINATION DE TOXICOVIGILANCE, Intoxications par des prparations herbicides contenant du paraquat, tude rtrospctive. Septembre 2007. Amrani Imne, Mmoire de Magister, Universit de Tlemcen, agronomie, tude des biomarqueurs pneumotoxiques et nphrotoxiques chez des sujets exposs aux poussires de silice.Hrvs Mal et al. Emphysme pulmonaire : volution des concepts, mdecine/sciences 1999 ; 15 : 833-41. Martin Schwaiblmair et al. Drug Induced Interstitial Lung Disease, The Open Respiratory Medicine Journal, 2012, 6, 63-74. www.theriaque.org : methotrexate, bleomycine. S. Reutenauer et al. Surdosage au mthotrexate : complications, prise en charge et prvention. Ranimation (2009) 18, 654658.

69Explication mcanisme daction de la blomycine :

Agit essentiellement atteinte directe de lADN double brin aprs production de radicaux libres par chlation de lion ferreux, puis oxydation gnrant des anions superoxydes. La bleomycine nest pas toxique pour la MO, sa toxicit est essentiellement pulmonaire (4). 70

Action sur le systme oxydant-antioxydant : Les bleomycines sont des glycopeptides chlateurs de mtaux qui dgrade lADN provocant des fragmentations de la chane et la libration des bases (agent scindant, ciseaux chimique). On pense que leur action sur lADN est li la libration de radicaux libres par chlation de lion ferreux puis oxydation gnrant des ions superoxyde.Universit Pierre et Marie curie. 70