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Syndromes myéloprolifératifs

Simon LE HELLO

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La Moelle osseuse

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Hématopoïèse

Moelle Moelle osseuseosseuse

Sang Sang périphériquepériphérique

• cellules souches non quantifiables

• Blastes < 5%

• Lignée érythroblastique ~30%

• Lignée granuleuse ~60%

• Proportion pyramidale inversée

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Classification des syndromes myéloprolifératifs

5 entités physiopathologiques5 entités physiopathologiques (selon polycythemia Vera Study Group)

=Processus monoclonal d’un progéniteur pluripotent=Processus monoclonal d’un progéniteur pluripotent

• Leucémie Myéloïde Chronique

• Splénomégalie myéloïde ou myélofibrose primitive

• Thrombocythémie essentielle

• Maladie de Vaquez

• Leucémie myelo-monocytaire chronique

Diagnostic différentielDiagnostic différentiel

• Syndrome lymphoprolifératif (LLC)

• Leucémie aigüe (> 30% de blastes)

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Leucémie Myéloïde Chronique« de Philadelphie à Nouméa »

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une prolifération myéloïde monoclonale sans blocage de maturation prédominant sur la lignée granuleuse au niveau médullaire et splénique.

•Fréquence-7 à 20% de toutes les leucémies (22% en NC en 2005)- incidence de 1 à 2 / 100 000 hab/an (2 en NC en 2005)- tous les ages, surtout l'adulte entre 30 et 50 ans -favorisée par l'exposition au benzène et aux rayons ionisants.

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LMC : Chr Philadelphie

→Affection clonale acquise: marqueur cytogénétique= chr Ph1= néo-gène de fusion bcr-abl qui code pour une tyrosine-kinase activant le pouvoir oncogène d’abl

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LMC : diagnostic biologique I

a - NFS caractéristique +++ :a - NFS caractéristique +++ : →→ Hyperleucocytose > 100 000/mmHyperleucocytose > 100 000/mm33 à 1 M/mm à 1 M/mm33neutrophiles (30 à 40 %)neutrophiles (30 à 40 %)basophilie ++ et éosinophiliebasophilie ++ et éosinophiliemyélémie (30 à 50 %) myélémie (30 à 50 %) composée de tous les stades de maturation composée de tous les stades de maturation granuleuse métamyélocytes > myélocytes > promyélocytes > granuleuse métamyélocytes > myélocytes > promyélocytes > rares blastesrares blastessans hiatus de maturation +++sans hiatus de maturation +++

→→Autres lignées sanguinesAutres lignées sanguinesAnémie modéréeAnémie modéréePlaquettes normales ou élevées (si abaissées, craindre une Plaquettes normales ou élevées (si abaissées, craindre une acutisation)acutisation)

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LMC : diagnostic biologique I

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LMC : diagnostic biologique II

b - Myélogramme :b - Myélogramme :Le myélogramme est identique au frottis sanguin :Le myélogramme est identique au frottis sanguin : une hyperplasie granuleuse (80-90 %)une hyperplasie granuleuse (80-90 %)maturation normalematuration normaleéosinophilie et basophilie médullaireéosinophilie et basophilie médullaireinutile au diagnostic, n'est réalisé que pour faire une inutile au diagnostic, n'est réalisé que pour faire une cytogénétique médullairecytogénétique médullaire

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LMC : diagnostic biologique III

c - Cytogénétique : le chromosome philadelphie :c - Cytogénétique : le chromosome philadelphie :- quasi-totalité des patients (95%) - quasi-totalité des patients (95%) - non spécifique + LAL Ph+- non spécifique + LAL Ph+- recherche effectuée sur la moelle- recherche effectuée sur la moelle- Suivi de la réponse thérapeutique- Suivi de la réponse thérapeutique

d – Autres examens biologiquesd – Autres examens biologiques- BOM (richesse médullaire ++)BOM (richesse médullaire ++)- PAL effondréesPAL effondrées

t translocation t(9,22) (q34,q11)t translocation t(9,22) (q34,q11)

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LMC : diagnostic clinique I

Circonstances révélatrices :Circonstances révélatrices : début insidieux +++++début insidieux +++++adulte jeune (âge moyen 45 ans)adulte jeune (âge moyen 45 ans)signes peu caractéristiques : asthénie, amaigrissement, grosse ratesignes peu caractéristiques : asthénie, amaigrissement, grosse rate

→→NFS de routineNFS de routine

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LMC : Evolution / Complications

Evolution Evolution en 3 phases : en 3 phases : 1.1. chronique 3 à 5 ans : chronique 3 à 5 ans : ↑ leucocytose↑ leucocytose2.2. Accélérée :Accélérée :↑ basophilie↑ basophilie3.3. aigue 3 à 6 mois entraînant le décès : transformation blastique aigue 3 à 6 mois entraînant le décès : transformation blastique

(>15% blastes dans le sang)(>15% blastes dans le sang)

ComplicationsComplications::• AnémieAnémie• Hémorragies / ThrombosesHémorragies / Thromboses• InfectionsInfections

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LMC : Traitement I

1 - CHIMIOTHERAPIES CONVENTIONNELLESa - Hydrea* (Hydroxyurée) > Misulban -posologie 50 mg/kg/j- effets secondaires cutanés et muqueux -Survie globale à 5ans 32%

b – Interferon alpha-Efficacité certaine en phase chronique-Survie prolongée > 10

2 – GREFFES-Autogreffe / Allogreffe → Guérison-Intrafamilial et < 50 ans (moins de 20%) sinon mort par GVH

BUT: rémission complète hématologique (NFS normale) ou rémission complète cytogénétique (disparition du

clone Ph1)

Probabilité de survie INF Allogreffe

→ 5ans 50-59% 38-77%

→ 7ans 32% 58%

Risque de décès précoce 4-6% 20-40%

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LMC : Traitement II

3 – NOUVEAUX TRAITEMENTS : Inhibiteurs de Bcr-Abl STI 571 ou Imatinib GLIVEC®

-inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase bcr-abl-posologie 400 mg/j en phase chronique-Dans tous les cas et immédiatement-Effets indésirables rares -95% de RCH et 87% de RCC même sur les formes acutisées

Espoir mais maladie résiduelle

Durée de la réponse?10% de résistance

Toxicité au long cours?

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L’ Histoire de Glivec…

• 1960 : Identification d’une mutation génétique chez les patients atteints de LMC.

• Dans les années 80 : Un lien est établit entre le chromosome Philadelphie et la Tyrosine kinase.

• 1990 : Découverte des inhibiteurs de Bcr-Abl. Sélection de la molécule mère parmi les inhibiteurs de la PKC.

• 1992 : 1er lot de Glivec synthétisé.

• 1996 : Activité démontrée dans des cellules modifiées Bcr-Abl chez des souris syngénéiques.

• Juin 1996 : 1er patient atteint de LMC traité.

• Juin 1999 : Début des essais de phase II.

• Juin 2000 : Début des essais de phase III.

• Mai 2001 : Approbation pour la LMC par la FDA.

• Août 2002 : FDA accorde le statut d’examen prioritaire à Glivec en tant que traitement de 1ère intention de la LMC à un stade précoce.

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Autres syndromes myéloprolifératifsDiagnostic différentiel

A - Les myélémies réactionnelles :• infections sévères• nécroses tissulaires et hémolyses• régénérations médullaires post-saignement, post aplasie• cancers métastatiques• traitement : corticoïdes, adrénaline

B - Les hyperleucocytoses sans myélémie liée au tabac :modérée : 15 - 20000/mm3

C - Les autres syndromes myéloprolifératifs• Maladie de Vaquez•Thrombocythémie essentielle•Splémomégalie myéloïde•Leucémie myélo-monocytaire chronique

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Maladie de Vaquez

La Polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez est caractérisée par une prolifération non contrôlée de l’ens des lignées myéloïdes mais surtout de la lignée érythroblastique.Son évolution chronique aboutit à une masse sanguine élevée, dominée par le risque de thromboses et l’évolution terminale vers la fibrose médullaire ou la leucémie aigüe.Le pronostic est sombre en 18 mois si non traité mais 12 ans si traité

Diagnostic biologique

•Évoqué sur la NFS : hématie > 6M/μl, hématocrite >55% et hémoglobine entre 18 et 25 g/dl

•Confirmation par le VGT / hématies marquées au Cr51

Traitement

•Saignée ou P32 ou chimiothérapie

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Splénomégalie myéloïde ou myélofibrose primitive

C’est une maladie nettement plus rare que la LMC mais procheavec myélofibrose, survient habituellement après 50 ans.

Splénomégalie est le signe majeur avec une rate très volumineuse+++

NFS : érythromyélèmie et dacryocytes+++

BM = myélofibrose et des mégacaryocytes dystrophiques

L’évolution est variable de 1 à 15 ans avec transformation en LA (25%)ou pancytopénie

Le traitement : Aucun

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Thrombocythémie essentielle (TE)

Excès chronique du nombre des plaquettes >1000 G/L par atteintemonoclonale de la cellule souche mégacaryocytaire, avec une prépondérance chez la femme.

NFS : Hyperplaquettose le plus souvent entre 2000 et 5000 G/L. Hyperleucocytose entre 15 et 40 G/L

Moelle : hyperplasie mégacaryocytaire dystrophique

Complications : Hémorragies/ Thromboses +++ (URGENT)

Evolution : survie entre 15-20 ans max puis transformation en LA

Traitement myélosuppressif systématique

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Leucémie myelomonocytaire Chronique

Double prolifération granulocytaire et monocytaire survenant chez des personnes âgées, d’évolution lentement progressive. Ce syndrome représente 2% des hémopathies.

NFS : Monocytose sanguine (>1000G/L de promonocytes) et discrète myélémie.Moelle : hyperplasie myéloïde + infiltration monocytaire (10-15%)

Evolution lente voire stable sans traitement chez des sujets âgés

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CAS CLINIQUE 1

Homme de 57 ans consulte pour des douleurs épigastiques. A l’auscultation, découverte d’une volumineuse splénomégalie isolée

NFP : Hb =13g/dL / plaquettes= 312 G/L / GB= 58 G/L

Formule : PNN 70%, myélémie 20%, basophile 6%

Myelogramme : moëlle riche avec prédominance de la lignée blanche sans excès de formes immatures.

Cytogétique : Chr Ph1 positive

LMC

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CAS CLINIQUE 2

Femme de 69 ans a des douleurs osseuses. Numération avec hyperleucocytose sans splénomégalie et sans signe infectieux.

NFP : Hb =13g/dL / plaquettes= 440 G/L / GB= 19,9 G/L

Formule : PNN 56%, lympho 20%, mono 23%

Myelogramme : moëlle riche sans excès de blastes, lignées neutophiles 64%, erythroblastique 15% et monocyte 15%

LMMC

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CAS CLINIQUE 3