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Pharmacodynamie d'efficacité- in vitro- (in vivo)

P.L. TOUTAIN

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update mai 2013

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Indicateur de l'effet des antibiotiques

• In vitro– Statiques

• CMI, CMB,, effet post-antibiotique (EPA), effet subinhibiteur

– Dynamiques

• vitesse bactéricide• In vivo

– PD : bactériémie, hyerthermie, leucocytose, survivants/décès, évolution des flores ...

– PK/PD : AUC/MIC, Cmax/MIC, temps au dessus de la CMI

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• La CMI ne mesure pas l'activité bactéricide

car :

– elles ne mesurent pas la réduction de la

population bactérienne

– elles ne prennent pas en compte le temps

Limites de la CMI & de la CMB

Indicateur de l'effet des antibiotiques: Mesure de la vitesse de bactéricidie

• mesure la réduction de la population bactérienne

• prend en compte le temps:

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La vitesse de bactericidie

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La bactéricidie

• Activité d'un antibiotique qui entraîne la

mort accélérée des bactéries

• Elle est fonction de la concentration de

l'antibiotique et de sa durée d'activité

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• Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction

du temps et des concentrations en antibiotique

Log C.F.U. / ml (105)

latence

phase debactéricidie

phase derecroissance

0 2 6 temps (h)

La bactéricidie: courbe de bactérididie

Observation de 2 phases

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Bac

téri

es s

urv

ivan

tes

Concentration dépendant

Bac

téri

es s

urv

ivan

tes

Temps dépendant

Temps6 hTemps6 h

Les deux patterns d’une courbe de bactéricidie

Pente dose- dépendante Pente indépendante de la dose

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Activité bactéricide de la Tobramycine et de la Ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa

Craig and Gudmundsson 1996

• Antibiotiques concentration-dépendants– leur activité augmente avec la concentration de

l'antibiotique

• Antibiotiques temps-dépendants (encore dits non concentration-dépendants)– dès qu'ils sont bactéricides, les temps-dépendants

agissent à leur vitesse maximale (qui est lente)

Classification des antibiotiques selon leur mode de bactéricidie

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Propriétés des antibiotiques" Dose et temps dépendants "

• " Dose- dépendants ” Effet bactéricide rapide Effet fonction de la dose, effet "pic” Peu d'importance des concentrations minimalesPeu d'importance de la durée d'exposition Effet post-antibiotique dose-dépendant

• " Temps- dépendants ”• Effet bactéricide lent

• Effet indépendant de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la CMI)

• Importance des concentrations minimales

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Antibiotiques "concentration - dépendants"

• -lactam sur gram négatif

•Ampicilline / Amoxycilline sur E.Coli

• Quinolones sur gram négatif

• Aminosides

Antibiotiques "temps - dépendants"

• Quinolones sur les gram positifs

• Céphalosporines : la plupart des germes

• Tous les antibiotiques sur Pseudomonas

• Macrolides : la plupart des germes

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Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques

• Concentration-dépendant– Importance des niveaux d’exposition

• Temps-dépendant & sans rémanence– Importance des durée d’exposition

• Co-dépendant– A la fois la durée et le niveau d’exposition influencent l’activité

(EPA concentration-dépendant)

Recommandations thérapeutiques en fonction de la bactéricide

Pattern de la bactéricidie

Antibiotiques Objectifs

therapeutiques

Paramètre

PKPD

Type I

Concentration dépendant & effets

prolongés

Aminoglycosides

Quinolones

Optimiser les concentrations

Cmax/MIC

24h-AUC/MIC

Type II

Temps dépendant & pas de rémanence

Pénicillines

Céphalosporines

Optimiser la durée d’exposition

T>MIC

Type III

Temps dépendant & effets rémanents dose-dépendant

Macrolides

Tétracyclines

Optimiser les quantités (doses)

24h-AUC/MIC

CMI

Dose Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Temps

Antibiotique de type I: quinolones

Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques

concentrattion-dépendants

Objectifs thérapeutiques: Garantir des concentrations

plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI

Antibiotique de type I: aminoglycosides

Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants

CMI

Dose Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Temps

Objectifs thérapeutiques: maximiser les

concentrationsIndices: Cmax/CMI=10

CMI

Dose Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Temps

Antibiotique de type II

Profils plasmatiques à obtenir avec des

antibiotiques temps-dépendants

Objectifs thérapeutiques: 1. Pour les AB (bêtalactamines) n’ayant pas

d’EPA: maintenir les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI;Indice: T>CMI

CMI

Dose Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Temps

Antibiotique de type III

Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps-

dépendants

Objectifs thérapeutiques: 2. Pour les AB ayant un EPA dose-dépendant

(macrolides, tétracyclines) , optimiser la quantité; indice AUC/CMI

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Zone d'inefficacité

AB temps dépendantex: bêtalactamines

Log concentration

Zones 1 2 3 Emax

Modèle sigmoïde et concept unitaire de l'action des antibiotiques

AB concentration dépendant

ex: aminoglycosides