1 CENTRE HOSPITALIER RÉGIONAL D’ORLÉANS

La manipulation des produits La manipulation des produits cytotoxiquescytotoxiques

Véronique Priou,Véronique Priou, Pharmacien Praticien HospitalierPharmacien Praticien Hospitalier

Unité de Reconstitution des Cytotoxiques anticancéreuxUnité de Reconstitution des Cytotoxiques anticancéreux

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Introduction : Épidémiologie (I)

• En France :– Mortalité due au cancer > à la mortalité due aux

maladies cardio-vasculaires – 700 000 patients porteurs d'une maladie cancéreuse– 250 000 nouveaux diagnostiques par an– Augmentation de 60% entre 1980 et 2000– 70% attribués à des facteurs de risque évitables

(alcool, tabac...)– localisations ++ : sein, prostate, colon, poumon ORL

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Introduction : Épidémiologie (II)

Incidence en forte augmentation depuis 20 ans, mortalité en diminution

1ère cause de décès chez l’homme et 2ième cause chez la femme

Région Centre : 11ième rang de mortalité au niveau métropole

• En région Centre

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Introduction : Le contexte actuel (I)

• Plan cancer « Hôpital 2007» : 70 Mesures • renforcement des moyens médicaux, généralisation de la préparation

des AK dans des unités spécifiques, sous responsabilité pharmaceutique

• accompagnement de la chimiothérapie à domicile : meilleure coordination ville / hôpital

• respect des règles de bonne pratique

• Tarification à l’activité (T2A) : Contrat de bon usage • sécurisation et centralisation des reconstitutions,

• organisation et traçabilité des pratiques

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Introduction : Le contexte actuel (II)

• Chimiothérapies à domicile (Arrêté du 20/12/2004 ):

• Conventions de sous traitance : engagement fixant les conditions de prise en charge à domicile, le transport, l’élimination des déchets

• Doit s’inscrire dans le cadre de réseaux labellisés

• Condition d’utilisation des AK injectables à domicile Personnel infirmier formé (Circulaire DGS 381 du 02/03/1990)

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Les anticancéreux (I)

• La cellule cancéreuse : prolifération incontrôlée, envahissement tissus voisins, altération des gènes.– Mécanisme d’action des anticancéreux : altération du

métabolisme et de la vie cellulaire• Interférence avec la synthèse protéique (ADN, ARN, Enzyme)• Blocage de la division cellulaire• Induction de la mort cellulaire (Apoptose)

• >> 40 molécules pour traitement cancer : mode d’action– Efficacité antitumorale : Pb de sélectivité, de cytotoxicité– Effets indésirables +++ : Alopécie, vomissements, atteintes des

lignées cellulaires sanguines, cancer secondaire chez le patient traité par alkylant

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Les anticancéreux (II)

• Classement (non exhaustif) des cytotoxiques parmi les substances cancérogènes (classification du Centre International de Recherche sur le Cancer dépendant de l’OMS ) :

– Groupe 1 : Cancérogènes : • Busulfan, Chlorambucil, Cyclophosphamide, Melphalan, Tamoxifène.

– Groupe 2 : Cancérogènes probables :

• preuve assez bien établie : Carmustine, Cisplatine, Doxorubicine, Etoposide, Procarbazine, Moutardes azotées (ifosfamide)

• preuve moins bien établie : Bléomycine, Dacarbazine, Streptozocine.

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Médicaments responsables de nécroses sévères Doxorubicine Daunorubicine Epirubicine Idarubicine Vinblastine Vincristine Vindésine Vinorelbine Carboplatine * Cisplatine * Oxaliplatine* Paclitaxel*

Carmustine* Chlormethine Mitomycine C Fotemustine Dacarbazine Amsacrine Streptozocine* Dactinomycine

Médicaments responsables d’irritation Bortezomib Cyclophosphamide* Ifosfamide* Docetaxel Etoposide Mitoxantrone * Fluorouracile* Doxorubicine liposomale

Médicaments n’entraînant pas de réactions sévères Asparaginase Bevacizumab Bléomycine Cetuximab Cytarabine Fludarabine Gemcitabine Irinotecan* Methotrexate Pemetrexed Raltitrexed Rituximab Topotecan* Trastuzumab

* Avis divergents concernant l’importance du risque

Toxicité des molécules anticancéreuses

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Le risque professionnel(I)

• Toxicité immédiate (quantité élevée sur bref instant) : – réactions locales (irritations, nécroses) – réactions généralisées (rougeur, prurit, réactions asthmatique)

• Littérature : – ++origine irritative des sphères ORL et respiratoire, les yeux,

la peau. Les + agressifs : les alkylants (comme les sels de platine)

[Rousselin X et coll. 1990, Ladik CF et coll. 1980, Estryn-behar M et coll. 1983, Crudi CB et coll. 1980]

– allergies : sels de platine [Roseberg N et coll.1989, Liechti B et coll.1985]

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Le risque professionnel(II)• Toxicité retardée (quantité faible absorbée de façon répétée) :

effets mutagènes, carcinogènes, tératogènes potentiels.

• Littérature : – Aucun cas de cancer formellement lié à l ’exposition professionnelle

aux cytotoxiques. Beaucoup d ’études contradictoires.– Études récentes sur IDE manipulant des poches : pas de morbidité

statistiquement supérieure.– Études anciennes laissent planer le doute (1979 : Mutagénicité des

urines) (tabac => mutagénicité urines =>Cancer) – Augmentation du nombres de malformations, d’avortements

spontanés, de grossesse extra utérine chez les femmes exposées. [Stucker et coll. 1988 et 1990, Saurel MJ et coll. 1993]

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Le risque professionnel(III)

• Contamination environnementale : une réalité

– Sources de contamination– Littérature :

[Favier et Coll.] Contamination des gants et mains après réalisation de préparation de 5FU mais contamination moins importante après formation et évaluation (facteur 6)

[Mason et coll.2003] Contaminations des flacons stockés à la pharmacie, étagères de rangement.

Prévention Prévention / / Protection : Protection :

=> Limiter l’exposition aux cytotoxiques.=> Limiter l’exposition aux cytotoxiques.

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Les textes officiels • Circulaire ministérielle n°678 du 3 mars 1987 :

Précautions minimales • Circulaire DGS 381 du 02/03/1990 : formation continue

des infirmières participant aux chimio AK. – Arrêté du 20/12/2004 : condition d’utilisation des AK injectables à domicile.

• Décret n°2001-97 du 1er février 2001• Bonnes pratiques de préparation 3 Décembre 2007 :

Reconstitution d’un cytotoxique = préparation magistrale

• 2001 : Année hospitalière pour les préparateurs : stage manipulation cytotoxiques

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Décret n°2001-97 du 1er février 2001

• Décret établissant les règles particulières de prévention des risques cancérogènes, mutagènes et toxiques pour la reproduction et modifiant le code du travail :

Evaluation du niveau d’exposition, fiche d’exposition, examen médical (examen préalable avec fiche d’aptitude à renouvellement annuel), conservation du dossier médical personnel exposé 50 ans après l’exposition,

(NB : indice de contact cytotoxique ICC = nR + nA , dosage) nH

exclusion des femmes enceintes ou allaitantes des postes exposés aux produits toxiques pour la reproduction.

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Zones de préparation

• Centralisation de la préparation en établissement de santé sous responsabilité pharmaceutique:

• T2A et contrat de bon usage pour les établissements de santé• Arrêté du 20/12/2004 pour l’administration AK à domicile

• Lieu spécifique dédié et adapté : – isolé, calme

– fenêtre et fermeture étanche pendant préparation

– entretien et désinfection faciles

– surface préparation lisse, non absorbante et lavable

– accès réservé

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Hotte à flux d’air laminaire

Isolateur avec hémiscaphandre

Isolateur type boite à gants

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HOTTE A FLUX LAMINAIRE VERTICAL en salle blanche [zone à atmosphère contrôlée]

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ISOLATEUR A HEMISCAPHANDRE

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ISOLATEUR A HEMISCAPHANDRE

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ISOLATEUR TYPE BOITE A GANTS

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Procédures : Matériel• Seringues : trois pièces (corps, piston, joint) verrouillables (ou luer lock) :

étanchéité • Prise d’air : évite l’aérosol.

• Set de transfert : dés que possible car Système clos

• Champs stériles : 1 face absorbante et une face imperméable placée au contact du plan de travail.

• Gants latex : moins perméables aux cytotoxiques. double paire de gants lors de la reconstitution ou administration + changement régulier systématiquement en cas de souillure.

• Conteneur à aiguilles 

• Compresses en non tissé

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Procédures : techniques

• Comment utiliser une seringue ? le volume gradué est supérieur d’au moins 25% au volume

prélevé (75% de la seringue rempli)

S’assurer de l’intégrité de la seringue et de son bon fonctionnement

• Comment piquer une aiguille ou une prise d’air dans un flacon ?

45°

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Procédures : techniques

• Comment utiliser un set de transfert ?Découvrir le site d’injection :

s’assurer de sa stérilité et le désinfecter si nécessaire.

Positionner le dispositif de transfert sur la poche et le flacon à reconstituer

Perforer simultanément les 2 contenants dans un même axe afin d’éviter toute faute d’asepsie.

Utiliser l ’air pour transférer le solvant.

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Procédure : techniques• Comment reconstituer un lyophilisat ?

• Comment prélever dans un flacon ?

Aiguille dans le liquide côté bouchon

Prise d’air enfoncée dans le flacon

Prise d’air en position haute

Aiguille en position basse, écoulement du solvant contre la paroi du flacon

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Conditions d’administration

• Réservés aux médecins et IDE formés et expérimentés.

• Personnel averti des risques.

• Personnel instruit des procédures de prévention : habillage, protection sous le site de raccordt...

• Matériel nécessaire à l’administration et à la prise en charge des complications.

• Le patient ne doit pas quitter le service pendant l’administration CT ou être accompagné par un personnel compétent pour traiter un incident.

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Conduite à tenir en cas d’incidents• Isoler la zone contaminée

• Préparer le matériel adapté : 2 paires de gants latex, masque à visière, surblouse, matériel absorbant usage unique adapté à l’importance du renversement, sacs jaunes, détergent (Rivasurf)

• S’habiller.

• Procéder toujours au nettoyage de la zone de la périphérie (zone la moins contaminée) vers le centre (zone la plus contaminée).

• Procéder au ramassage méticuleux des particules de verres et de liquide avec un matériel absorbant adapté. Pour les solides : Utiliser un matériel absorbant humidifié.

• Laver à plusieurs reprises (changement du matériel après chaque lavage) la zone avec un détergent, suivi d’un rinçage

• Lavage simple des mains

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Conduite à tenir

• Contamination de la peau ou par piqûre : laver rapidement à grande eau avec du savon doux

(idem AES) + conduite si extravasation produit vésicant

• Contamination oculaire : rincer immédiatement à grande eau pendant au moins 15

minutes.

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Élimination des déchets, des excréta

• Collecte dans une poubelle proche du lieu d’utilisation (au sein de l ’URC, chariot de soins, chambre du patient)

• Collecte des déchets dans des conteneurs spécifiques hermétiques (sac, conteneur jaune)

• Incinération : 850°C [1200°C(solution concentrée)]

• Pas de règles clairement établies pour les excréta mais mesure de prévention : port de gants, blouse poignets serrés.

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Les excrétas : Urines et FecèsAnticancéreux Durée de protection nécessaire Remarques

Urines Selles5fu 1 à 2j 1jDoxorubicine 6j 7j Urines rougesBléomycine 3 j -Carboplatine 1 à 3j -Cisplatine 7j -Dacarbazine (DETICENE®) 2j -Oxaliplatine (ELOXATINE®) 4j -Cyclophosphamide(ENDOXAN®)

3 à 4j 6 à 7j

Etoposide 4j -Epirubicine(FARMORUBICINE®)

6 à 7j 5 à 7j Urines rouges

Gemcitabine (GEMZAR®) 1 à 2j -Ifosfamide (HOLOXAN®) 2 à 4j 7jTopotecan (HYCAMTIN®) 5 à 7j -Méthotrexate 3j 3j Per os : vomissures ++ et

saliveFotémustine (MUPHORAN®) 2j 2jVinorelbine (NAVELBINE®) - 7jDocetaxel (TAXOTERE®) - 7jVinblastine (VELBE®) 4j 7j Précautions si constipationVincristine 4j 7 à 10j Précautions si constipationCapecitabine (XELODA®) 1j - Per os : vomissures ++

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Extravasation

MESURES GENERALES URGENTES

• Arrêter la perfusion.

• Laisser le dispositif d’injection en place (aiguille, KT…)

• Faire prévenir un médecin et réaliser sans délai les étapes suivantes

• Mettre un masque à visière, une blouse et deux paires de gants stériles après s’être désinfecté les mains.

• Aspirer 3 à 5 ml afin de retirer le maximum d’anticancéreux.

• Noter date, heure d’arrêt de l’administration. Évaluer le volume extravasé.

• Identifier la toxicité du produit.

MESURES DE PREVENTIONReflux sanguin ou injection 10 ml NaCl 0.9% (Douleur, gonflement ?)

Surveiller le patient / lui demander d’appeler (Brûlure, picotement, douleur…)

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Médicaments responsables de nécroses sévères Doxorubicine Daunorubicine Epirubicine Idarubicine Vinblastine Vincristine Vindésine Vinorelbine Carboplatine * Cisplatine * Oxaliplatine* Paclitaxel*

Carmustine* Chlormethine Mitomycine C Fotemustine Dacarbazine Amsacrine Streptozocine* Dactinomycine

Médicaments responsables d’irritation Bortezomib Cyclophosphamide* Ifosfamide* Docetaxel Etoposide Mitoxantrone * Fluorouracile* Doxorubicine liposomale

Médicaments n’entraînant pas de réactions sévères Asparaginase Bevacizumab Bléomycine Cetuximab Cytarabine Fludarabine Gemcitabine Irinotecan* Methotrexate Pemetrexed Raltitrexed Rituximab Topotecan* Trastuzumab

* Avis divergents concernant l’importance du risque

Toxicité des molécules anticancéreuses

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A ne pas oublier pour éviter l’introduction d’un second risque

• Le solvant de dilution :– Etoposide c >100mg/250ml précipite – Cisplatine dans G5% précipite– Carboplatine dans Nacl se transforme en dérivé du cisplatine

• Les conditions de conservation : – 5 FU cristallise au réfrigérateur

• Perfusion à l’abri de la lumière :– Déticène, Muphoran, BICNU, Cisplatine (si tps>1h)

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• Les incompatibilités avec le matériel : – Taxol en poche PVC relargue en solution le plastifiant DEHP

hépatotoxique de la poche : flacon PP ou poche revêtement sans PVC + tubulure perfusion spécifique avec filtre.

– Etoposide c >100mg/250ml relargue DEHP.

– Bicnu : adsorption à la surface du PVC : flacon verre ou poche sans PVC (Macoflex N) sinon pas de Bicnu en solution!

Et les doses ou schéma d ’administration !

Ex : Oncovin : 2mg,1 injection / 21j ( 1,4mg/m2)

ou 0,4mg DT pendant 4j /21j

A ne pas oublier pour éviter l’introduction d’un second risque

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• Particularité majorité des anticancéreux : Particularité majorité des anticancéreux : Cytotoxicité.Cytotoxicité.

• Rôle de l’IDE : Rôle de l’IDE : – soins au patient / conseilsoins au patient / conseil– collaboration active avec médecins, équipe collaboration active avec médecins, équipe

pharmaceutique : rester critique, aucun doute.pharmaceutique : rester critique, aucun doute.– prévention des risquesprévention des risques

ConclusionConclusion

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Merci de votre attentionMerci de votre attention

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Mode d’action spécifique

ADN

Synthèse d’ADN

Transcription ADN Réplication ADN

Mitose

Antimétabolites

Alkylants

Intercalants

Poison du fuseauIrinotecananthracyclines

étoposide...

Méthotrexate

5FU

Sels de Pt

Moutardes à l’azote : ifosfamide cyclophosphamide

Vinca-alcaloides

Taxanes

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Sources de contaminationPréparation :

• Contact direct avec flacon industriel de cytotoxique (CT).

• Reconstitution en surpression. Mauvais usage d’une prise d’air.

• Une aiguille contaminée recapuchonée.

• Ajustement volumique sans rejet de l’air dans une compresse.

• Mauvais/absence nettoyage zone de préparation

• Incidents : Bris de flacon, piqûre

Administration

• Manipulation d’une poche de CT, d’une forme orale de CT

• Incidents : Déversement d’une solution de CT, Division / broyage d’un comprimé, ouverture d’une gélule.

• Manipulation des excréta.

• Extravasation