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ANNEE 2014 THÈSE / UNIVERSITÉ DE RENNES 1 sous le sceau de l’Université Européenne de Bretagne pour le grade de DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE RENNES 1 Mention : Santé Ecole doctorale Vie-Agro-Santé présentée par Anne Bernard Unité de recherche (UMR 1099, LTSI) Laboratoire de Traitement du Signal et de l’Image (Université de Rennes 1) Thèse soutenue à Rennes le 16 décembre 2014 devant le jury composé de : Bernard COSYNS Associate Professor, Université de Bruxelles/rapporteur Stéphane NOTTIN Maitre de conférences, Université d’Avignon/rapporteur Jean-Claude DAUBERT PU-PH, CHU de Rennes/examinateur Gilbert HABIB PU-PH, CHU de Marseille/examinateur Alfredo HERNANDEZ Directeur de recherche INSERM, Université de Rennes 1/examinateur Erwan DONAL PU-PH, CHU de Rennes /directeur de thèse Prédiction de la Réponse à la Resynchronisation Cardiaque : Au-delà des Asynchronismes

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    ANNEE 2014

THÈSE / UNIVERSITÉ DE RENNES 1

sous le sceau de l’Université Européenne de Bretagne

pour le grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE RENNES 1

Mention : Santé

Ecole doctorale Vie-Agro-Santé

présentée par

Anne Bernard Unité de recherche (UMR 1099, LTSI)

Laboratoire de Traitement du Signal et de l’Image (Université de Rennes 1)

Thèse soutenue à Rennes le 16 décembre 2014

devant le jury composé de :

Bernard COSYNS Associate Professor, Université de Bruxelles/rapporteur

Stéphane NOTTIN Maitre de conférences, Université d’Avignon/rapporteur

Jean-Claude DAUBERT PU-PH, CHU de Rennes/examinateur

Gilbert HABIB PU-PH, CHU de Marseille/examinateur

Alfredo HERNANDEZ Directeur de recherche INSERM, Université de Rennes 1/examinateur

Erwan DONAL PU-PH, CHU de Rennes /directeur de thèse

Prédiction de la Réponse à la ResynchronisationCardiaque :

Au-delà des Asynchronismes

  2

SOMMAIRE

INTRODUCTION 5

PARTIE 1 : GENERALITES 8

1.1. Historique de la resynchronisation cardiaque

1.2. Problématique de la resynchronisation cardiaque

1.2.1. La réponse à la technique 1.2.2. Les complications de la technique 1.2.3. Les recommandations internationales

1.3. Prédire la réponse : nécessité et modalités

1.3.1. Problématique de la non-réponse

1.3.2. Approche électrique

1.3.3. Approche mécanique

1.4. Paramètres échocardiographiques de prédiction

1.4.1. Critères initiaux et limites

1.4.1.1. Asynchronisme atrio-ventriculaire

1.4.1.2. Asynchronisme interventriculaire

1.4.1.3. Asynchronisme intraventriculaire

1.4.2. Approche monoparamétrique vs. multiparamétrique

1.5. Nouvelles techniques d’exploration : déformations et asynchronismes

1.5.1. Déformations : histoire et bases physiques

1.5.2. Déformations et mécanique cardiaque

1.5.3. Déformations et analyse de l’asynchronisme mécanique

1.6. Asynchronismes mécaniques en échocardiographie 3D

1.7. Anomalies mécaniques ventriculaires gauches ou approche mécanistique

1.8. Asynchronismes et pronostic

1.9. Au-delà des asynchronismes et de la réponse

PARTIE 2 : HYPOTHESES ET OBJECTIFS 47

2.1. L’impact des structures connexes : le ventricule droit

  3

2.2. Le concept d’évaluation à l’effort dans l’étude de la réserve contractile

2.3. Activation septale et approche multiparamétrique

2.4. Nouveaux paramètres issus des courbes de déformation myocardique : l’analyse des courbes de déformation longitudinale par les intégrales

2.4.1. Analyse de la morphologie des courbes de déformation par l’analyse des intégrales avant et après resynchronisation cardiaque

2.4.2. Association de paramètres classiques d’asynchronisme et de paramètres dérivés de l’analyse des intégrales des courbes de déformation : une approche multiparamétrique pour la prédiction de la réponse à la resynchronisation cardiaque

PARTIE 3 : METHODES 51

3.1. Population

3.1.1. Cohorte de Rennes

3.1.2. Implantation du dispositif de resynchronisation cardiaque

3.1.3. Suivi

3.1.4. Cohorte de Lille

3.2. Analyses échocardiographiques

3.3. Analyse de l’asynchronisme mécanique

3.4. Analyse Matlab des courbes de déformation

PARTIE 4 : RESULTATS 59

4.1. L’impact des structures connexes : le ventricule droit 60

4.2. Le concept d’évaluation à l’effort dans l’étude de la réserve contractile 64

4.3. Activation septale et approche multiparamétrique 69

4.4. Nouveaux paramètres issus des courbes de déformation : l’analyse des courbes de déformation longitudinale par les intégrales 74

4.4.1. Analyse de la morphologie des courbes de déformation par l’analyse des intégrales avant et après resynchronisation cardiaque

4.4.2. Association de paramètres classiques d’asynchronisme et de paramètres dérivés de l’analyse des intégrales des courbes de déformation : une approche multiparamétrique pour la prédiction de la réponse à la resynchronisation cardiaque

  4

PARTIE 5 : PERSPECTIVES 89

CONCLUSION 96

BIBLIOGRAPHIE 98

ANNEXES 111

Articles publiés et articles soumis, en révision

Communications orales et affichées

  5

INTRODUCTION

L’insuffisance cardiaque reste en 2014 un enjeu majeur de santé publique et

sociétal touchant plus de 15 millions d’Européens et 6 millions d’Américains, soit

une prévalence de 1 à 2%1. Les projections d’évolution de la maladie en 2030

présagent selon l’AHA une augmentation de plus de 25%. La mortalité reste

particulièrement élevée avec plus de 40% des patients qui décèdent dans l’année

suivant la première hospitalisation. Les coûts imputables à l’insuffisance cardiaque

sont majeurs, principalement générés par la répétition des hospitalisations, avec

pour exemple en 2006, 40 millions de dollars de dépenses directes aux Etats-Unis.

Les traitements de cette pathologie syndromique sont bien codifiés par les sociétés

savantes insistant sur l’optimisation de la thérapeutique médicale en première ligne.

En l’absence d’efficacité, les recommandations européennes établissent la

resynchronisation cardiaque comme une indication de niveau I chez les patients en

insuffisance cardiaque chronique avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤

35%, un rythme sinusal, un bloc de branche gauche et une durée de QRS > 120 ms

sur l’électrocardiogramme de surface qui demeurent symptomatiques (NYHA II, III

ou IV) malgré un traitement médical optimal. En l’absence de morphologie typique

de bloc de branche gauche, les recommandations sont de niveau II2.

Si de nombreux essais cliniques avec plus de 4000 patients inclus ont permis de

valider cette indication, il persiste toutefois un certain nombre de questions non

résolues dont en particulier le pourcentage non négligeable de patients non-

répondeurs à la thérapeutique, de l’ordre de 20 à 40% selon les critères de réponse

appliqués3. En raison des complications inhérentes à la technique proposée, la

question de la sélection des patients à resynchroniser est plus que jamais

d’actualité pour réduire le taux de non-réponse à la resynchronisation chez les

patients implantés et améliorer le ratio bénéfice/risque.

Depuis la fin des années 90, de multiples approches cliniques,

électrocardiographiques, ont été proposées pour définir en pré-implantation les

patients susceptibles de répondre favorablement à la resynchronisation cardiaque.

  6

En tant qu’outil d’investigation de routine, l’échocardiographie s’est imposée dans

un premier temps comme méthode de prédilection pour appréhender la mécanique

cardiaque dans l’exploration des asynchronismes. De nombreux paramètres ont été

testés et, en partie, validés, exploitant toutes les ressources de la méthode en

pleine évolution. Or, dans une seconde phase, après les résultats décevants de

l’étude PROSPECT4, une réorientation s’est effectuée vers d’autres méthodes

d’investigation, comme l’IRM, mais également, vers une vision plus globale et

physiopathologique de la mécanique cardiaque.

Différentes stratégies comme l’analyse de la mécanique cardiaque, l’approche

multiparamétrique, celle de l’intégration de données tissulaires ou encore

l’association des notions de contractilité et d’asynchronismes ont émergé5. Une

volonté de dépasser les limites de la phase précédente a été clairement affichée en

revenant vers des considérations plus mécanistiques mais également en ayant le

soin de tester la robustesse des données sur des effectifs plus conséquents et de

préférence par des études multicentriques. Ces travaux ont cependant été menés

par des cardiologues ou physiologistes imageurs et non “stimulistes”.

Ce travail de thèse s’affiche dans le prolongement de ces travaux préliminaires en

étudiant la réponse à la resynchronisation au-delà des asynchronismes.

Dans un premier temps, nous nous sommes focalisés sur le rôle des structures

connexes au ventricule gauche, en particulier le rôle du ventricule droit dans ses

interférences potentielles avec les asynchronismes.

Dans un deuxième temps, nous avons exploré le rôle de la viabilité tissulaire ou

réserve contractile à l’effort comme déterminant de la réponse à la

resynchronisation.

Une troisième étape a été celle de déterminer selon l’approche multiparamétrique

un score clinique, électrocardiographique et échographique de prédiction de la

réponse positive au traitement électrique.

La dernière étape du travail a été l’exploration d’une nouvelle approche quantitative

de l’évaluation des asynchronismes mécaniques basée sur l’exploitation des

  7

enveloppes des courbes des déformations myocardiques et sur la notion de perte

d’énergie.

  8

PARTIE 1 : GENERALITES

  9

PARTIE 1 : GENERALITES

1.1. Historique de la resynchronisation cardiaque

Le début des années 90 a été marqué par l’avènement de la resynchronisation

cardiaque comme traitement de l’insuffisance cardiaque à partir d’un faisceau

d’applications du traitement électrique à diverses cardiopathies. La stimulation

cardiaque était le traitement traditionnel des bradycardies et des troubles de

conduction. Au-delà de cette approche classique, plusieurs applications plus

marginales étaient appréhendées avec notamment, la resynchronisation bi-atriale

proposée de façon déterminante par l’équipe Rennaise pour prévenir les épisodes

de fibrillation auriculaire6 mais également la stimulation double chambre testée

dans la myocardiopathie hypertrophique obstructive7. Dans la même lignée, la

stimulation atrio-ventriculaire droite était alors proposée dans l’insuffisance

cardiaque réfractaire, sans indication usuelle de stimulation, avec comme objectif

l’augmentation du remplissage mitral. Après des résultats initiaux prometteurs dans

de petites séries, l’absence de bénéfice dans une population globale était

cependant observée8.

Concernant la resynchronisation cardiaque ou la stimulation gauche, la description

initiale de l'effet hémodynamique aigu favorable date de la fin des années 609, la

resynchronisation cardiaque définitive appliquée à l’homme n’était testée qu’à partir

des années 90. Deux phénomènes ont été précurseurs dans ce concept, avec

d’une part les travaux sur les effets mécaniques délétères du bloc de branche avec

asynchronisme ventriculaire gauche par retard d’activation de la paroi latérale,

d’autre part, l’exploration des mécanismes physiopathologiques expliquant les

réussites mais également les échecs de la stimulation ventriculaire droite10,11. Ainsi

la stimulation cardiaque autorise conceptuellement la resynchronisation atrio-

ventriculaire droite tout en favorisant la séquence d’activation ventriculaire gauche

(d’après Bordachar P, Resynchronisation cardiaque : mécanismes d’action,

optimisation de la réponse hémodynamique et clinique, nouveaux champs

d’application. Université de Bordeaux 2010).

  10

1.2. Problématique de la resynchronisation cardiaque

1.2.1. La réponse à la technique

En 1994, les premiers patients insuffisants cardiaques sévères sont implantés avec

un stimulateur cardiaque sur le critère de bloc de branche gauche sur

l’électrocardiogramme de surface12,13. Suite au bénéfice clinique observé, plusieurs

hypothèses sont avancées pour expliquer les effets positifs du dispositif dont une

optimisation du délai atrio-ventriculaire, une réduction de la fuite mitrale systolique,

une réorganisation de la séquence de contraction ventriculaire gauche et une

réduction d’un asynchronisme préexistant. Plusieurs études ont démontré un

bénéfice hémodynamique significatif de la stimulation ventriculaire gauche seule ou

de la stimulation cardiaque chez des patients en classe III ou IV de la NYHA avec

bloc de branche gauche14-16.

A moyen terme, plusieurs études non contrôlées ont suggéré les bénéfices d’une

stimulation cardiaque biventriculaire ou ventriculaire gauche. Mais ce sont les

études randomisées MUSTIC, MIRACLE, COMPANION, CARE-HF qui ont

démontré, de manière irréfutable et convergente, l’efficacité à long terme de la

resynchronisation cardiaque17-20. Les critères d’inclusion de ces études étaient

relativement similaires : insuffisance cardiaque symptomatique classe III ou IV

NYHA malgré un traitement médical optimal, fraction d’éjection du ventricule

gauche altérée, QRS large, rythme sinusal. Sur des critères multiples comme

l’amélioration de la classe NYHA, du score de qualité de vie, de la distance

parcourue au test de marche des 6 minutes et du pic de VO2, ces différentes

études randomisées ont toutes montré un bénéfice significatif.

Or, un autre critère de jugement a été proposé pour étayer la démonstration des

effets de la resynchronisation cardiaque. En s’appuyant sur les effets observés sur

le ventricule gauche après initiation des traitements pharmacologiques comme les

inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les bétabloquants, le remodelage

ventriculaire est devenu un objectif “thérapeutique” important chez les patients

insuffisants cardiaques. Plusieurs études ont argumenté la relation étroite qui

existait entre le pronostic des patients en insuffisance cardiaque et la réduction des

volumes ventriculaires. Au sein des études sur la stimulation cardiaque, la

progression de l’insuffisance cardiaque sur le critère de remodelage ventriculaire

  11

n’était qu’un objectif secondaire. On peut noter cependant que la resynchronisation

permet une réduction du volume télésystolique ventriculaire gauche et une

amélioration de la fraction d’éjection21,22. Il est à retenir que c’est principalement ce

critère de remodelage inverse du ventricule gauche qui sera retenu comme critère

de réponse dans la majorité des études échocardiographiques (Figure 1).

Figure 1. Variations de la fraction d’éjection ventriculaire gauche après resynchronisation cardiaque dans les études princeps. En bleu : avant resynchronisation et en rouge 6 mois après ; en vert : suivi de longue durée. A droite, données issues d’une étude comparant la stimulation droite à une stimulation cardiaque biventriculaire chez des patients stimulo-dépendants NYHA II23. Issue de Prinzen et al

24.

Enfin, la resynchronisation permet une réduction du nombre d’hospitalisations pour

décompensation cardiaque et du nombre de jours d’hospitalisation. Deux grandes

études se sont focalisées sur la mortalité à moyen terme après implantation d’un

système de resynchronisation cardiaque. Dans la première, l’étude COMPANION,

seule l’association défibrillateur-resynchronisation permettait un bénéfice significatif

(RR relatif = 36% ; p=0.003)19. Dans la seconde, l’étude CARE-HF apportait la

démonstration finale pour ce type de prise en charge avec une réduction de la

mortalité (RR relatif = 36% ; p< 0.002) après un suivi de 29 mois chez les patients

traités par resynchronisation cardiaque20.

Par la suite, la resynchronisation cardiaque a été appliquée chez des patients

insuffisants cardiaques stade I et II de la NYHA.

  12

Les études REVERSE25, MADIT-CRT26 et RAFT27 ont ainsi montré un bénéfice chez

les patients avec des QRS larges et en classe II de la NYHA (Tableau 1).

Tableau 1. Critères d’inclusion, critères primaires et résultats des études randomisées évaluant la resynchronisation cardiaque dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. Issu de Brignole et al

2.

  13

1.2.2. Les complications de la technique

L’implantation d’un dispositif de resynchronisation cardiaque est une technique

invasive qui, de fait, est grevée d’un taux de complications estimé à court terme à

12.4% et à long terme à 9.4% dans une étude prospective récente28 (Tableau 2).

Ce taux est particulièrement sensible à l’expérience du centre implanteur ainsi

qu’au type de procédure. En effet, en cas de remplacement du dispositif ou

d’upgrading, le taux de complications atteint presque 19%.

Dans une méta-analyse récente29 regroupant 9082 patients de 25 études sur la

resynchronisation, le taux de succès d’implantation était estimé à 94.4%, avec une

mortalité peropératoire de 0.3%. Les complications peropératoires ou à court terme

sont les plus fréquentes avec des complications mécaniques dans 3.2% des cas

(dissection de sinus coronaire, épanchement péricardique ou tamponnade,

pneumothorax ou hémothorax), un mauvais positionnement de la sonde dans 6.2%

des cas, et des infections dans 1.4%. Les hématomes de loge sont fréquents (2.9 à

9.5%) et peuvent être évités par une gestion peri-opératoire prudente des

anticoagulants et antiagrégants plaquettaires.

Les complications à long terme les plus fréquentes sont représentées par la

survenue d’une stimulation diaphragmatique, le déplacement de la sonde

ventriculaire gauche et/ou un seuil de stimulation ventriculaire gauche élevé. Le

risque d’infection est la complication la plus grave avec une incidence plus élevée la

première année suivant l’implantation à 4.8%30.

  14

Tableau 2. Complications les plus fréquentes de la resynchronisation cardiaque. 2013 ESC guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy2.

Compte-tenu de ce ratio bénéfice/risque, une sélection rigoureuse des patients est

nécessaire. En effet, les patients non-répondeurs sont exposés aux complications

de la technique.

1.2.3. Les recommandations internationales

Bien que la resynchronisation cardiaque soit entrée dans la pratique clinique depuis

plus de 10 ans, ce sont les études récentes qui ont permis de clairement définir les

patients bénéficiant le plus de la thérapeutique. Il persiste à ce jour des différences

de niveau de recommandation selon les sociétés savantes internationales2,3,31 mais

elles convergent sur les points suivants : le bloc de branche gauche comme

anomalie de conduction sous-jacente quelque soit la classe fonctionnelle ou

l’étiologie, un QRS large (>150 ms) comme facteur prédictif de réponse, un bloc de

branche gauche induit par la stimulation ventriculaire droite. Les nouvelles

recommandations européennes de 2013 concernant la resynchronisation cardiaque

pour le traitement de l’insuffisance cardiaque sont résumées dans le Tableau 32. La

resynchronisation cardiaque est indiquée avec un niveau de recommandation IA

  15

chez des patients en classe NYHA II, III ou IV, avec une FEVG ≥ 35 % et une durée

de QRS > 150 ms et avec un niveau de recommandation IB pour une durée de

QRS entre 120 et 150 ms. Les nouvelles recommandations intègrent les patients en

classe II de la NYHA suite aux résultats des études REVERSE25, MADIT-CRT26 et

RAFT27. Un point important de ces recommandations est l’intégration de la

morphologie du QRS dans le niveau de recommandation32. Ainsi, seuls les patients

avec une morphologie de QRS de bloc de branche gauche typique ont un niveau de

recommandation I. Les patients ayant un QRS >150 ms sans aspect de bloc de

branche gauche ont un niveau de recommandation IIA seulement. Pour les patients

ayant un QRS peu élargi entre 120 et 150 ms sans aspect de bloc de branche

gauche, le niveau de recommandation est très faible IIB.

Enfin, les études récentes33-36 ayant montré l’absence de bénéfice de la

resynchronisation cardiaque chez des patients présentant des QRS fins (< 120 ms),

et même pour certaines une augmentation de la morbi-mortalité, les

recommandations de 2013 contre-indiquent la resynchronisation cardiaque chez

ces patients.

Les recommandations de la société européenne de rythmologie (EHRA) publiées

en 20123, tout comme celles de la société européenne de cardiologie en 20132,

n’intègrent pas dans les critères de sélection des patients les données de l’imagerie

cardiaque (analyse de la viabilité, de la cicatrice myocardique en IRM, évaluation de

l’asynchronisme mécanique en échographie cardiaque issue du Doppler tissulaire,

comme du speckle tracking), en l’absence d’études randomisées de large échelle à

ce jour.

  16

Tableau 3. Indications de la resynchronisation cardiaque chez les patients insuffisants cardiaques en rythme sinusal. 2013 ESC guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy2

LBBB, left bundle branch block ; CRT, cardiac resynchronization therapy ; HF, heart failure ; LVEF, left ventricular ejection fraction

1.3. Prédire la réponse : nécessité et modalités

1.3.1. Problématique de la non-réponse

La lecture précise des différentes études multicentriques validant la

resynchronisation cardiaque dans l’insuffisance cardiaque authentifie une efficacité

limitée voir absente entre 20 à 40% des patients implantés, selon les critères de

réponse choisis. On évoque ici les patients dits “non-répondeurs” à la technique.

Ce sont des patients qui montreront peu ou pas d’amélioration symptomatique

  17

après resynchronisation et pour certains, il y aura une dégradation de leur état

clinique, qui peut être aussi imputée à leur pathologie.

La non-réponse devient alors un problème spécifique à chaque patient mais

également au niveau médico-économique, qui impose la réflexion de la sélection

des patients en pré-implantation. En effet, en 2009, l’HAS estimait à 7000 le

nombre de patients éligibles à la resynchronisation cardiaque. Il y aurait par voie de

conséquence 2000 patients qui seraient non-répondeurs, soit à 4000 € la fourchette

basse pour le coût d’une implantation, une somme d’un million d’Euros dépensée à

perte.

De nombreuses pistes ont été évoquées pour améliorer la sélection des patients à

la resynchronisation cardiaque (Figure 2). Nous savons notamment que les patients

de sexe masculin, et porteurs d’une cardiomyopathie d’étiologie ischémique37 sont

de moins bons répondeurs.

Figure 2. Facteurs cliniques influençant la réponse à la resynchronisation cardiaque. Issue de Brignole et al

2.

1.3.2. Approche électrique

Le concept étiopathogénique princeps étant celui d’une désynchronisation

électrique à corriger par stimulation, le premier élément à intégrer pour réduire les

  18

non-répondeurs a été et reste encore la largeur du QRS. Il est à noter qu’environ

30% des patients insuffisants cardiaques gauches présentent des troubles de la

conduction intraventriculaire gauche17. L’étude MUSTIC17 affichait en 2001 un taux

de réponse de 85% pour des QRS supérieur à 150 ms contre seulement 63%

quand la largeur des QRS était limitée à 120 ms. Ce lien entre activation électrique

et réponse est encore supérieur quand il est pris en compte la morphologie du

ventriculogramme en particulier devant un bloc de branche gauche32(Figure 3).

  19

Figure 3. En haut, mesures de l’intervalle entre l’onde Q et l’activation ventriculaire gauche en l’absence (A) ou en présence d’un bloc de branche gauche (B). En bas, régression logistique de paramètres cliniques et électrocardiographiques pour la réponse ventriculaire gauche (étude SMART-AV). Prinzen et al

24 et Gold et al38

.

Cependant, l’approche électrique pure possède deux limites : celle de l’outil

d’investigation (ECG de surface) qui affiche une reproductibilité discutable39 et celle

  20

d’une estimation de la cartographie d’activation électrique finalement assez

grossière, source d’une sous-représentation de la population qui pourrait répondre

favorablement à la technique. Des méthodes d’analyse électrocardiographiques

plus performantes sont en cours d’investigation. Par exemple, le système de la

veste avec de multiples électrodes semble prometteur40.

1.3.3. Approche mécanique

Au-delà de cette approche électrique, l’évaluation mécanique ou fonctionnelle du

retentissement de la désynchronisation a été jugée comme indispensable dès les

débuts de la technique. En effet, même si la concordance entre l’asynchronisme

électrique et l’asynchronisme mécanique n’est pas toujours démonstrative, en

particulier selon l’étiologie de la cardiopathie41, le point de départ est manifestement

un asynchronisme électrique qui va se traduire par un asynchronisme mécanique et

enfin, une perte de performance ventriculaire gauche (Figure 4)42.

  21

Figure 4. Asynchronisme mécanique et bloc de branche gauche. Représentation schématique des mécanismes par lesquels un asynchronisme électrique peut induire un remplissage ventriculaire anormal, une contraction insuffisante et une fonction pompe inefficace. Issue de Leenders et al

42.

SF internal stretch fraction, IVMD interventricular mechanical delay, LV left ventricle, LVPEP left ventricle pre-ejection period, MR mitral regurgitation, RV right ventricle, SDI three-dimensional dyssynchrony index, SL-delay septal-to-lateral delay, SPWMD septal-to-posterior wall motion delay, SRS systolic rebound stretch, Ts-SD tissue-Doppler velocity standard deviation, TUS temporal uniformity of strain.

Le bloc de branche gauche entraîne une dépolarisation précoce du ventricule droit

et du septum basal associé à un retard marqué de dépolarisation de la paroi

latérale ventricule gauche et de la paroi postérolatérale du ventricule gauche

(Figure 5).

  22

Figure 5. Représentation de l’activation cardiaque : à gauche, en cas de bloc de branche gauche (la paroi latérale et inférolatérale du ventricule gauche en vert et bleu sont activées le plus tardivement) ; à droite : correction du retard d’activation par la resynchronisation cardiaque. Issue de Steffel J and Leclercq C

43.

Les segments dont la dépolarisation est retardée possèdent une contraction post-

systolique et ne contribuent pas de ce fait pleinement à l’éjection systolique,

entraînant une réduction de la performance systolique globale44. De plus,

l’asynchronisme induit une augmentation régionale du stress pariétal et modifie

l’interaction entre le ventricule droit et le ventricule gauche.

D’un point de vue mécanique, le septum basal se contracte très précocement

durant la période de contraction isovolumétrique. Cette contraction est énergique45

(“septal flash”) attirant la pointe du ventricule gauche et la paroi latérale encore au

repos. Puis, la propagation retardée de la dépolarisation entraîne une contraction

retardée de la paroi latérale qui attire cette fois-ci la paroi septale vers la paroi

latéro-basale (Figure 6). L’ensemble réalise un mouvement communément appelé

l’“apical rocking”.

  23

Figure 6. Représentation 3D de l’activation électrique (en haut) et des courbes de déformations longitudinales (en bas) du septum (en bleu) et de la paroi latérale (en rouge) lors d’une activation normale à gauche et lors d’un bloc de branche gauche sur un cœur de chien à droite. Noter les délais entre les pics de déformation en présence d’un bloc de branche gauche. Issue de Prinzen et al

46.

La désynchronisation mécanique est dès lors appréhendée sous ses trois niveaux :

asynchronisme atrio-ventriculaire, interventriculaire et intraventriculaire. La méthode

d’exploration initiale était l’échocardiographie, seule technique permettant une

étude de la fonction et de l’hémodynamique cardiaque de façon non invasive, en

salle d’implantation. Puis, les anomalies mécaniques de contraction, “septal flash”

et “apical rocking”, ont aussi été étudiées en échocardiographie.

La nécessité de cibler de façon précise les patients en vue d’une resynchronisation

cardiaque s’est accompagnée d’une “hémorragie” de publications validant une

multitude de paramètres d’asynchronisme mécanique et d’anomalies de contraction.

  24

1.4. Paramètres échocardiographiques de prédiction

1.4.1. Critères initiaux et limites

Nous proposons ici de retracer les principaux paramètres échocardiographiques

non pas en termes chronologiques mais en les intégrant dans la classification des

différents niveaux d’asynchronisme.

1.4.1.1. Asynchronisme atrio-ventriculaire

L’asynchronisme atrio-ventriculaire est caractérisé par un remplissage ventriculaire

gauche anormal. Il est directement associé à une anomalie de la conduction atrio-

ventriculaire (bloc auriculo-ventriculaire du premier degré) ou il peut être la

conséquence d’une systole ventriculaire gauche retardée du fait d’un bloc de

branche gauche (Figure 7). A l’échocardiographie, il en résulte la fusion des ondes

E et A sur l’enregistrement du flux mitral, caractérisant un temps de remplissage

raccourci. Un remplissage ventriculaire gauche anormal est défini par un temps de

remplissage ventriculaire gauche inférieur à 40% de la durée du RR

électrocardiographique47. Il s’agit d’un critère fondamental car la restauration d’un

temps diastolique suffisant s’accompagne d’une amélioration fonctionnelle des

patients.

Figure 7. Asynchronisme atrio-ventriculaire. Représentation du flux de remplissage mitral (ondes E et A, en bas) en fonction de la largeur du QRS. La ligne du milieu représente le flux d’éjection aortique et le temps de pré-éjection aortique. Issue de Cazeau et al

47.

  25

1.4.1.2. Asynchronisme interventriculaire

L’asynchronisme interventriculaire est évalué par l’étude des délais pré-éjectionnels

ventriculaires. Ces délais sont obtenus en mesurant le délai entre le pied du QRS et

le début des éjections pulmonaire et aortique (Figure 8). Alors que la différence

ventricule gauche-ventricule droit est de l’ordre de 20+/-10 msec chez le sujet sain,

une valeur supérieure à 40 ms signe la présence d’un asynchronisme

interventriculaire. L’analyse des facteurs prédictifs de réponse à la

resynchronisation cardiaque dans l’étude CARE-HF48 montrait que la présence

d’un asynchronisme interventriculaire à l’état basal était associée à la réponse à la

resynchronisation cardiaque.

Figure 8. Asynchronisme interventriculaire. Doppler pulsé pulmonaire à gauche et Doppler pulsé aortique à droite.

1.4.1.3. Asynchronisme intraventriculaire

Asynchronisme radial (vues parasternales)

Domaine spatial

L’asynchronisme radial spatial a été le premier paramètre décrit en comparant la

différence de temps entre l’excursion endocardique des parois antéroseptale et

inféroseptale en incidence parasternale par le mode TM (Figure 9). Un délai

supérieur à 130 ms permet d’identifier les bons répondeurs avec une spécificité de

63%, une valeur prédictive positive de 80% et une fiabilité de 85%49,50. Il est

reproché à ce paramètre la difficulté à interpréter les déplacements endocardiques

ainsi que sa reproductibilité médiocre, mise en évidence dans les études de plus

  26

grande envergure51. Il est particulièrement mis en défaut en cas de cardiopathie

ischémique, avec un septum interventriculaire ou une paroi inférolatérale akinétique.

Figure 9. Asynchronisme radial spatial en mode TM : le délai entre le pic de contraction de la paroi antéroseptale (paroi supérieure) et le pic de contraction de la paroi inférolatérale (paroi inférieure) est mesuré. Issue de Gorcsan et al

52.

Domaine temporel

Le diagnostic d’asynchronisme radial temporel nécessite la mesure sur un tracé TM

du temps entre le début du QRS et le pic d’excursion endocardique de la paroi

inféro-latérale du ventricule gauche. Il est défini par le retard de pic de contraction

au-delà de l’ouverture mitrale47. Ce temps est à comparer au temps mesuré sur le

flux transmitral entre le début du QRS et le début de l’onde E (ouverture de la valve

mitrale). Le critère est positif si le délai systolique est supérieur au délai d’ouverture

mitrale. On évoque alors un chevauchement systolo-diastolique (Figure 10).

  27

Figure 10. Mesure de l’asynchronisme temporel radial en haut : un tir TM est réalisé en vue parasternale grand axe (ou petit axe), le délai pied du QRS-pic de contraction de la paroi inférolatérale est comparé au délai pied du QRS-début du flux mitral sur un profil mitral en Doppler pulsé. Dans cet exemple, il y a chevauchement systolo-diastolique car le pic de contraction de la paroi inférolatérale survient après le début du remplissage mitral. Mesure de l’asynchronisme temporel longitudinal en bas : un tir TM est réalisé en vue apicale 4 cavités sur l’anneau mitral latéral. Le délai pied du QRS-pic de contraction de la paroi antérolatérale est comparé au délai pied du QRS-début du flux mitral sur un profil mitral en Doppler pulsé. Issue de Lafitte et al

53.

Asynchronisme longitudinal (Vues apicales)

Domaine spatial

L’asynchronisme longitudinal spatial s’est longtemps appuyé sur le mode Doppler

tissulaire pulsé en incidence apicale qui permet de comparer les phases proto et

mésosystoliques de différentes parois entre elles.

Un asynchronisme spatial proto-systolique s’identifie en mesurant les délais électro-

mécaniques définis par les temps entre le début de QRS et celui des ondes de

vélocité systoliques tissulaires enregistrés entre 2 et 6 segments basaux (Figure 11).

Une différence de délai supérieure à 40 ms signe la présence de l’asynchronisme

qui est dit significatif au-delà de 65 ms.

La recherche d’un asynchronisme spatial méso-systolique s’appuie sur les mêmes

tracés en mesurant les délais électro-systoliques entre le début de QRS et les pics

  28

de vélocités systoliques en Doppler tissulaire (Figure 12). Comme précédemment,

une différence de délai supérieure à 40 ms signe l’asynchronisme qui est significatif

au-delà de 65 ms. Ainsi un délai entre 4 parois opposées (septale, latérale,

inférieure et antérieure) supérieur à 65 ms a une sensibilité et une spécificité de

92% pour prédire un remodelage ventriculaire gauche54. Il a été montré que ce délai

était associé à la réponse clinique à la resynchronisation55. De plus, il est possible

d’évaluer l’asynchronisme de l’ensemble du ventricule gauche. Ainsi, une déviation

standard des délais électro-systoliques des 12 segments basaux et moyens

ventriculaires gauches ≥ 31.4 ms a une sensibilité de 90% et une spécificité de

83%56. Ce paramètre est appelé index de Yu.

Figure 11. Doppler pulsé tissulaire : les traits verts représentent les délais électro-mécaniques pour la paroi septale à gauche et pour la paroi latérale à droite. Issue de Gorcsan et al

52.

  29

Figure 12. Analyse de reconstruction à partir du Doppler tissulaire représentant les courbes de vélocités myocardiques (en jaune, le segment septo-basal et en vert, le segment latéro-basal). Analyse de l’asynchronisme longitudinal spatial par les pics de vélocité (flèches blanches). Issue de Delgado et al

5.

Cette approche en Doppler tissulaire pulsé s’avère dans certains cas délicate en

raison de l’effondrement des vélocités mesurées ou des variations de durée des

cycles RR (par exemple, en cas de fibrillation atriale) expliquant sa faible

reproductibilité. Il peut être alors utile de confronter les résultats précédents à ceux

obtenus en analyse de reconstruction à partir d’un enregistrement Doppler tissulaire

couleur. L’utilisation de sonde matricielle 3D peut aider également car elle permet

une acquisition bi ou triplane simultanée et la reconstruction des courbes sur

l’ensemble du volume cardiaque.

Domaine temporel

L’asynchronisme longitudinal temporel peut être appréhendé par le biais du mode

TM sur la paroi antéro-latérale obtenue à partir d’une incidence apicale47. Le délai

pied du QRS-pic de contraction de la paroi antérolatérale est alors à comparer au

délai pied du QRS-début du remplissage mitral. Il existe un asynchronisme

longitudinal temporel en cas de chevauchement systolo-diastolique (Figure 10).

1.4.2. Approche monoparamétrique vs. multiparamétrique

L’ensemble de ces paramètres que nous venons de détailler a été étudié dans une

large étude prospective, PROSPECT4, incluant 498 patients candidats à une

resynchronisation cardiaque (Tableau 4).

  30

Tableau 4. Présentation des 12 paramètres échocardiographiques d’asynchronisme mécanique évalués dans l’étude PROSPECT. Issu de Chung et al

4.

La plupart de ces paramètres (douze au total) ont montré des capacités

insuffisantes de prédiction avec une sensibilité pour la réponse clinique allant de

6% à 74% et une spécificité de 35 à 91%. Pour la réponse volumétrique (diminution

du volume télésystolique ventriculaire gauche) la sensibilité allait de 9% à 77% et la

spécificité de 31% à 93% (Tableau 5). Par ailleurs, chaque paramètre présente un

niveau de reproductibilité variable, très dépendant de l’expérience de l’opérateur et

de son expertise dans le domaine. Différents facteurs peuvent expliquer ces

résultats décevants dont la sélection des patients (24% des patients avaient une

FEVG > 35%) et le fait que les analyses échocardiographiques aient été réalisées

dans chaque centre sous la dépendance de l’expertise locale57.

  31

Tableau 5. Sensibilité, spécificité et aire sous la courbe des 12 paramètres pour les deux critères primaires : critère clinique (CCS : clinical composite score) et critère de remodelage ventriculaire gauche (LVESV : left ventricular end systolic volume). Issu de Chung et al

4.

A l’opposé, la combinaison des différents paramètres accroît de façon indiscutable

la probabilité de réponse à la resynchronisation cardiaque alors que l’absence de

tous ces critères augure une réponse limitée sans pour autant préjuger d’une

inefficacité totale de la procédure. La combinaison de plusieurs paramètres permet

de diminuer le taux de non-répondeurs de façon significative. Lafitte et al ont

montré que la présence de plus de trois critères d’asynchronisme permet d’avoir

une spécificité de 90% avec une valeur prédictive positive supérieure à 65%, au

prix d’une chute de la sensibilité à 10% (Figure 13)53. Le deuxième intérêt majeur

de cette stratégie s’appuyant sur un ensemble de paramètres réside dans la

possibilité d’exclusion de paramètres d’interprétation difficile pour un cas donné.

Les sociétés de rythmologie, bien que ne validant pas les techniques dévaluation

de l’asynchronisme dans la sélection des patients, encouragent cette approche

dans les recommandations de 20123 pour les situations cliniques difficiles.

  32

Figure 13. Algorithme multiparamétrique proposé par Lafitte et al. Les résultats de faisabilité et variabilité pour chaque paramètre sont présentés dans la figure

53.

1.5. Nouvelles techniques d’exploration : déformations et asynchronisme

Comme nous l’avons évoqué précédemment, les paramètres évalués dans l’étude

PROSPECT présentaient plusieurs limites techniques. De nouveaux indices

d’asynchronisme intraventriculaire plus robustes ont été développés en

échocardiographie issus de l’analyse des déformations myocardiques.

1.5.1. Définition, historique et bases physiques

Introduit par le biais de l’échocardiographie depuis une vingtaine d’années, le

concept de déformation semblait de compréhension délicate en raison de ses

méthodes d’analyse initiales complexes. La notion de déformation (ou strain) n’est

que l’expression du changement de longueur d’un segment au cours du temps. Au

cours de son raccourcissement, le pourcentage de déformation est négatif en

raison de la mesure finale du segment comparativement à sa longueur initiale.

Inversement, un allongement de ce dernier génère une déformation positive (Figure

14).

  33

Figure 14. Notion de déformation. Le strain est l’expression du changement de longueur d’un segment au cours du temps.

A l’échelle échographique, l’épaississement de la paroi myocardique en systole

(caractérisé par le pourcentage d’épaississement) est typiquement le meilleur

exemple de transposition de cette notion de déformation.

Historiquement, la technique Doppler tissulaire a été la première méthode

échocardiographique à permettre le calcul des déformations myocardiques58. Mais

en raison d’une fiabilité insuffisante, cette approche n’a jamais pu réellement

dépasser l’étape de la recherche clinique. Plus récemment, l’approche de l’analyse

des déformations myocardiques s’est modifiée. Le Doppler tissulaire a rapidement

laissé la place à une technique utilisant l’image bidimensionnelle noir et blanc

traditionnelle59. Le suivi (ou tracking) du “moucheté” ultrasonore (ou speckle) est

devenu la référence dès 2005. Il permet de caractériser de multiples zones dans le

myocarde et de les localiser sur chaque image successive du cycle cardiaque

(Figure 15). La notion de segment est alors directement accessible et mesurable

dans n’importe quelle direction de l’espace permettant de définir trois composantes

directionnelles de contraction dans un axe radial, longitudinal et circonférentiel

(Figure 16).

  34

Figure 15. Principe de l’analyse échocardiographique des déformations par le speckle tracking. Représentation du suivi des marqueurs acoustiques ou speckles à partir de l’imagerie bidimensionnelle. Issue de Gorcsan et al

60.

Figure 16. Analyse des déformations myocardiques en speckle tracking longitudinal, radial et circonférentiel.

1.5.2. Déformations et mécanique cardiaque

Depuis plus de deux siècles, l’architecture cardiaque a été étudiée et décrite avec

une grande précision en partie grâce à la microscopie. La notion d’orientation toute

spécifique des fibres au sein de la paroi myocardique est maintenant bien connue.

Ainsi, sont retrouvées des fibres à orientation longitudinale dans les couches sous-

endo et sous-épicardiques qui s’opposent aux fibres à orientation circonférentielle

que l’on retrouve à mi-paroi. Cet enchevêtrement complexe génère un mouvement

de contraction que l’on peut difficilement résumer par la simple notion

  35

d’épaississement de paroi. En effet, le cœur raccourcit sa longueur en systole

(distance anneau – apex) mais également subit un mouvement de torsion entre la

base et l’apex.

Trente années ont été nécessaires pour confirmer les premières hypothèses et de

les appliquer en routine avec la puissance de l’analyse des déformations en

échocardiographie, qui autorise une dimension supplémentaire à celles radiale et

longitudinale : la déformation circonférentielle.

Au-delà, de l’approche descriptive des déformations, il est essentiel de

repositionner les notions de contractilité (raccourcissement myocytaire) au sein de

leur environnement (charges et morphologie ventriculaire) résultant en la

contraction myocardique. En effet, avant même l’atteinte myocytaire, ces variables

peuvent influencer significativement les valeurs de déformations.

Ainsi, l’interprétation des variations de déformation ne pourra s’effectuer qu’après

une prise en considération stricte de ces paramètres (contractilité, charge et

morphologie ventriculaires gauches).

1.5.3. Déformations et analyse de l’asynchronisme mécanique

L’étude des asynchronismes a également bénéficié de la quantification

myocardique par la technique des déformations.

Le premier enseignement de ces dernières années provient des travaux de P.

Sengupta qui par méthodes expérimentales (sonomicrométrie) révèle la complexité

de la cartographie temporelle de contraction myocardique61. En effet, dans un

premier temps, il quantifie et confirme le décalage temporel qui existe de façon

physiologique entre la pointe du ventricule gauche et la base (Figure 17). Le

concept d’asynchronisme physiologique est alors confirmé. Dans un deuxième

temps, il démontre les différences de chronologie de contraction myocardique en

fonction de l’orientation des fibres notamment entre les composantes longitudinales

et circonférentielles. Ce point est fondamental car il conforte l’idée de l’approche

multiparamétrique multidirectionnelle.

  36

Figure 17. Exemple de séquence des déformations longitudinales du segment apical au segment basal de la paroi latérale du ventricule gauche. Le pic de déformation (flèche noire) est plus précoce pour le segment apical et est retardé à la phase de relaxation isovolumique pour le segment basal.Phase 1= contraction isovolumique ; 2= éjection ; 3= relaxation isovolumique ; 4= proto-diastole ; 5= télé-diastole. Issue de Sengupta et

al61

.

Parallèlement, dans le domaine de la prédiction de la réponse à la

resynchronisation, plusieurs approches ont été décrites.

La première est dérivée de l’analyse de l’asynchronisme radial spatial en mode

TM : il s’agit de l’intervalle temporel entre le pic de déformation radiale de la paroi

antéro-septale et de la paroi inféro-latérale (Figure 18). Dans une étude incluant

161 patients, Suffoletto et al ont montré qu’un délai de 130 ms entre ces deux

parois prédisait une réponse à la resynchronisation cardiaque avec une sensibilité

et une spécificité de 89% et 83%, respectivement62. La combinaison de l’analyse de

l’asynchronisme radial en strain avec l’asynchronisme longitudinal en Doppler

tissulaire (cf supra) a été proposée par Gorcsan et al63. La combinaison de ces

deux types d’asynchronisme prédisait un remodelage avec une sensibilité de 88%

et une spécificité de 80%, ce qui, dans leur étude, était significativement meilleur

qu’avec chacune des techniques étudiées séparément.

  37

Figure 18. Exemple d’asynchronisme radial en speckle tracking. Retard de contraction de la paroi inférieure par rapport à la paroi antéroseptale. Issue de Suffoletto et al

62.

D’autres approches ont été proposées avec l’analyse des déformations

longitudinales et circonférentielles mais l’équipe de Bax a montré que

l’asynchronisme issu de la déformation radiale était supérieur pour identifier les

répondeurs à la resynchronisation64. De façon concordante, l’étude STAR65 s’est

focalisée sur l’asynchronisme en speckle tracking chez 132 patients selon les

modalités : radial, transverse, longitudinales et circonférentielles. Cette étude

montre que seuls l’asynchronisme radial et l’asynchronisme transverse sont

associés à la réponse (augmentation de la FEVG) et à un meilleur pronostic.

A partir de l’analyse des déformations longitudinales, le “strain delay index” a été

décrit par Lim et al intégrant dans un seul et même paramètre des données de

contraction et des données temporelles (Figure 19)66. Nous reverrons cette

approche dans la partie 4.4 de la thèse.

  38

Figure 19. Calcul du strain delay index. Issue de Lim et al

66.

1.6. Asynchronisme mécanique en échocardiographie 3D

L’avantage majeur de l’échocardiographie 3D est de pouvoir évaluer

l’asynchronisme sur l’ensemble des segments du myocarde. Plusieurs études s’y

sont intéressées67-70. L’équipe de Kapetanakis avait proposé une mesure de

l’asynchronisme en 3D par la quantification de la dispersion des temps au pic des

volumes régionaux normalisée par l’intervalle RR (n=23)67. L’analyse du speckle

tracking en 3D a été proposée par l’équipe de Tanaka et al. Dans une population

de 54 patients insuffisants cardiaques chroniques et de 10 sujets sains, Tanaka et

al montrent que la déviation standard des délais au pic de déformation radiale était

significativement plus élevée chez les insuffisants cardiaques que chez les sujets

sains (124±±48 versus 28±11 ms; p<0.001)69 (Figure 20).

Cette approche est actuellement limitée par la résolution spatiale et temporelle de

l’imagerie échographique 3D, ainsi que par les différences d’algorithmes entre les

constructeurs71.

  39

Figure 20. Représentation en speckle tracking radial 3D des 16 segments ventriculaires gauches. Issue de Tanaka et al

69.

1.7. Anomalies mécaniques ventriculaires gauches ou approche

mécanistique

Cette approche mécanistique suggère l’importance de caractériser la part réversible

liée au trouble de la conduction qui sera corrigée par la resynchronisation cardiaque.

Les deux anomalies mécaniques ventriculaires étudiées sont le “septal flash” et

l’“apical rocking”.

Le “septal flash” est un mouvement anormal du septum interventriculaire, mis en

évidence lors d’études expérimentales72, et retrouvé chez certains patients avec

bloc de branche gauche73,74. Nous avons vu précédemment l’activation mécanique

typique lors d’un bloc de branche gauche. Le “septal flash” correspond donc à la

contraction septale très précoce dans la période de pré-éjection ventriculaire. La

contraction septale est suivie d’un étirement du septum appelé “septal rebound

stretch” prolongé par la contraction retardée de la paroi latérale. Ce mouvement du

septum peut être mis en évidence de façon qualitative en échographie cardiaque

sur des boucles 2D, en mode TM (il est alors appelé “septal beaking”), en Doppler

tissulaire et en speckle tracking, aussi bien sur des vues parasternales qu’apicales

(Figure 21).

  40

Le “septal flash” a montré son intérêt clinique récemment dans la prédiction de la

réponse à la resynchronisation avec une bonne sensibilité et spécificité75-77. Il a

d’ailleurs été authentifié que la réponse était liée à la correction de ce mouvement

septal anormal. Si le “septal flash” disparaît sous stimulation cardiaque, le patient a

une forte probabilité d’être répondeur. Quelques études récentes ont démontré

l’intérêt de ce critère dans la prédiction de la réponse. Parsaï et al75 ont identifié des

sous-groupes de patients répondeurs, parmi lesquels ceux présentant un “septal

flash” alors que ceux avec des critères classiques d’asynchronisme

intraventriculaire n’étaient pas de bons répondeurs. Chan et al78 ont mis aussi en

évidence sa supériorité par rapport aux critères cliniques. Le “septal flash” pourrait

donc être un critère échographique simple d’asynchronisme mécanique, permettant

de prédire la réponse à la resynchronisation cardiaque. Maréchaux et al ont

également décrit récemment plusieurs morphologies de “septal flash” en speckle

tracking, ce qui permettrait de proposer une évaluation encore plus précise et

même d’identifier les patients super répondeurs79.

Figure 21. Evaluation d’un “septal flash” en échocardiographie. A : représentation

en mode TM du “septal flash”. B : représentation en mode 2D strain longitudinal.

Le “septal flash” (en période de contraction isovolumique) est une des composantes

de ce mouvement plus complexe qu’est l’“apical rocking” (étudiant l’intégralité des

déplacements systoliques) qui s’observe de façon visuelle sur une vue apicale 4

cavités. Voigt et al en ont proposé une approche quantitative en mesurant l’“apical

transverse motion” (ATM) dans différentes catégories de bloc de branche (Figure

22)80. Ils ont montré ensuite que c’était un paramètre prédictif de réponse chez 69

  41

patients candidats à la resynchronisation cardiaque. L’ATM prédisait la réponse

avec une sensibilité, spécificité et une précision diagnostique de 75, 96 et 83%

alors que l’analyse visuelle de l’“apical rocking” prédisait la réponse avec une

sensibilité, spécificité et une précision diagnostique de 89, 75 et 83%.

Figure 22. Méthode de calcul de l’“apical transverse motion” (ATM) en vue apicale 4 cavités. L’ATM est la moyenne du déplacement longitudinal septo-apical (dx sept) et du déplacement inverse longitudinal latéro-apical (dx lat). Les courbes de vélocité sont obtenues en Doppler tissulaire. Pour le calcul de l’ATM, les courbes de vélocités subissent une intégration pour obtenir les courbes de déplacement (B). Après inversion des courbes latérales, les courbes sont moyennées pour obtenir l’ATM. L’amplitude totale de l’ATM est mesurée entre les points 1 et 4. L’amplitude entre les points 2 et 3 représente l’ATM en phase d’éjection. Cet exemple montre une morphologie typique de bloc de branche gauche avec un mouvement septal bref de l’apex pendant la phase de contraction isovolumique et le déplacement latéral pendant la phase d’éjection. Issue de Voigt et al

80.

1.8. Asynchronismes et pronostic

L’ensemble des paramètres échocardiographiques que nous venons de détailler

présente pour objectif d’analyser l’asynchronisme mécanique aux différents

niveaux52 et a fait l’objet de nombreux travaux, avec une approche

monoparamétrique ou multiparamétrique pour prédire la réponse à la

resynchronisation cardiaque (amélioration fonctionnelle ou remodelage positif).

  42

Cependant, les recommandations internationales ne reconnaissent la place d’aucun

de ces paramètres dans la stratégie de sélection des patients candidats à la

resynchronisation cardiaque.

Pourtant, plusieurs grandes études récentes ont aussi montré que la présence d’un

asynchronisme mécanique était un facteur pronostique de survie à long terme20,81-84.

L’approche pronostique a été appréhendée au niveau interventriculaire20 comme au

niveau intraventriculaire. Zhang et al ont montré chez 239 patients, qu’un délai 65

ms entre les pics de vélocité de 2 parois opposées en Doppler tissulaire était un

facteur indépendant de mortalité cardiovasculaire (hazard ratio 0.463, intervalle de

confiance 95% 0.720-0.972; p<0.005)81. Leyva et al ont montré la valeur

pronostique de l’asynchronisme mécanique évalué en IRM82. Chez 148 patients,

l’asynchronisme mécanique était mesuré par la dispersion temporelle des pics de

déplacement myocardique. La présence d’un asynchronisme était corrélée à la

mortalité cardiovasculaire sur un suivi de 2,5 années (hazard ratio 1.01, intervalle

de confiance 95%1.00-1.02; p<0.001).

Risum et al ont confirmé ces résultats selon différentes méthodes en Doppler

tissulaire85. L’équipe de Gorcsan a montré en 2010 que l’index de Yu (Doppler

tissulaire) et l’asynchronisme radial étaient indépendamment associés au pronostic

des patients83. Plus récemment, il était démontré de façon intéressante que les

patients n’ayant pas une morphologie de QRS de type bloc de branche gauche

mais avec un asynchronisme radial en speckle tracking avaient un meilleur

pronostic après resynchronisation cardiaque que ceux sans asynchronisme

mécanique (Figure 23)84.

  43

Figure 23. Courbes de Kaplan-Meier représentant la survie sans événement cardiovasculaire et comparant les patients avec bloc de branche gauche, les patients avec bloc de branche gauche et asynchronisme radial et les patients sans bloc de branche gauche et sans asynchronisme radial. Issue de Hara et al

84.

Cependant, il existe, à ce jour, de nombreuses controverses au sujet de la relation

asynchronisme mécanique et morbi-mortalité. Les résultats de l’étude Echo-CRT35

ont en effet montré que les patients resynchronisés avec QRS fins mais avec un

asynchronisme mécanique en échocardiographie, n’étaient pas améliorés après

resynchronisation cardiaque. Une augmentation significative de la mortalité liée aux

évènements cardiovasculaires était mise en évidence dans le groupe de patients

resynchronisés, mais sans augmentation significative de la mortalité liée à

l’insuffisance cardiaque.

1.9. Au-delà des asynchronismes et de la réponse

La présence d’un asynchronisme mécanique n’est pas le seul élément pouvant

expliquer à lui seul la réponse à la resynchronisation cardiaque. Ainsi, plusieurs

autres facteurs physiopathologiques interviennent, comme l’illustre la Figure 24 : la

position de la sonde86, une insuffisance cardiaque très avancée (se manifestant

  44

notamment avec une atteinte ventriculaire droite), l’extension et la localisation d’une

cicatrice myocardique fibreuse87,88 …

Figure 24. Le puzzle de la non-réponse à la resynchronisation cardiaque : quelle est la pièce manquante ? Issue de Gorcsan et al

89.

La position de sonde ventriculaire gauche en regard de la paroi la plus tardivement

activée est associée à une meilleure réponse, que cette analyse soit faite en

échocardiographie ou en IRM. Helm et al ont identifié les segments apicaux et

moyens de la paroi latérale comme étant les plus tardivement activés en IRM

tagging90. La stimulation de cette région permet un bénéfice hémodynamique

supérieur. L’étude TARGET91 a évalué le positionnement de la sonde ventriculaire

gauche guidé par la mise en évidence des segments dont le pic de déformation

radiale en speckle tracking était le plus tardif. Ceci était possible dans 86% des cas.

Selon le critère de remodelage, les patients avec une position de sonde

concordante étaient de meilleurs répondeurs (70% vs 55% ; p=0.03) et présentaient

moins d’évènements à long terme (83% vs 65%, p=0.003).

La localisation et l’extension de la cicatrice myocardique fibreuse sont des facteurs

déterminants car ils peuvent impacter la réponse à différents niveaux : chez les

patients ischémiques, l’activation endocardique est ralentie dans la zone de

  45

cicatrice, la présence d’une cicatrice transmurale dans la région de stimulation

limite l’efficacité de la resynchronisation, et l’extension de la cicatrice peut limiter le

remodelage du VG. L’examen de référence pour analyser la viabilité myocardique

est l’imagerie par résonance myocardique (IRM) avec une résolution spatiale

élevée : elle permet d’évaluer le caractère transmural ou non de la cicatrice. Ainsi,

Ypenburg et al ont évalué, dans une série de 34 patients porteurs d’une

cardiopathie ischémique, la cicatrice myocardique en IRM de réhaussement tardif.

La diminution du volume ventriculaire gauche après resynchronisation cardiaque

était inversement corrélée à la taille du myocarde cicatriciel (Figure 25)87.

Figure 25. Réhaussement tardif d’une cicatrice myocardique. A droite, le diagramme représente le pourcentage de répondeurs en fonction de la masse totale cicatricielle « total scar burden ». Issu de Ypenburg et al

87.

Une approche intégrant ces trois facteurs a été proposée par Delgado et al basée

uniquement sur l’échocardiographie (Figure 26)88: présence d’un asynchronisme

mécanique radial > 130 ms, position de la sonde ventriculaire gauche

correspondant à la paroi activée mécaniquement le plus tardivement, et présence

d’une cicatrice fibreuse déterminée par un pic de déformation radiale < 16.5%

(correspondant à une cicatrice de transmuralité > 50%, validé dans un sous-

groupe).

  46

Figure 26. Speckle tracking radial : la flèche verte représente le segment antéro-latéral dont le pic de déformation radial est le plus tardif avec celui du segment inféro-latéral. Les deux pics ont une amplitude < 16.5% en faveur d’une absence de viabilité myocardique. Issue de Delgado et al

88.

Il était démontré que ces 3 éléments étaient des facteurs prédictifs pronostiques

indépendants (hazard ratio, 0.995; p<0.001 ; hazard ratio, 2.086; p<0.001 ; hazard

ratio, 2.913; p<0.001). L’adjonction de ces paramètres à des éléments cliniques

apporterait une valeur additionnelle (Figure 27).

Figure 27. Valeur additionnelle de l’asynchronisme radial, d’un mauvais positionnement de la sonde ventriculaire gauche, et d’une cicatrice myocardique dans la zone cible. Les barres représentent les valeurs de Chi-2 pour les 3 modèles prédictifs de mortalité. Modèle 1 : paramètres cliniques (âge et créatinine) ; Modèle 2 : modèle 1 + asynchronisme radial ; Modèle 3 : modèle 2 + mauvais positionnement de la sonde ventriculaire gauche ; Modèle 4 : modèle 3 + cicatrice. Issue de Delgado et al

88.

  47

PARTIE 2 : HYPOTHESES ET OBJECTIFS

  48

PARTIE 2 : HYPOTHESES ET OBJECTIFS

Dans ce travail, nous étudierons différents facteurs qui peuvent influencer l’analyse

de l’asynchronisme mécanique et la réponse à la resynchronisation cardiaque.

Nous aborderons l’asynchronisme mécanique par différentes modalités

d’échocardiographie, principalement le speckle tracking, et nous étudierons

quelques unes des anomalies mécaniques ventriculaires gauches. Le but étant de

définir une approche combinant des informations quantitatives de contractilité

myocardique et des informations temporelles.

2.1. L’impact des structures connexes : le ventricule droit

Dans un premier temps, nous nous sommes focalisés sur le rôle des structures

connexes au ventricule gauche, en particulier le ventricule droit. Nous savons

qu’une dysfonction ventriculaire droite associée à une dysfonction ventriculaire

gauche est un facteur de mauvais pronostic dans l’insuffisance cardiaque92.

Notre objectif était de déterminer les interférences potentielles de la dysfonction

ventriculaire droite avec les asynchronismes mécaniques.

2.2. Le concept d’évaluation à l’effort dans l’étude de la réserve contractile

Dans un deuxième temps, nous avons étudié la viabilité tissulaire ou réserve

contractile à l’effort comme déterminant de la réponse à la resynchronisation.

Notre objectif était de montrer qu’une analyse échocardiographique à l’effort des

patients candidats à une resynchronisation pouvait apporter des informations

complémentaires, aussi bien sur la présence d’une réserve contractile de la paroi

latérale, que sur l’évaluation des asynchronismes mécaniques à l’effort.

2.3. Activation septale et approche multiparamétrique

Une troisième étape a été celle de déterminer, selon l’approche multiparamétrique,

un score de prédiction de la réponse positive au traitement électrique, en associant

  49

des données cliniques, électrocardiographiques et d’analyse d’asynchronisme par

une approche simple, l’étude qualitative du “septal flash”.

Notre objectif était de montrer que l’analyse de l’asynchronisme mécanique avait

une valeur ajoutée par rapport aux données cliniques et électrocardiographiques

dans la prédiction de la réponse.

2.4. Nouveaux paramètres issus des courbes de déformation: l’analyse des

courbes de déformation longitudinale par les intégrales

Pour une appréhension plus fine de la fonction contractile de chaque segment,

l’analyse de la morphologie des courbes de déformation myocardique et de leur

dynamique sur l’ensemble du cycle cardiaque pourrait apporter des informations

complémentaires à l’analyse de la mécanique ventriculaire gauche en comparaison

à l’analyse des pics de déformation seuls.

Nous avons émis l’hypothèse que la quantification des aires sous la courbe est une

façon d’aborder le problème de la variation de la contractilité myocardique tout au

long du cycle cardiaque.

2.4.1. Analyse de la morphologie des courbes de strain par l’analyse des

intégrales avant et après resynchronisation cardiaque

Notre objectif était de montrer que les analyses des aires sous la courbe des

courbes de strain longitudinal par l’analyse des intégrales permettaient de détecter

les variations de contractilité avant et après resynchronisation cardiaque.

2.4.2. Association de paramètres classiques d’asynchronisme et de

paramètres dérivés de l’analyse des intégrales des courbes de strain : une

approche multiparamétrique pour la prédiction de la réponse à la

resynchronisation cardiaque

Nous avons émis l’hypothèse que l’association d’un paramètre d’asynchronisme

conventionnel et d’un nouveau paramètre dérivé de l’analyse des courbes de strain,

  50

SDt,peak et SDIL, peak, permettait d’améliorer le remodelage inverse du ventricule

gauche et de prévenir la survenue d’évènements cliniques.

  51

PARTIE 3 : METHODES

  52

PARTIE 3 : METHODES

3.1. Population

3.1.1. Cohorte de Rennes

Dans le cadre de ces travaux successifs, nous avons étudié des patients

insuffisants cardiaques chroniques adressés consécutivement dans le service de

cardiologie du CHU de Rennes pour primo-implantation d’un dispositif de

resynchronisation cardiaque entre 2010 et 2012. Un bilan complet avec

interrogatoire, examen clinique, électrocardiogramme et échocardiographie

transthoracique était réalisé.

Tous les patients ont donné leur consentement écrit. Le projet avait été accepté par

le comité d’éthique local. Ces patients étaient enregistrés au sein d’une base de

données resynchronisation cardiaque du CHU de Rennes (déclaration CNIL

n°1620030 V.0).

Les critères d’exclusion étaient : un état hémodynamique instable, une

décompensation cardiaque datant de moins d’un mois, et une fibrillation atriale lors

de la réalisation de l’échocardiographie.

Les données cliniques et biologiques relevées étaient : âge, sexe, poids, taille,

traitement médical, étiologie de la cardiopathie, facteurs de risque cardiovasculaire,

BNP, créatinine, hémoglobine. Les données de l’électrocardiogramme relevées

étaient la durée du QRS et la morphologie des QRS.

L’échocardiographie transthoracique était réalisée au repos, avant l’implantation de

la resynchronisation cardiaque, sur un appareil Vivid 7 ou Vivid e9, de la marque

General Electric (GE, Horten, Norway). Elle devait être de bonne qualité pour

analyse offline des boucles échocardiographiques. L’échogénicité était jugée

mauvaise dès que 2 segments sur 17 du ventricule gauche n’étaient pas visualisés.

Une analyse complète, comprenant : des boucles échocardiographiques de 3

cycles consécutifs en mode 2D, niveaux de gris, Doppler couleur et Doppler

  53

tissulaire (cadence d’image > 100 Hz) des vues apicales 4, 2 et 3 cavités,

parasternale grand axe, petit axe (base, mid et apex VG) étaient acquises.

Les enregistrements classiques en Doppler continu et pulsé pour analyse du flux

mitral, aortique et tricuspidien étaient réalisés.

Les caractéristiques cliniques, électrocardiographiques et échocardiographiques de

l’évaluation initiale des patients sont résumées dans le Tableau 1.

Tableau 1. Caractéristiques cliniques, électrocardiographiques et échocardiographiques des patients à l’inclusion (Cohorte de Rennes)

Paramètres n=162

Age (ans) 65±10

Sexe masculin 120 (74%)

Classe fonctionnelle NYHA II/III/IV 34/128/0

Cardiomyopathie d’étiologie non-ischémique 105 (65%)

Fréquence cardiaque (/min) 66±14

Durée du QRS (ms) 162±25

Bloc de branche gauche 110 (68%)

NT-proBNP (ng/L) 2551±2624

Traitement médical

- ß-bloquants (%) 92

- IEC/ARAII (%) 93

- diurétiques (%) 88

Fraction d’éjection ventriculaire gauche (%) 27±6

Diamètre télédiastolique du ventricule gauche (mm/m2) 37±5

Volume télédiastolique du ventricule gauche (mL) 231±72

Volume télésystolique du ventricule gauche (mL) 170±61

Parmi ces patients, 30 d’entre eux, jugés aptes à exercer un effort sur bicyclette ont

aussi été analysés en échocardiographie d’effort.

3.1.2. Implantation du dispositif de resynchronisation cardiaque

Le dispositif de resynchronisation cardiaque était implanté sur décision de l’équipe

médicale prenant en charge le patient, selon les indications des recommandations

  54

européennes de 201093 : a) classe NYHA III ou IV, ambulatoire, FEVG ≤35% et

largeur de QRS ≥120 ms ou b) classe NYHA II, FEVG≤35% et largeur de QRS≥150

ms. Un défibrillateur pouvait être associé selon les indications. Tous les patients ont

été implantés dans le mois suivant l’échocardiographie. Le dispositif était implanté

par une incision pectorale gauche, avec insertion intraveineuse de la sonde VG

dans le sinus coronaire. L’implantation de la sonde atriale et de la sonde VD était

laissée à la discrétion du médecin implanteur.

3.1.3. Suivi

Tous les patients ont été suivis entre 3 à 6 mois après l’implantation du dispositif de

resynchronisation cardiaque pour analyse du remodelage ventriculaire gauche

(critère échocardiographique de réponse à la resynchronisation cardiaque) avec

réalisation d’une échocardiographie transthoracique.

Pour la dernière partie de la thèse (partie 4.4), un suivi de 2 ans a été réalisé avec

recueil des évènements cliniques (en particulier hospitalisations pour insuffisance

cardiaque) et des décès toute-cause.

3.1.4. Cohorte de Lille

Une cohorte de patients de l’Université Catholique de Lille a aussi été analysée

pour validation de l’approche multiparamétrique que nous proposons dans la partie

6 de cette thèse. Il s’agissait de 45 patients insuffisants cardiaques chroniques

candidats à une resynchronisation cardiaque. L’échocardiographie a été réalisée

selon le même protocole et sur la même machine que la cohorte de Rennes (Vivid

e9, General Electric). Les patients étaient suivis entre 3 à 6 mois post implantation,

comme ceux de Rennes, avec une échocardiographie transthoracique. Les

caractéristiques cliniques, électrocardiographiques et échocardiographiques des

patients de la cohorte de Lille sont présentées dans le Tableau 2.

  55

Tableau 2. Caractéristiques cliniques, électrocardiographiques et échocardiographiques des patients de la cohorte de Lille à l’inclusion.

Paramètres n=162

Age (ans) 68±12

Sexe masculin 24 (53%)

Classe fonctionnelle NYHA II/III/IV 19/24/2

Cardiomyopathie d’étiologie non-ischémique 29 (64%)

Fréquence cardiaque (/min) 71±13

Durée du QRS (ms) 156±27

Bloc de branche gauche 32 (71%)

Fraction d’éjection ventriculaire gauche (%) 26±4

Diamètre télédiastolique du ventricule gauche (mm/m2) 37±6

Volume télédiastolique du ventricule gauche (mL) 238±66

Volume télésystolique du ventricule gauche (mL) 177±51

3.2. Analyses échocardiographiques

Toutes les échocardiographies issues des cohortes de Rennes et de Lille ont été

analysées offline, c’est-à-dire sur station déportée avec un logiciel dédié (EchoPAC

PC BT-12, General Electric).

Ainsi tous les volumes auriculaires, ventriculaires, les mesures des diamètres et

des fonctions systoliques ventriculaires ont été calculés offline. L’analyse

échocardiographique comprenait les données habituelles de quantification de fuite

mitrale, évaluation des pressions de remplissage, évaluation des pressions

artérielles pulmonaires. Ces analyses ont été effectuées selon les

recommandations de l’American Society of Echocardiography94.

Le 2D strain longitudinal a été analysé pour chaque patient95. A partir d’une boucle

en vue apicale 4 cavités, le logiciel d’analyse de strain longitudinal est lancé (Figure

1). Le contour endocardique est tracé manuellement par une approche “point and

click”. Le contour épicardique est proposé par le logiciel automatiquement qui

partage ensuite le myocarde en 6 segments : du septum vers la paroi latérale :

inféro-septo-basal, inféro-septo-moyen, septo-apical, latéro-apical, antéro-latéro-

moyen et antéro-latéro-basal. Les contours endocardiques et épicardiques peuvent

être modifiés manuellement à partir de chaque point que l’on a positionné

  56

manuellement. La qualité du tracking pour chaque segment (en vert : le tracking est

de bonne qualité ; en rouge : il n’est pas correct et le segment est exclu de l’analyse

si ceci n’est pas corrigé après correction manuelle du positionnement des points).

Après validation, le logiciel affiche les 6 courbes de strain longitudinal (et le strain

global longitudinal, représenté par la courbe en pointillés blancs).

Figure 1. Analyse du strain longitudinal en speckle tracking à partir du logiciel

EchoPAC BT-12 (A : image échographique 2D niveaux de gris ; B : contourage

épicardique ; C : contourage endocardique et épicardique et partage du

myocarde ventriculaire gauche en 6 segments ; D : affichage des 6 courbes de

strain longitudinal.

Afin de permettre une analyse des chronologies, des repères précis ont été

positionnés au pied du QRS et à la fin de la systole. Celle-ci correspond à la

fermeture de la valve aortique, qui était relevée sur le flux Doppler pulsé en sous-

aortique (Figure 2).

  57

Figure 2. Positionnement des repères

chronologiques : en pointillé jaune, le pied du QRS et

en vert, la fin de la systole correspondant à la

fermeture de la valve aortique (trait blanc) analysée

en Doppler pulsé (au-dessus).

Les amplitudes des pics de strain segmentaires, ainsi que leurs chronologies ont

été relevées, de même pour le strain global.

Les courbes de strain longitudinal de chaque patient de la vue apicale 4 cavités ont

ensuite été exportées sous forme de fichier Excel pour analyse sur Matlab.

3.3. Analyse de l’asynchronisme mécanique

L’asynchronisme mécanique ventriculaire gauche a été étudié aux 3 étages et selon

différentes modalités52 :

‐ remplissage ventriculaire anormal

‐ asynchronisme interventriculaire

‐ asynchronisme intraventriculaire gauche :

o temps de pré-éjection aortique

o analyse qualitative du “septal flash”

o analyse de l’asynchronisme spatial longitudinal :

  58

délai septo-latéral en Doppler tissulaire

délai septo-latéral en 2D strain longitudinal

o analyse de l’asynchronisme spatial radial :

délai antérosepto-inférolatéral en 2D strain radial

o analyse de l’asynchronisme temporel : overlap systole/diastole

3.4. Analyse Matlab des courbes de déformations myocardiques

Dans la dernière partie de la thèse (partie 4.4), nous avons analysé les courbes des

déformations longitudinales de la vue apicale 4 cavités à l’aide de Matlab

(Mathworks Inc, USA) et un algorithme que nous avons développé. L’étude des

courbes des déformations longitudinales est possible à partir de l’export du fichier

Excel de l’analyse du strain longitudinal sur le logiciel dédié EchoPAC. Nous avons

développé un algorithme sur Matlab permettant de reconstruire les courbes de

strain et de relever de façon automatique les amplitudes et les chronologies aussi

bien au pic du strain (amplitude maximale de la courbe) qu’à la fin de la systole

marquée par la fermeture de la valve aortique. L’algorithme analyse la morphologie

du signal de strain à partir du repère du pied du QRS. Il calcule les intégrales des

courbes de strain (aire sous la courbe) de deux façons : du pied du QRS au pic de

la courbe (IL,peak) ou du pied du QRS à la fin de la systole (IL,avc).

  59

PARTIE 4 : RESULTATS

  60

PARTIE 4 : RESULTATS

4.1. L’impact des structures connexes : le ventricule droit

Int J Cardiol 2011. 148;289-294

Introduction

La resynchronisation cardiaque a pour fonction de resynchroniser un ventricule

gauche dont la paroi latérale est retardée par rapport à la paroi septale. De ce fait,

l’étude de l’asynchronisme mécanique s’est focalisée sur l’analyse du ventricule

gauche et le diagnostic de ce retard de contraction d’une paroi par rapport à l’autre.

Mais devant la persistance d’un taux de non-réponse de 30% à la resynchronisation,

et l’absence de paramètre échocardiographique suffisamment robuste pour prédire

cette réponse, d’autres explications physiopathologiques que celle de la présence

d’un asynchronisme mécanique, ont été recherchées.

C’est ainsi que des questions ont été soulevées sur le rôle des structures

adjacentes au ventricule gauche, comme le ventricule droit.

En dehors du fait que le ventricule droit et le ventricule gauche soient situés dans le

même sac péricardique, l’interdépendance est permanente entre les deux

ventricules par l’interface du septum interventriculaire notamment96-98, mais aussi

par les fibres longitudinales du ventricule droit qui cravatent l’apex99. Il y a donc une

mécanique complexe, qui en cas de défaillance d’un des ventricules, influence le

travail de l’autre. Même si le ventricule droit est moins puissant que le ventricule

gauche, il n’en reste pas moins un pilier du fonctionnement cardiaque.

L’analyse du ventricule droit est une étape importante de l’évaluation

échocardiographique d’un patient insuffisant cardiaque100. Alors que la fonction du

ventricule droit est un facteur pronostique reconnu dans l’insuffisance cardiaque92,

peu de données sont disponibles quant à l’influence de la fonction systolique du

ventricule droit sur l’analyse des asynchronismes mécaniques101,102.

  61

Objectif

L’association d’une dysfonction systolique du ventricule droit à une dysfonction

systolique du ventricule gauche a un impact sur l’analyse de l’asynchronisme

mécanique aux différents étages.

Méthodes

Nous avons inclus prospectivement et consécutivement des patients insuffisants

cardiaques chroniques (classe NYHA II-IV) avec une FEVG<40%, adressés au

laboratoire d’échocardiographie de Rennes pour bilan échocardiographique.

Nous avons étudié ainsi deux groupes de 20 patients : un premier groupe

présentant une dysfonction systolique ventriculaire droite associée à la dysfonction

ventricule gauche, définie par une vélocité de l’anneau tricuspide inférieure à 11.5

cm/s en Doppler tissulaire (SaVD) 103,104 ; et un deuxième groupe, le groupe

contrôle, ne présentant pas de dysfonction ventriculaire droite.

L’asynchronisme mécanique intraventriculaire gauche a été analysé en

échocardiographie avec :

‐ le temps de pré éjection aortique (asynchronisme si >140 ms)

‐ analyse de l’asynchronisme longitudinal spatial :

o délai entre la paroi septale et la paroi latérale ventriculaire gauche en

Doppler pulsé Doppler tissulaire (asynchronisme si >65 ms)

o délai entre la paroi septale et la paroi latérale ventriculaire gauche en

strain longitudinal (asynchronisme si >80 ms)

‐ analyse de l’asynchronisme radial spatial :

o délai entre la paroi antéroseptale et la paroi postérieure en strain radial

(asynchronisme si >130 ms)

L’asynchronisme mécanique a été comparé entre les deux groupes.

Résultats

Les deux groupes (avec dysfonction ventriculaire droite et sans dysfonction

ventriculaire droite) étaient comparables en termes de classe fonctionnelle,

d’étiologie de la cardiomyopathie, de traitement, de durée du QRS et de dilatation

ventriculaire gauche ainsi que de fonction systolique ventriculaire gauche.

En ce qui concerne la dysfonction ventriculaire droite, les deux groupes différaient

de vélocité de l’onde S à l’anneau tricuspide (SaVD), ce qui était le critère de

  62

sélection, mais aussi pour d’autres paramètres de la fonction systolique

ventriculaire droite : TAPSE, strain de la paroi libre (Doppler tissulaire reconstruit),

gradient de vélocité base-apex, et temps d’accélération isovolumique. Il n’y avait

pas de différence de pression artérielle pulmonaire systolique entre les deux

groupes.

Tableau 1. Caractéristiques des deux groupes de

patients insuffisants cardiaques chroniques : avec dysfonction

ventriculaire droite et sans dysfonction ventriculaire droite

associée à la dysfonction ventriculaire gauche.

  63

La comparaison des deux groupes n’a pas mis en évidence de différence

d’asynchronisme mécanique à l’étage atrio-ventriculaire ou à l’étage

interventriculaire.

L’asynchronisme intraventriculaire gauche longitudinal, analysé en Doppler

tissulaire aussi bien qu’en strain longitudinal, était plus important dans le groupe

avec dysfonction ventriculaire droite que sans dysfonction ventriculaire droite.

Une corrélation, certes faible, mais significative (r=-0.32 ; p=0.04) était retrouvée

entre l’asynchronisme longitudinal analysé en strain longitudinal et la fonction

systolique ventriculaire droite (SaVD).

Par contre, aucune différence n’était retrouvée entre les deux groupes pour

l’asynchronisme radial analysé en strain radial.

Tableau 2. Analyse de l’asynchronisme mécanique

intraventriculaire gauche dans les deux groupes de patients.

Conclusion

Cette étude confirme l’importance de l’analyse de la fonction ventriculaire droite

chez un patient insuffisant cardiaque chronique, déjà démontrée en terme de

pronostic, mais aussi pour une interprétation plus fine de l’asynchronisme

mécanique. En effet, les patients présentant une dysfonction ventriculaire droite ont

un asynchronisme intraventriculaire gauche longitudinal plus important que les

patients sans dysfonction ventriculaire droite. Ceci peut avoir une explication

anatomo-physiologique du fait des fibres myocardiques longitudinales de la paroi

libre du ventricule droit communes au ventricule gauche. A l’opposé,

l’asynchronisme radial ne semble pas être influencé par la fonction ventriculaire

droite et une attention particulière doit donc être portée à cette analyse en cas de

dysfonction ventriculaire droite associée à la dysfonction ventriculaire gauche.

  64

4.2. Le concept d’évaluation à l’effort dans l’étude de la

réserve contractile

Int J Cardiol 2014;171:279-81.

Introduction

Dans le domaine de la prédiction de la réponse à la resynchronisation cardiaque

(ou de la non-réponse), de nombreuses études ont montré l’intérêt de l’étude des

asynchronismes à l’état de repos. Rares sont celles qui ont proposé une approche

multiparamétrique en combinant l’évaluation de repos et à l’effort.

Objectif

L’objectif de cette étude était d’évaluer l’intérêt de l’échocardiographie de repos et

d’effort à un niveau sous maximal en se focalisant sur les asynchronismes et la

réserve contractile.

Méthodes

30 patients étaient explorés par échocardiographie de repos et d’effort et suivis à 6

mois après resynchronisation cardiaque selon les critères conventionnels

d’implantation.

L’analyse des asynchronismes était effectuée selon une approche

multiparamétrique en mesurant :

‐ le remplissage mitral/RR,

‐ l’asynchronisme interventriculaire,

‐ l’asynchronisme intraventriculaire gauche avec : l’évaluation qualitative d’un

“septal flash”, la mesure du délai septo-latéral mesuré en 2D strain

longitudinal, la mesure du délai entre les parois antéro-septale et inféro-

latérale en 2D strain radial.

L’échocardiographie d’effort était réalisée en appliquant une montée incrémentielle

de la charge de 30 W toutes les deux minutes jusqu’à une fréquence cardiaque de

100-120/min au maximum (cadences d’image permettant l’analyse des

  65

déformations). La mesure des volumes ventriculaires, télédiastoliques et

télésystoliques, et le calcul du 2D strain longitudinal régional et global étaient

effectués à l’effort. Les paramètres d’asynchronisme étaient alors une seconde fois

enregistrés.

Deux groupes de patients étaient alors définis selon la réduction des volumes

télésystoliques à 6 mois, groupe A : réduction de volume inférieure à 15%, groupe

B : réduction de volume supérieure à 15%.

Les paramètres mesurés au repos et à l’effort étaient comparés entre les deux

groupes.

Résultats

La population investiguée présentait 26% de cardiomyopathie ischémique. A 6 mois,

63% des patients présentaient un remodelage inverse du ventricule gauche et

constituent le groupe des répondeurs, le groupe B.

Concernant l’analyse de l’asynchronisme, le “septal flash” était visualisé chez 17/19

des patients du groupe B au repos contre 5/11 dans le groupe A. A l’effort, tous les

patients du groupe B présentaient le “septal flash” contre 7/11 du groupe A. Une

différence significative était mise en évidence au repos pour le délai septo-latéral en

2D strain, mais non retrouvée à l’effort. Il y avait une différence significative entre

les deux groupes pour l’asynchronisme atrio-ventriculaire, au repos, comme à

l’effort.

Concernant l’analyse de la réserve contractile, l’analyse du strain de la paroi

latérale (segment moyen) ne révélait pas de différence significative au repos entre

les deux groupes ; alors qu’à l’effort, il y avait une différence significative entre les

deux groupes avec un strain à l’effort plus important pour les patients

répondeurs (groupe A : 10.7±4.8% vs. groupe B : 14.7±5.3% ; p=0.02).

Une corrélation était obtenue entre le pourcentage de variation des volumes

ventriculaires gauches et le pic de déformation sur la paroi libre du ventricule

gauche au pic de l’effort (r=-0.48 ; p<0.01).

  66

Tableau 1. Paramètres échocardiographiques : répondeurs vs. non-répondeurs

Discussion

Cette étude est limitée par le faible nombre de patients, mais elle met en exergue le

rôle d’une évaluation à l’effort des patients insuffisants cardiaques chroniques

candidats à une resynchronisation cardiaque. La présence d’une réserve contractile

avait été étudiée en échocardiographie de stress sous dobutamine, montrant que la

capacité à recruter du myocarde était un facteur prédictif de réponse105,106.

Notre étude souligne d’abord, la difficulté d’explorer les asynchronismes au repos et

plus encore à l’effort chez les patients insuffisants cardiaques chroniques. Aussi,

elle montre l’importance d’une réserve contractile de la paroi latérale du ventricule

gauche évaluée à l’effort, c’est-à-dire l’absence de tissu myocardique non viable

dans cette zone à recruter, dans la réponse à la resynchronisation cardiaque. Elle

met aussi en évidence l’importance du “septal flash”, puisque chez les patients

  67

répondeurs, tous en présentaient un au maximum de l’effort, à la différence des

non-répondeurs. Ce mouvement septal bref et précoce dans la phase de

contraction isovolumique, ne peut manifestement avoir lieu qu’en présence d’une

réserve contractile sous-jacente, d’où l’intérêt de son évaluation à l’effort.

Une étude récente, parue dans l’European Heart Journal, confirme cette

hypothèse107. Stankovic et al ont étudié, en échocadiographie de stress (faible dose

de dobutamine) 58 patients candidats à une resynchronisation cardiaque, les

relations entre la réserve contractile, l’asynchronisme intraventriculaire (analysée

par la quantification de l’“apical rocking”, mouvement intégrant le “septal flash”) et la

FEVG. Ils émettent l’hypothèse qu’une amélioration de la contractilité myocardique

ne se traduisait pas forcément par une augmentation de la FEVG sous dobutamine

mais uniquement par une diminution de l’asynchronisme intraventriculaire. Ils ont

montré que la variation d’amplitude de l’“apical rocking” sous faible dose de

dobutamine était plus importante chez les répondeurs que chez les non-répondeurs

(Figure 1) et était associée à la réponse à la resynchronisation cardiaque

(AUC:0.89, p<0.001). Mais la variation de l’“apical rocking” corrélait inversement

avec la variation de la FEVG au pic (r=-0.6, p<0.001). L’analyse Kaplan-Meier

révélait que l'augmentation sous dobutamine de l’amplitude de l’“apical rocking”

était associée à la survie à long terme.

  68

Figure 1. Variations de la FEVG et de l’amplitude de l’“apical rocking” avant (au repos : “Rest” et au pic de

stress : “Stress”) et après (“Follow-up”) l’implantation de la resynchronisation cardiaque. Les profils de variation sont différents entre les répondeurs et les non-répondeurs. Issue de Stankovic et al

107.

Conclusion

Une évaluation lors d’un effort sous-maximal des patients candidats à une

resynchronisation cardiaque semble apporter des informations complémentaires

aussi bien sur la présence d’une réserve contractile, que sur l’asynchronisme

mécanique intraventriculaire.

  69

4.3. Activation septale et approche multiparamétrique

Am J Cardiol 2014 ;113:2045-51

Introduction

Devant les résultats négatifs des études multicentriques internationales4,33,35 portant

sur l’évaluation des asynchronismes mécaniques en échocardiographie et ne

permettant pas de proposer un paramètre quantitatif suffisamment reproductible et

fiable, de nouvelles approches pour prédire la réponse à la resynchronisation

cardiaque ont été proposées.

La combinaison de certains paramètres cliniques (sexe, étiologie de la

cardiomyopathie), ayant montré leur association à une meilleure réponse, à des

paramètres électriques, mais aussi morphologiques ventriculaires et des

paramètres d’asynchronisme, a été proposée dans le calcul de scores108,

confirmant l’idée qu’un seul paramètre ne pouvait répondre à cette question. Dès

lors, il apparaît nécessaire de multiplier les approches lors de l’évaluation d’un

patient candidat à un dispositif de resynchronisation cardiaque : approche clinique,

électrocardiographique, et échographique.

Une approche échographique multiparamétrique53 combinant plus de 3 paramètres

quantitatifs échographiques a démontré son intérêt en augmentant de façon

importante la fiabilité de la prédiction de la réponse. Cette approche est favorisée

actuellement par les sociétés savantes3 qui, de même, requièrent une certaine

expertise pour la réalisation de ces mesures.

Une autre approche échographique de l’asynchronisme mécanique est de proposer

des critères échographiques qualitatifs de réponse, permettant ainsi de s’affranchir

des problèmes de reproductibilité des mesures. C’est ainsi que la mise en évidence

d’une anomalie mécanique ventriculaire gauche tel que le “septal flash”, visuelle en

échocardiographie, a trouvé son intérêt.

  70

Objectif

L’objectif de cette étude était de proposer un score de prédiction de la réponse à la

resynchronisation, combinant des informations cliniques, et électriques et d’y

adjoindre un paramètre d’asynchronisme mécanique qualitatif par l’étude du “septal

flash”.

Méthodes

Une base de données de 162 patients a été étudiée pour déterminer le score. Une

analyse clinique, électrocardiographique fine de la morphologie du QRS (bloc de

branche gauche ou non) a été réalisée ainsi qu’une analyse échocardiographique

de la morphologie ventriculaire. La mise en évidence d’un “septal flash” a été faite

visuellement à partir des boucles 2D parasternale petit axe ou apicale 4 cavités ou

en mode TM appliqué sur ces mêmes vues, par 2 opérateurs avec nécessité d’un

accord pour validation. Le score calculé selon les paramètres mis en évidence en

analyse multivariée, a ensuite été validé dans une cohorte de validation de 45

patients d’un autre centre universitaire français (Lille).

Le critère de réponse à la resynchronisation était basé sur le remodelage

ventriculaire à 6 mois avec diminution du volume télésystolique ventriculaire gauche

de plus de 15% en échocardiographie.

Résultats

Les caractéristiques cliniques, électrocardiographiques et échocardiographiques de

la cohorte de détermination et de la cohorte de validation sont présentées dans les

Tableaux 1 et 2 de l’article. Les deux cohortes ne présentaient pas de différence

significative en dehors d’une plus grande prévalence d’hommes, et de la présence

de patients plus graves (plus de patients en classe NYHA III) dans la cohorte de

détermination. Le taux de répondeurs était de 60% dans la cohorte de

détermination et de 71% dans la cohorte de validation.

Plusieurs échelles de score ont été testées, combinant avec des systèmes de

pondération différents les critères suivants mis en évidence en analyse multivariée

(Tableau 3 de l’article): bloc de branche gauche à l’électrocardiogramme (L), âge

>70 ans (A), étiologie non ischémique de la cardiomyopathie (N), diamètre

  71

télédiastolique <40 mm/m2 (D), présence d’un “septal flash” (S). Le Tableau 4

présente les résultats des C-statistiques pour chacune des échelles de score

testées.

Le score L2ANDS2 (2 points attribués au bloc de branche gauche et au “septal

flash” et un point attribué à chacun des autres paramètres) permet d’obtenir la

meilleure prédiction avec une aire sous la courbe à 0.79. En effet, l’ajout du “septal

flash” à un score ne comprenant que les données cliniques et

électrocardiographiques (L2AND) permet d’augmenter significativement l’aire sous

la courbe de 0.65 à 0.77 (p<0.001).

Figure 2. A gauche, comparaison des C statistiques pour différents systèmes de score

utilisés dans la cohorte de détermination. A droite, courbes ROC montrant la supériorité

d’un score associant un paramètre d’asynchronisme mécanique à des paramètres

cliniques et électrocardiographiques.

Un score L2ANDS2 >4 a une sensibilité de 72% et une spécificité de 72% de

prédiction de la réponse (Tableau 5 dans l’article). Il permet de détecter un tiers de

patients répondeurs de plus qu’un score L2AND >4. A contrario, un score L2ANDS2

<2 est prédictif d’une très faible probabilité de réponse.

L’application de ce score dans la cohorte de validation confirme ces résultats avec

une aire sous la courbe calculée à 0.75 dans cette cohorte.

  72

Perspectives

Le score L2ANDS2 montre qu’un score basé sur des critères associant données

cliniques, électrocardiogramme et anomalie mécanique, est plus robuste en terme

de prédiction de réponse à la resynchronisation cardiaque qu’un score basé

uniquement sur des critères cliniques et électrocardiographiques. Ceci laisse donc

la porte ouverte à l’évaluation de l’asynchronisme cardiaque en échocardiographie.

Au-delà des paramètres d’asynchronisme, la recherche et la détection des

anomalies mécaniques ventriculaires gauches, comme le “septal flash”, apparaît

être un élément clé dans l’évaluation de ces patients. En effet, la resynchronisation

cardiaque vise à corriger ces anomalies mécaniques pour un meilleur

fonctionnement cardiaque. Il est donc logique de s’attarder à les détecter. Une

étude récente de Doltra A et al109 confirme l’enjeu de la détection de ces anomalies

mécaniques. Dans une population de 200 patients, ils ont analysé la présence

d’une anomalie mécanique (“septal flash”, remplissage ventriculaire anormal,

interdépendance ventriculaire exagérée) et la réponse à la resynchronisation en

terme de remodelage (avec différents niveaux de remodelage) et de survenue

d’évènements. La présence d’une de ces anomalies était associée à une meilleure

réponse à la resynchronisation avec un remodelage plus important (Figure 3).

Figure 3. Représentation des anomalies mécaniques en fonction de l’amplitude du remodelage et de la réponse clinique. issue de Doltra A et al

109.

Bleu : toute anomalie mécanique ; rose : “septal flash” ; vert : remplissage ventriculaire long ; gris : remplissage ventriculaire court ; jaune : interdépendance ventriculaire importante.

  73

Le score L2ANDS2 a été validé sur un critère de réponse échographique qu’est le

remodelage ventriculaire. L’objectif serait maintenant de le valider sur un critère

clinique : prédiction des évènements cliniques à 2 ans (mortalité et hospitalisation

pour insuffisance cardiaque).

D’autre part, la voie de l’approche multiparamétrique semblant être très

prometteuse, l’association d’autres critères d’asynchronisme mécanique, cette fois-

ci quantitatifs, évalués par les nouvelles techniques d’imagerie pourrait être une

perspective intéressante à la poursuite de ce premier travail sur les scores de

réponse à la resynchronisation cardiaque.

  74

4.4. Nouveaux paramètres issus des courbes de

déformation : l’analyse des courbes de déformation

longitudinale par les intégrales

L’approche évaluative des asynchronismes mécaniques intraventriculaires gauches

s’est principalement appuyée sur l’analyse des chronologies de contraction

(décalages temporels). Qu’il s’agisse du retard latéro-septal en mode TM, de

l’analyse des délais électro-mécaniques (time-to-onset) ou des délais électro-

systoliques (time-to-peak) en Doppler tissulaire, comme des retards de déformation

objectivés par la technique du speckle tracking, tous ces paramètres sont associés

à un caractère prédictif limité avec des sensibilités de 60 à 80%. D’autre part, ils

sont marqués par un manque de robustesse avec une reproductibilité variable du

fait de mesures réalisées manuellement.

Par ailleurs, l’analyse temporelle ne préjuge pas de la capacité contractile du

myocarde sous-jacent qui peut être non fonctionnelle en cas notamment de

cicatrice d’infarctus. Il est en effet démontré que le réhaussement tardif

caractéristique de la fibrose myocardique est un élément à intégrer dans la

prédiction de la réponse à la resynchronisation88,110.

Au-delà d’une approche multiparamétrique associant des critères temporels à des

critères de fonction contractile, certains auteurs ont proposé l’intégration des deux

concepts au sein d’un même paramètre66,111.

Le strain delay index (SDI), proposé par Lim et al, correspond à la somme des

différences entre l’amplitude de la déformation longitudinale au moment de la

fermeture aortique et l’amplitude de la déformation longitudinale au minimum de la

courbe des 12 segments66. Un segment myocardique retardé mais contractile

affiche une différence de grande amplitude alors qu’un segment retardé et non

contractile (fibrose) présente une amplitude plus faible. La somme de ces

différences sur l’ensemble du myocarde est potentiellement le reflet de la quantité

de myocarde « recrutable » par la stimulation ventriculaire gauche (Figure 1).

  75

Figure 1. Morphologies de deux courbes de strain longitudinal de deux segments différents dans 3 situations physiopathologiques : (A) différence de chronologies avec contractilité préservée des 2 segments ; (B) un segment de fibrose cicatricielle (ligne en pointillés) présentant une perte d’énergie faible ; (C) asynchronisme mécanique avec perte d’énergie plus ample du segment peu retardé mais de contractilité préservée (ligne continue). Issue de Lim et al

112.

Ce critère a été validé par une étude multicentrique française (MUSIC study)112 sur

une cohorte de 189 patients. Un SDI >25% présente une sensibilité de 92% et une

spécificité de 65%. Il existe aussi une corrélation entre le SDI et le remodelage

inverse (r=0.61 ; p<0.0001). Ce paramètre possède aussi l’avantage d’afficher une

bonne reproductibilité intra et inter-observateur de 5 et 6%.

Cependant, le SDI qui s’appuie sur l’analyse des pics ne reflète pas la déformation

sur l’ensemble du cycle cardiaque. En effet, la courbe de déformation d’un segment

fibrosé peut afficher la même différence d’amplitude entre la fermeture de la valve

aortique et le minimum de la courbe qu’un segment ayant une déformation normale

mais légèrement décalé temporellement. Ainsi, le SDI ne permet pas

systématiquement de mettre en évidence une hypocontractilité segmentaire (Figure

1). Il nécessite par ailleurs une stabilité des courbes de déformation pour

déterminer correctement les pics. Or, dans les cardiomyopathies avec dilatation

sévère du ventricule gauche, les courbes de déformation peuvent être d’analyse

difficile en raison de leur faible amplitude, la composante longitudinale étant

précocement et profondément altérée113.

Pour une appréhension plus fine de la fonction contractile de chaque segment,

l’analyse de la morphologie des courbes de déformation myocardique et de leur

dynamique sur l’ensemble du cycle cardiaque pourrait apporter des informations

  76

complémentaires à l’analyse de la mécanique ventriculaire gauche en comparaison

à l’analyse des pics de déformation seuls.

Nous avons émis l’hypothèse que la quantification des aires sous la courbe est une

façon d’aborder le problème de la variation de la contractilité myocardique tout au

long du cycle cardiaque.

Pour cela, nous avons développé un algorithme avec le logiciel Matlab de calcul

des intégrales des courbes de déformation longitudinale.

Les déformations myocardiques longitudinales ont été analysées en post-traitement

en vue apicale 4 cavités. Les marqueurs temporaux de début du QRS et fermeture

de valve aortique étaient positionnés. Les fichiers Excel des courbes de strain

longitudinal étaient exportés pour une analyse dédiée avec le logiciel Matlab. Nous

avons créé un algorithme d’analyse des courbes de déformation permettant de

calculer automatiquement les amplitudes des pics de strain, leur délai par rapport

au début du QRS, et l’aire sous la courbe selon 2 critères temporels: premièrement,

du début du QRS au minimum de la courbe, aussi appelé pic de strain (IL,peak) et

deuxièmement du début du QRS à la fermeture de la valve aortique (IL,avc) (Figure

2). Les valeurs de strain longitudinal supérieure à -5% n’étaient pas prises en

compte, considérées comme ayant un rapport signal/bruit trop faible.

  77

Figure 2. Illustration de l’analyse des aires sous la courbe : (A) tracé ECG ; (B) extraction des courbes de strain longitudinal de la vue apicale 4 cavités (6 segments); (C) aire sous la courbe du segment mid-latéral jusqu’au pic de la courbe ; (D) aire sous la courbe du segment mid-latéral jusqu’à la fermeture de la valve aortique.

A partir de cette analyse, plusieurs paramètres ont été testés :

- des paramètres « classiques » basés sur l’analyse des pics de strain:

- amplitude du pic de strain : “peak strain”

- moyenne des pics de strain : “mean peak strain”

- la déviation standard des délais pied du QRS-pic de strain:

“SDt,peak”

- des paramètres basés sur le calcul des intégrales des courbes de strain

longitudinal pour chacun des 6 segments de la vue apicale 4 cavités:

 

  78

- intégrale segmentaire du début du QRS à la fermeture de

la valve cardiaque : “IL,avc”

- intégrale segmentaire du début du QRS au pic du strain:

“IL,peak”

- moyenne des intégrales des 6 segments “mean IL,avc” et

“mean IL,peak”

- la déviation standard des intégrales des 6 segments :

“SDIL,avc” et “SDIL,peak”

- la différence pour un segment entre : IL,avc et IL,peak : “DiffInt”

La différence entre ces deux valeurs, IL,avc and IL,peak, appelée “DiffInt”, correspond à

l’expression de la réserve contractile segmentaire ou encore de la perte d’énergie

générée par l’asynchronisme d’une paroi.

Nous proposons dans cette dernière partie de quantifier de façon automatique l’aire

sous les courbes (intégrales) des déformations myocardiques longitudinales dans le

même temps qu’une analyse automatique des pics de déformation chez une

population de patients insuffisants cardiaques gauches candidats à l’implantation

d’un dispositif de resynchronisation.

  79

4.4.1. Analyse de la morphologie des courbes de déformation par l’analyse

des intégrales avant et après resynchronisation cardiaque

Article soumis en novembre 2014 dans Journal of the American Society of

Echocardiography : “Impact of cardiac resynchronization therapy on left

ventricular mechanics. Understanding the response through a new

quantitative approach based on longitudinal strain integral”

Objectif

L ‘objectif de cette étude était de montrer d’une part que les analyses de la

morphologie des courbes de déformation longitudinale par la méthode des

intégrales permettaient de détecter les variations de contractilité avant et après

resynchronisation cardiaque ; d’autre part que l’analyse de la perte d’énergie par les

intégrales révélait des variations entre les répondeurs et les non-répondeurs.

Méthodes

130 patients insuffisants cardiaques ayant bénéficié de l’implantation d’un dispositif

de resynchronisation cardiaque ont été étudiés rétrospectivement. Tous les patients

ont été investigués par échocardiographie avant et dans un délai de 3 à 6 mois

après implantation du dispositif. Les volumes ventriculaires ont été évalués par la

méthode Simpson biplan. Le critère de réponse à la resynchronisation était un

remodelage inverse avec une diminution du volume télésystolique ventriculaire

gauche d’au moins 15%.

Selon la méthode décrite précédemment, les courbes de strain longitudinal ont été

exportées en fichier Excel puis traitées par le logiciel Matlab. A partir de cette

analyse, tous les paramètres précédemment décrits ont été testés.

Chaque paramètre était moyenné pour chacun des groupes, répondeurs et non-

répondeurs, et comparé entre eux. Chaque paramètre était comparé avant et après

resynchronisation cardiaque dans chacun des groupes.

  80

Résultats

Les caractéristiques cliniques de chacun des groupes étaient présentées dans le

Tableau 1 de l’article. Soixante et un pourcent des patients étaient répondeurs.

La reproductibilité de ces nouveaux paramètres dérivés de l’analyse des intégrales

des courbes de strain longitudinal était très bonne avec un coefficient intraclasse

intra- et inter-observateur de 0.9 et 0.9 pour IL,avc segmentaire et de 0.84 et 0.87

pour IL,peak segmentaire.

A l’état basal, la moyenne des IL,avc était plus faible que la moyenne des IL,peak,

(1.10±0.66 vs. 1.75±0.74) ce qui indiquait que la majorité des segments avaient leur

pic de contraction maximale après la fermeture de la valve aortique.

Il n’y avait pas de différence significative des intégrales segmentaires entre les

répondeurs et les non-répondeurs. Par contre, la distribution du strain entre les

parois septale et latérale était hétérogène avec un strain septal IL,avc plus grand que

le strain latéral (Figure 3) à l’état basal, et ceci était observé chez les répondeurs

comme chez les non-répondeurs.

Après resynchronisation, le SDIL,peak diminuait de façon significative chez les

répondeurs (1.15±0.57%.s-1 vs. 0.99±0.48%.s-1, p=0.02) à la différence des non-

répondeurs (0.92±0.52%.s-1 vs. 0.92±0.49%.s-1, p=NS). Chez les répondeurs, une

augmentation significative des strains segmentaires midseptal et mid latéral IL,peak et

IL,avc était observée alors que les non-répondeurs présentaient une diminution du

strain segmentaire mid latéral. Les répondeurs ne présentaient plus d’hétérogénéité

de distribution du strain entre les parois septale et latérale après resynchronisation

(Figure 3) à la différence des non-répondeurs.

  81

Figure 3. Représentation schématique des 6 segments du ventricule gauche : valeurs des intégrales segmentaires à la fermeture de la valve aortique (IL,avc; mean values±DS) chez les répondeurs (à gauche) et chez les non-répondeurs (à droite) à l’état basal (haut) et après resynchronisation cardiaque (bas). * p<0.05 entre l’état basal et post-resynchronisation cardiaque (CRT) # p<0.05 entre les répondeurs et les non-répondeurs. En rouge, augmentation significative de la valeur après resynchronisation; en bleu, diminution significative de la valeur après resynchronisation.

L’analyse de la perte d’énergie myocardique, représentée par la différence entre

l’intégrale à la fermeture de la valve aortique IL,avc et l’intégrale au pic IL,peak pour un

segment, nommée “DiffInt”, ne montrait pas de difference à l’état basal entre les

répondeurs et les non-répondeurs. Après resynchronisation, les répondeurs avaient

une diminution significative de DiffInt des segments basal et mid lateral (Figure 4)

avec une diminution relative de -59±103% alors que les non-répondeurs

présentaient une augmentation relative de 21±113%.

  82

Figure 4. Représentation schématique des 6 segments du ventricule gauche : valeurs des DiffInt (mean values±DS) chez les répondeurs (à gauche) et chez les non-répondeurs (à droite) à l’état basal (haut) et après resynchronisation cardiaque (bas). * p<0.05 entre l’état basal et post-resynchronisation cardiaque (CRT) # p<0.05 entre les répondeurs et les non-répondeurs. En rouge, augmentation significative de la valeur après resynchronisation.

Perspectives

L’analyse de la morphologie des courbes de strain longitudinal par les intégrales

objective des changements au niveau de la paroi latérale après resynchronisation,

ce qui confirme ses effets sur la mécanique ventriculaire gauche, tout

particulièrement la paroi latérale.

Ce nouvel outil pourrait trouver un intérêt dans l’aide au positionnement de la sonde

ventriculaire. L’émergence de sondes de resynchronisation multipolaires permettrait

d’augmenter la précision du positionnement de la sonde au contact des régions

myocardiques dont la contraction est la plus tardive mais reste “recrutable”. Cet

outil d’analyse des courbes de strain que nous proposons pourrait apporter ces

deux informations au cours de l’implantation dans cette approche.

  83

La quantification des aires sous la courbe de déformation longitudinale, mais aussi

des autres composantes de déformation, comme les composantes radiales et

circonférentielles, pourrait donner d’autres informations mais l’apport le plus

significatif se fera certainement par l’analyse des courbes de strain en 3D.

  84

4.4.2. Association de paramètres classiques d’asynchronisme et de

paramètres dérivés de l’analyse des intégrales des courbes de déformation :

une approche multiparamétrique pour la prédiction de la réponse à la

resynchronisation cardiaque

Article soumis en novembre 2014 dans European Heart Journal Cardiovascular

Imaging : “New multiparametric strain integral-derived parameter for the

evaluation of dyssynchrony and prediction of cardiac resynchronization therapy

response”

Objectif

Nous avons émis l’hypothèse qu’une approche multiparamétrique entre

l’association d’un paramètre d’asynchronisme conventionnel (remplissage

ventriculaire, asynchronisme interventriculaire et intraventriculaire) et des

paramètres dérivés de l’analyse des courbes de strain, SDt,peak et SDIL,peak,

permettrait d’améliorer la prédiction de la réponse à la resynchronisation cardiaque

sur le plan du remodelage inverse du ventricule gauche et de la survenue

d’évènements cliniques.

Méthodes

133 patients insuffisants cardiaques candidats à l’implantation d’un dispositif de

resynchronisation cardiaque ont été étudiés rétrospectivement.

Afin de déterminer un cut-off de prédiction de réponse à la resynchronisation pour

les nouveaux paramètres issus de l’analyse des courbes de strain SDt,peak et SDIL,

peak, la population a été divisée en deux groupes : un groupe de détermination de 31

patients et un groupe de validation de 102 patients. L’analyse multiparamétrique de

l’asynchronisme mécanique a été réalisée au sein de ce groupe de validation.

Les patients ont été implantés d’une resynchronisation cardiaque selon les mêmes

critères que l’étude précédente.

  85

L’analyse échocardiographique a été réalisée de la même façon que pour le travail

précédent avec extraction des fichiers de traitement de l’analyse des courbes de

strain longitudinal de la vue apicale 4 cavités.

L’analyse de l’asynchronisme mécanique a été réalisée de façon conventionnelle :

- recherche d’un remplissage ventriculaire gauche anormal : analyse du

remplissage mitral/RR<40%

- recherche d’un asynchronisme interventriculaire (différence entre le temps

de prééjection pulmonaire et aortique supérieure à 40 ms)

Deux paramètres issus de l’analyse des courbes de strain ont été analysés :

- la déviation standard des délais pied du QRS-pic de strain des 6 segments

de la vue apicale 4 cavités : “SDt,peak”

- la déviation standard des intégrales de strain longitudinal des 6 segments

de la vue apicale 4 cavités : “SDIL,peak”

Tous les patients ont été suivis à 6 mois par une échocardiographie transthoracique

afin de déterminer l’existence ou non d’un remodelage inverse (diminution du

volume télésystolique de plus de 15%), ce qui était le critère principal de réponse.

Un suivi clinique a été effectué à 2 ans avec recueil des évènements suivants :

hospitalisation pour insuffisance cardiaque, mortalité cardio-vasculaire et toute

cause.

Résultats

Dans la population globale, le SDt,peak est de 106±50 ms et le SDIL,peak de

1.06±0.55 %.s-1. Une différence significative est mise en évidence entre les

répondeurs et les non-répondeurs avec des valeurs plus amples pour les

répondeurs.

Dans le groupe de détermination, un cut-off de 105 ms pour le SDt,peak a une

sensibilité et une spécificité de 61% en faveur d’un remodelage inverse. Un cut-off

de 1.155 %.s-1 pour le SDIL,peak a une sensibilité de 61% et une spécificité de 84%.

  86

Dans le groupe de validation, l’évaluation monoparamétrique génère un

pourcentage de faux-positifs d’environ 20%.

L’évaluation multiparamétrique, basée sur la combinaison de deux ou trois

paramètres (un ou deux conventionnels et un paramètre dérivé de l’analyse des

courbes de strain), est présentée dans le Tableau 1. La spécificité augmente de

façon considérable dès que deux paramètres sont associés et encore plus à trois

paramètres. Ainsi, l’association d’un remplissage ventriculaire anormal à SDIL,peak et

plus ou moins, à un asynchronisme interventriculaire, atteint une spécificité de

100% dans la prédiction d’un remodelage inverse.

Tableau 1. Sensibilité, spécificité, faux-positifs et valeurs prédictives positives et négatives pour différentes approches multiparamétriques dans le groupe de validation (n=102)

Parameters n (%) Sensitivity

(%) Specificity

(%)

False positive

fraction (%)

Predictive positive

value (%)

Predictive negative value (%)

abnormal left ventricular filling +

interventricular dyssynchrony

20 (20) 26 84 16 50 65

abnormal left ventricular filling +

SDt,peak 14 (14) 21 97 3 93 43

abnormal left ventricular filling +

SDIL, peak 8 (8) 13 100 0 100 41

interventricular dyssynchrony +

SDt,peak 22 (21) 32 95 5 91 46

interventricular dyssynchrony +

SDIL, peak 21 (20) 27 90 10 81 43

abnormal left ventricular filling +

interventricular dyssynchrony +

SDt,peak

10 (10) 16 100 0 100 42

abnormal left ventricular filling +

interventricular dyssynchrony +

SDIL, peak

7 (7) 11 100 0 100 41

SD, standard deviation.

  87

Le suivi de ces patients à deux ans (4 perdus de vue sur les 133 patients) montre

que les patients présentant les deux combinaisons de paramètres sus-cités

(remplissage ventriculaire anormal + SDIL,peak et remplissage ventriculaire anormal +

asynchronisme interventriculaire + SDIL,peak) n’ont présenté aucun évènement lors

du suivi.

La Figure 2 illustre la relation forte entre la variation du volume télésystolique

ventriculaire gauche et la survenue d’évènements dans le groupe de validation. Les

patients sont regroupés selon la combinaison des paramètres qu’ils présentent. En

orange, les patients sans critère d’asynchronisme observé présentent le plus

d’évènements et n’ont pas de remodelage inverse; en vert, les patients avec un

critère d’asynchronisme; en bleu avec deux critères; et en rouge, les deux

combinaisons avec trois paramètres présentent un remodelage inverse proche de

40% et ces patients n’ont présenté aucun évènement au cours du suivi.

Figure 2. Relation entre la variation de volume télésystolique ventriculaire gauche et les évènements (insuffisance cardiaque et mortalité toute-cause) dans le groupe validation (n=98).

LVESV, Left Ventricular End Systolic Volume

Code couleur : orange: groupe de patients sans aucun paramètre d’asynchronisme; vert: groupe de patients avec 1 paramètre d’asynchronisme; bleu: groupe de patients avec 2 paramètres d’asynchronisme; rouge: groupe de patients avec 3 paramètres d’asynchronisme.

La surface des cercles est proportionnelle au nombre de patients présents dans chaque groupe.

  88

Conclusion

L’association d’un nouveau paramètre basé sur l’analyse automatique des courbes

de strain, tout particulièrement l’analyse des intégrales de courbes de strain, et d’un

paramètre conventionnel comme un remplissage ventriculaire anormal permet de

prédire avec une forte spécificité la réponse à la resynchronisation cardiaque.

  89

PARTIE 5 : PERSPECTIVES

  90

PARTIE 5 : PERSPECTIVES

Les travaux que nous venons de présenter appellent à une validation à plus large

échelle certes mais au-delà, à l’ouverture vers de nouvelles voies d’investigation.

Le score combinant des données cliniques, électrocardiographiques et l’anomalie

mécanique ventriculaire gauche qu’est le “septal flash”, nécessite une validation à

plus large échelle ainsi qu’une validation clinique en terme de morbidité

(hospitalisations pour insuffisance cardiaque), mortalité totale et cardiovasculaire.

Le suivi clinique à deux ans nous permettra de faire cette validation.

Ensuite, les nouveaux paramètres issus du traitement des intégrales des courbes

de strain sont en phase préliminaire. D’une part, la progression de l’imagerie

échocardiographique 3D nécessitait de tester le paramètre SDIL,peak. Nous avons

inclus de façon bicentrique (CHU de Rennes et Centre Hospitalier St Philibert de

Lille) 48 patients candidats à une resynchronisation cardiaque. Le SDIL,peak a été

calculé sur les 16 segments ventriculaires gauches, à partir du strain longitudinal

(Figure 1).

Figure 1. Speckle tracking longitudinal 3D. Extraction des 16 courbes de strain longitudinal.

Un SDIL,peak > 1.037 (AUC=0.77) a une sensibilité de 71% et une spécificité de 79%

pour prédire un remodelage ventriculaire gauche.

Dans notre travail, nous n’avons pas retenu l’étude des autres composantes de

déformation (radiale, circonférentielle et la torsion) du fait d’un manque de

  91

robustesse pour l’analyse en speckle tracking et des difficultés de faisabilité dans la

population étudiée de patients insuffisants cardiaques chroniques, avec des

ventricules gauches très dilatés.

Cette approche échocardiographique tridimensionnelle permet d’envisager l’analyse

des déformations selon ces composantes.

D’autre part, ces paramètres seront validés de façon prospective, le protocole

RICART. Au cours de cette étude, il est prévu de tester les paramètres dérivés

d’une analyse automatique des courbes de strain dont les intégrales des courbes

de strain, comme nous l’avons évoqué, le strain global longitudinal114, le “wasted

work ratio”, principe développé par l’équipe de Smiseth115 basé sur la perte

d’énergie de certains segments myocardiques, et l’index de sphéricité 3D. Une

sous-étude de ces paramètres en per implantation, est prévue afin d’évaluer le

caractère réversible des anomalies mécaniques.

Nous avons souligné dans ce travail de thèse, l’importance d’une analyse

multiparamétrique de l’asynchronisme mécanique, mais il faut certainement

envisager dans l’avenir une analyse multimodalités à partir de l’imagerie

échocardiographique mais aussi à partir de l’IRM116,117. Shetty et al ont ainsi montré

un positionnement optimal de la sonde ventriculaire gauche et une meilleure

réponse en combinant une imagerie IRM de la séquelle de nécrose, du réseau

veineux coronaire et de l’asynchronisme mécanique évalué en IRM. Les segments

cibles en IRM (les trois segments les plus retardés avec cicatrice fibreuse < 50%)

étaient superposés en direct sur l’image de fluoroscopie (Figure 2-3)116. Cependant,

cette approche est limitée par la complexité technique pour la prise en charge d’un

seul patient.

  92

Figure 2. (A) Cicatrice myocardique transmurale en rouge. (B) La même cicatrice superposée en gris sur un bull’s eye 16 segments du ventricule gauche (le septum interventriculaire est en haut à gauche et la paroi inférolatérale en bas à droite). Le contour de couleur cyan représente le sinus coronaire. Issue de Shetty et al

116.

Figure 3. (A) Cartes des volumes régionaux. En abscisse : le temps est un pourcentage du cycle cardiaque total et en ordonnée : variation de volume (mL). Dans cet exemple, le segment 11 est celui qui est activé le plus tardivement mais il ne peut être une cible potentielle de stimulation car la variation de volume régionale est <2.5 mL. Les segments cibles sont donc 10, 9 et 4 (indemnes de cicatrice en IRM). (B) Le modèle IRM est fusionné sur l’image fluoroscopique présentant la position de la sonde. Issue de Shetty et al

116.

Le scanner du sinus coronaire et des veines latérales est nécessaire pour une

bonne connaissance de l’anatomie des patients et une meilleure optimisation du

positionnement de la sonde ventriculaire gauche.

L’intégration des données échocardiographiques, de scanner et d’IRM en pré-

opératoire permettrait de définir une stratégie de resynchronisation optimisée et

individualisée (Figure 4)118.

  93

Figure 4. Approche multimodalités avant resynchronisation cardiaque. Issue de Bakos et al

118.

La modélisation de l’asynchronisme appliquée à un individu devrait optimiser non

seulement la prise en charge pré-opératoire, mais aussi post-opératoire. Une

approche intégrative de modélisation mathématique de l’ensemble des paramètres

intervenant dans l’asynchronisme a été développée par certaines équipes. Par

exemple, Lumens a développé un logiciel (CircAdapt) permettant de faire varier,

entre autres, le délai auriculo-ventriculaire, et d’observer par conséquence le

retentissement sur l’hémodynamique, ici la courbe pression-volume (Figure 5).

Figure 5. Capture d’écran du logiciel CircAdapt de Lumens. A gauche, délai auriculo-ventriculaire normal (REFERENCE) et à droite, délai auriculo-ventriculaire de 130 ms (CURRENT). A droite, courbes de pression-volume des deux situations, la plus petite étant celle d’un délai auriculo-ventriculaire de 130 ms.

  94

Cette même équipe a analysé quatre indices d’asynchronisme (le “septal rebound

stretch”, l’asynchronisme interventriculaire, le délai septo-latéral en strain

longitudinal et le délai antérosepto-postérieur en mode TM)119 chez 132 patients

candidats à la resynchronisation cardiaque et dans un logiciel de simulation (Figure

6).

Figure 6. Modélisation des effets de l’activation ventriculaire

asynchrone sur les paramètres d’asynchronisme mécanique. En

commençant à gauche par une simulation normale sans

asynchronisme d’activation, puis 5 simulations sont présentées

avec augmentation du retard d’activation de la paroi latérale.

Elles illustrent les effets d’une activation asynchrone sur (1) les

courbes de strain septal et antérolatéral du ventricule gauche ;

(2) les temps de contraction et de relaxation isovolumique, (3) les

déplacements de la paroi antéroseptale et inférolatérale ; (4) la

réponse à la resynchronisation correspondant aux différentes

simulations et les 4 paramètres d’asynchronisme évalués. Issue

de Lumens et al119.

Chez les patients et en simulation, le “septal rebound stretch” et l’asynchronisme

interventriculaire montraient une relation linéaire continue avec le remodelage

inverse ventriculaire gauche la réponse alors que le délai septo-latéral en strain

  95

longitudinal et le délai antéroseptal-postérieur en mode TM objectivaient une

relation discontinue (Figure 7).

Figure 7. Les valeurs des délais septo-latéral en strain et du “septal rebound stretch” sont plottés en fonction de l’asynchronisme réel (VDA : ventricular activation). Issue de Prinzen et al

24, d’après Lumens et al

119.

La simulation de l’asynchronisme mécanique apporte donc des éléments

complémentaires à la compréhension de l’asynchronisme, nous montrant que des

paramètres mécanistiques sont de meilleurs indices que les délais temporels.

  96

CONCLUSION

Les résultats de cette thèse démontrent que les analyses classiques des

asynchronismes, basées sur les chronologies ne peuvent suffire à une analyse

complète de la mécanique ventriculaire gauche avant resynchronisation cardiaque,

et qu’une analyse complète de la mécanique ventriculaire gauche devrait être

favorisée.

Le ventricule droit, structure connexe du ventricule gauche, interfère dans l’analyse

de l’asynchronisme mécanique. Une dysfonction ventriculaire droite contemporaine

d’une dysfonction ventriculaire gauche est associée à un asynchronisme

intraventriculaire longitudinal plus important.

La présence d’une réserve contractile de la paroi latérale du ventricule gauche,

évaluée en 2D strain à l’effort, est à intégrer dans l’évaluation des patients

candidats à une resynchronisation cardiaque.

L’analyse des anomalies de la mécanique ventriculaire gauche, telle le “septal

flash”, apporte des informations supplémentaires en comparaison aux seules

données cliniques et électrocardiographiques d’un patient.

Au-delà des asynchronismes, l’intégration de la contractilité résiduelle est

probablement à prendre en compte. On ne peut évaluer des délais sans connaître

le substrat sous-jacent. C’est ce que permet l’analyse des morphologies des

courbes de déformations myocardiques, les intégrales combinant des informations

de contractilité et de chronologie.

Les résultats que nous avons obtenu soulèvent des hypothèses quant à la

prédiction de la réponse mais ne peuvent à ce jour modifier la sélection des patients

candidats à la resynchronisation cardiaque selon les recommandations actuelles.

Nos travaux ouvrent de nouvelles pistes de travail pour une approche mécanistique,

multiparamétrique et automatisée. L’analyse de la mécanique d’activation cardiaque

ne peut se faire qu’après une analyse de l’asynchronisme électrique chez des

patients recevant une thérapie électrique. Elle se doit d’apporter les informations

nécessaires et complémentaires au clinicien pour une meilleure prise en charge du

patient. L’intégration de ces multiples paramètres dans notre pratique quotidienne

  97

est délicate, nécessitant une expertise, et un temps certain d’analyse.

L’automatisation de ces mesures pourrait aboutir en une meilleure reproductibilité et

par voie de conséquence en l’utilisation en pratique clinique de ces algorithmes.

  98

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  111

ANNEXES

  112

Articles publiés et articles soumis, en révision

1. Brunet-Bernard A, Maréchaux S, Fauchier L, Guiot A, Fournet M, Reynaud A, Schnell F, Leclercq C, Mabo P, Donal E. Combined score using clinical, ECG, and echocardiographic parameters to predict left ventricular remodeling in CRT patients. Am J Cardiol 2014;113:2045-51.

2. Donal E, Brunet A, Galli E. Can we predict the non-response to cardiac resynchronization therapy ? Acta Cardiol. 2014;69:366-8.

3. Bernard-Brunet A, Leclercq C, Donal E. Defining patients at risk of non-response to cardiac resynchronization therapy. Value of rest and exercise echocardiography. Int J Cardiol 2014;171:279-81.

4. Donal E, Bernard A, Daubert J.-C. Will mechanical dyssynchrony one day impact our management of chronic heart failure patients? Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013;14:93-94.

5. Bernard A, Donal E, Leclercq C, Ollivier R, Schnell F, De Place C, Daubert JC, Mabo P. Impact of right ventricular contractility on left ventricular dyssynchrony in patients with chronic systolic heart failure. Int J Cardiol 2011;148:289-94.

6. Article soumis en novembre 2014 dans Journal of the American Society of Echocardiography : “Impact of cardiac resynchronization therapy on left ventricular mechanics. Understanding the response through a new quantitative approach based on longitudinal strain integral”

7. Article soumis en novembre 2014 dans European Heart Journal Cardiovascular Imaging : “New multiparametric strain integral-derived parameter for the evaluation of dyssynchrony and prediction of cardiac resynchronization therapy response”

  113

COMMUNICATIONS ORALES ET AFFICHEES

COMMUNICATIONS ORALES

1. A. Bernard, A. Hernandez, A. Reynaud, C. Leclercq, J.-C. Daubert, E. Donal. Myocardial function and dyssynchrony during exercise predicts left ventricular reverse remodelling after cardiac resynchronization therapy. Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie, Paris, Janvier 2013.

2. A. Bernard, Maréchaux S, Fauchier L, Guiot A, Fournet M, Reynaud A, Schnell F, Leclercq C, Mabo P, Donal E. Combined score using clinical, ECG, and echocardiographic parameters to predict left ventricular remodeling in CRT patients. Congrès de l'ESC, Barcelone, octobre 2014.

Lauréat du Prix French Book Bayer CNCF 2014 meilleure communication orale 2014 des 3 congrès internationaux ESC, AHA, ACC.

3. A. Bernard, E. Donal, A. Hernandez. Intérêt des intégrales des courbes de strain dans l'analyse multiparamétrique de l'asynchronisme cardiaque. Groupe de recherche en imagerie cardiovasculaire, Journées Françaises de Radiologie, Paris, Octobre 2014.

4. A. Bernard, E. Donal, C. Leclercq, F. Schnell, M. Fournet, A. Reynaud, C. Thebault, P. Mabo, JC. Daubert, A. Hernandez. Impact of cardiac resynchronization therapy on left ventricular mechanics: understanding the response through a new quantitative approach based on longitudinal strain integrals. EuroEcho Imaging, Vienne, décembre 2014.

COMMUNICATIONS AFFICHEES

1. A. Bernard, A. Hernandez, A. Reynaud, C. Leclercq, JC. Daubert, E. Donal. Myocardial function and dyssynchrony during exercise predicts left ventricular reverse remodelling after cardiac resynchronization therapy. EuroEcho, Athens, Décembre 2012. 2. A. Bernard, E. Donal, A. Reynaud, F. Schnell, JC. Daubert, C. Leclercq, A. Hernandez. Analyse des intégrales de strain longitudinal de patients insuffisants cardiaques au repos et à l’effort. Paris Echo, Juin 2013. 3. A. Bernard, A. Reynaud, E. Oger, F. Gardant, JC. Daubert, P.Mabo, E. Donal. L’évaluation de la fonction cardiaque à l’effort permet-elle de mieux définir le risque de non-réponse à la resynchronisation cardiaque ? Paris Echo, Juin 2013. 4. A. Bernard, E. Donal, A. Reynaud, F. Schnell, JC. Daubert, C. Leclercq, A. Hernandez. Analysis of longitudinal strain integrals during rest and effort on heart failure patients. ESC congress, Amsterdam, Août 2013. 5. A. Bernard, E. Donal, A. Reynaud, F. Schnell, JC. Daubert, C. Leclercq, A. Hernandez. New insights into left ventricular mechanics with the analysis of longitudinal strain integrals on heart failure patients. Euroecho, Istanbul, Déc 2013.

Impact of right ventricular contractility on left ventricular dyssynchrony in patientswith chronic systolic heart failure

Anne Bernard, Erwan Donal ⁎, Christophe Leclercq, Romain Ollivier, Frédéric Schnell, Christian de Place,Jean-Claude Daubert, Philippe Mabo

Service de Cardiologie, CIT-IC 804, LTSI INSERM U 642, CHU Rennes, France

a b s t r a c ta r t i c l e i n f o

Article history:

Received 29 April 2009

Received in revised form 12 September 2009

Accepted 8 November 2009

Available online 30 November 2009

Keywords:

Dyssynchrony

Heart failure

Echocardiography

2D strain

Background: Cardiac resynchronization therapy (CRT) is an important therapeutic approach for patients with

symptomatic heart failure. The assessment of mechanical dyssynchrony, however, remains an issue. Little

data are available regarding the influence of the right ventricle (RV) on left ventricle (LV) mechanical

dyssynchrony as assessed by echocardiography.

Aims: We sought to assess the impact of RV contractility on LV function and dyssynchrony.

Methods: A total of 40 patients with congestive heart failure were analyzed. Twenty had RV dysfunction, as

defined by a tricuspid annular systolic peak of tissue Doppler (SaRV) b11.5 cm/s, while the remaining 20 had

SaRVN11.5 cm/s. All patients underwent echocardiography in order to determine RV function, LV function,

and dyssynchrony.

Results: The two populations were similar regarding diastolic function, atrio-ventricular conduction and

interventricular dyssynchrony. Patients with RV dysfunction showed significantly more severe LV

longitudinal dyssynchrony (130±103 ms vs. 62±59 ms; p=0.01). In addition, SaRV (systolic peak

recorded at the tricuspid annulus) was correlated with LV longitudinal dyssynchrony (r=0.47; p=0.001).

In contrast, LV radial contractility and dyssynchrony (103±110 ms vs. 100±78 ms; p=0.5) were not

affected by RV function.

Conclusion: Quantitative analysis of RV function is important when assessing LV function and dyssynchrony

in patients with systolic heart failure. RV function is associated with intra-LV dyssynchrony, particularly

when considering longitudinal function.

© 2009 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

1. Introduction

Cardiac resynchronization therapy (CRT) is a major treatment for

patients with severe symptomatic heart failure (HF) and wide

electrocardiographic QRS complex [1,2]. Although biventricular pacing

leads to improvement in left ventricular (LV) function andHF symptoms,

a significant number of patients (N30%) either do not improve or

experience a worsening of symptoms following CRT implantation [3–5].

The assessment of intraventricular dyssynchrony may be more

adequate than interventricular dyssynchrony [6] for identifying

potential responders [7–9]. Different echocardiography-based imaging

modalities have been used to assess this intraventricular dyssynchrony.

However, all approaches for assessing intra-LV dyssynchrony have

individually given disappointing results, especially in the PROSPECT

study [10]. A more physiopathology-driven approach should probably

be developed to better explain dyssynchrony.

RV function and contractility, as well as the interaction with LV

function and dyssynchrony, have not been given enough attention.

Nevertheless, RV function has proven to be a major determinant of

clinical outcome in LV failure patients [11,12]. Also, an abundance of

experimental data has demonstrated that left and right ventricular

pump mechanics influence each other [13–16]. We thus believe that

the ability to distinguish the influence of RV function on abnormalities

observed while exploring LV mechanics is of clinical value.

Consequently, we used echocardiography to investigate the impact

of RV functiononLV function anddyssynchrony in patientswith chronic

systolic HF.

2. Methods

2.1. Study population

This case-control study included patients with symptoms of

moderate congestive HF (class II–III according to the New York

International Journal of Cardiology 148 (2011) 289–294

Abbreviations: CRT, Cardiac resynchronization therapy; HF, Heart failure; LVEF, Left

ventricular ejection fraction; LV, Left ventricle/ventricular; NYHA, New York Heart

Association; RV, Right ventricle/ventricular; SaRV, Tricuspid annular systolic peak

(pulsed tissue Doppler); TAPSE, Tricuspid annular plane systolic excursion; TDI, Tissue

Doppler imaging.

⁎ Corresponding author. Service de Cardiologie et CIC-IT INSERM U 642, CHU Rennes,

Pontchaillou, 35033 RENNES, France. Tel.: +33 2 99 28 25 25; fax: +33 2 99 28 25 10.

E-mail address: [email protected] (E. Donal).

0167-5273/$ – see front matter © 2009 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

doi:10.1016/j.ijcard.2009.11.007

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Heart Association) and left ventricular ejection fraction (LVEF) b40%.

Patients were recruited in the “echolab” fromMay to September 2008.

These patients were examined to check the underlying cardiomyop-

athy associated with the clinical syndrome of chronic heart failure.

Exclusion criteria were pulmonary arterial hypertension, severe

tricuspid regurgitation (more than mild), paced patients, and patients

with a poor acoustic window that prevented a thorough echocardio-

graphic examination of LV and RV. Patients having had cardiac surgery

in the past or with any pulmonary disease were excluded as well.

Clinical data collected included NYHA functional class, etiology of

cardiomyopathy, cardiac rhythm and QRS duration.

An informed consent was obtained from each participant.

We studied 20 patients with RV dysfunction, defined as tricuspid

annular systolic velocity (SaRV) b11.5 cm/s by tissue Doppler imaging

(TDI), and another 20 patients without RV dysfunctionwho constituted

the control group. The cut-off value of 11.5 cm/s was chosen according

to the literature [17]. Patients had to be clinically stable.

2.2. Echocardiography

All patients were examined in the left lateral decubitus position by

M-mode, two-dimensional (2D), Doppler and TDI echocardiography

(GE-Vingmed Vivid 7, Horten, Norway) using a 2.5-MHz transducer.

Standard M-mode and 2D images were obtained from 3 consecutive

beats during breath-holding and were stored in cine loop format. The

LV end-diastolic diameter was obtained from the M-mode images of

the parasternal long-axis view. The LV end-diastolic and end-systolic

volumes were measured from the apical 2- and 4-chamber views, and

the LVEF was calculated using Simpson's rule [18]. The LV volumes

and LV end-diastolic diameter were also indexed to the body surface

area. The LV diastolic function was evaluated by the mitral inflow

pattern obtained by pulsed-wave Doppler echocardiography and

tissue Doppler according to Garcia et al. [19,20].

For TDI, settings were adjusted to obtain the highest frame rate

(100 to 120 frames/s) and pulse repetition frequencies between

500 Hz and 1 KHz were used. This resulted in aliasing velocities

ranging from 16 to 32 cm/s. Color-coded TDI images were acquired in

the apical 4-chamber view.

For speckle tracking analysis, standard greyscale 2D images were

acquired in the apical 4-chamber view as well as in the parasternal

short-axis view at the level of the papillary muscles. Images were

recorded with frame rates of 66 to 110 frames/s.

2.3. Assessment of RV function

RV end-diastolic area, end-systolic area, and fractional area change

(FACRV, %) were obtained from the apical 4-chamber view. Tricuspid

annular plane systolic excursion (TAPSE, mm) was measured in M-

mode, using the cursor in the apical 4-chamber view at the junction of

the tricuspid valve with the right ventricular free wall. Maximum

displacement during systole was evaluated. Pulmonary arterial

systolic pressure (PAPs, mm Hg) was estimated by continuous-wave

Doppler imaging using Bernoulli's equation [21].

Guided by the 2D 4-chamber view, a 5 mm sample volume was

placed on the tricuspid annulus at the attachment of the anterior

leaflet of the tricuspid valve in order to measure TDI-derived systolic

velocities. Rigorous care was taken to obtain an ultrasound beam

oriented parallel to the direction of tricuspid annular motion. Peak

velocity was measured during systolic ejection (SaRV, cm/s) [17]. The

myocardial acceleration during isovolumic contraction (IVA, m/s²),

defined as the ratio of the peak myocardial velocity during isovolumic

contraction divided by the acceleration time [22], was measured.

From the TDI cine loops, the RV longitudinal velocities were

measured and the baso-apical gradient was deduced. Doppler-derived

longitudinal strain of the RV free wall basal segment was also deter-

mined [21].

Mechanical dyssynchrony [23] was assessed looking for atrio-

ventricular dyssynchrony (mitral inflow duration b40% of cycle

length) as well as interventricular dyssynchrony (time delay between

the onset of the QRS and the onset of pulmonary and aortic outflows).

2.4. Intraventricular dyssynchrony analysis

1) LV pre-ejection period: the aforementioned time delay between

the QRS and the beginning of the aortic outflow (cut-off value for

dyssynchrony N140 ms).

2) Using TDI data, regions of interest were placed in the basal segments

from the 4-chamber view in all patients. Regions of interest were

manually adjustedwithin the segment in the longitudinal plane of the

LV andwithin thewall to identify themost reproducible peak velocity

during ejection. Time-to-peak data were derived from the time–

velocity curves. Dyssynchrony by TDI was determined as the

maximum time delay between peak-systolic velocities of basal septal

to lateral wall segments (BS-BL delaywith a cut-off valueN65 ms) [23]

3) Using 2D speckle tracking analysis, off-line analysis was performed

by means of commercial software (EchoPAC PC Dimension 6.0; GE

Vingmed Ultrasound AS, Horten, Norway). From an end-systolic

single frame, a region of interest was traced on the endocardial

cavity interface with a point-and-click approach. An automated

tracking algorithm then followed the endocardium from this single

frame throughout the cardiac cycle. Further adjustment of the

region of interest was performed to ensure that all myocardial

regions were included. Next, acoustic markers, the so-called

speckles, which were equally distributed in the region of interest,

were followed throughout the entire cardiac cycle. The distance

between the speckles was measured as a function of time, and

parameters of myocardial deformation were calculated. Finally,

the myocardium was divided into six segments that were then

color-coded and displayed as six segmental time–strain curves

exhibiting radial strain and longitudinal strain [24].

For radial dyssynchrony assessment, the time delay between peak

systolic strain of the anteroseptal wall and that of the posterior

segments (AS-P delay) was measured (cut-off N130 ms) [25].

For longitudinal dyssynchrony assessment, the 4-chamber view

was used to calculate the difference between time to peak-systolic

strain of themid-septal region and to that of themid-lateral wall (MS-

ML delay, cut-offN80 ms) [26]. Global longitudinal strain (%) was also

measured as a parameter of LV systolic function, especially as a

parameter of LV longitudinal function.

2.5. Statistical analysis

All variables were expressed asmean±standard deviation (mean±

SD). The Kolmogorov–Smirnov one-sample test for normality was

performed on each variable. As these tests showed a Gaussian

repartition, parametric tests were applied. A t-test for independent

samples was performed to compare the anthropometric and physiolog-

ical data between both groups. A Spearman testwas used to evaluate the

correlation between RV and LV function parameters. Intraobserver and

interobserver variabilities, as described by the coefficient of variation,

were assessed in 10 randomly selected subjects. Interobserver variability

was determined between 2 independent experienced sonographers.

Analyses were made using dedicated SPSS software. The threshold of

significance was set at pb0.05.

3. Results

3.1. Patient characteristics

The clinical characteristics and echocardiographic parameters of

the 40 patients (mean age 64±11 years, 28 men) are summarized in

290 A. Bernard et al. / International Journal of Cardiology 148 (2011) 289–294

Table 1. In line with the inclusion criteria, all patients had moderate

HF (mean NYHA functional class 2.6±0.5), with severe LV dysfunc-

tion (mean LVEF 27±7%). The etiology for HF was either ischemic

cardiomyopathy (17 patients) or dilated cardiomyopathy (23

patients) but it was not significantly different between groups. Each

patient was optimally treated with regard to angiotensin converting

enzyme inhibitors, beta-blockers and furosemide (mean dosage:

80 mg/day).

QRS duration was similar in the two groups. LVEF and LV end-

diastolic diameter index were similar in the two groups as was

diastolic evaluation (mitral inflow, pulse DTI).

Regarding RV function, the parameters used for assessment were

convergent (Table 1) except for FACRV (RV end-diastolic area=19±

8 cm2 vs. 19±7 cm2; p=0.38). In the RV dysfunction group, patients

did not exhibit more RV pressure overload (37±10 mm Hg vs. 32±

10 mm Hg; p=0.08). RV was not significantly enlarged and cardiac

index (1.68±0.4 L/min/m² vs. 1.89±0.5 L/min/m²; p=0.08) was not

significantly different.

There was also no difference between groups with regard to atrio-

ventricular and interventricular dyssynchrony as measured by

echocardiography (Table 2).

3.2. Impact of RV function on LV function

There was no correlation between RV function (SaRV, TAPSE or

longitudinal strain of the RV free wall) and LVEF. RV function was

correlated with LV longitudinal systolic function as SaRV was

correlated with LV longitudinal dyssynchrony (r=0.47; p=0.001).

SaRV was also correlated with aortic pre-ejection time (r=0.41;

pb0.01). However, no correlation was observed with mean radial

strain (Table 1).

3.3. Impact of RV function on LV dyssynchrony (Table 2)

3.3.1. Longitudinal intraventricular dyssynchrony

Mean LV dyssynchrony, assessed by TDI, was significantly greater

in the RV dysfunction group when compared to the group without RV

dysfunction (76±35 ms vs. 55±38 ms respectively; p=0.04).

Similarly, the LV longitudinal dyssynchrony parameter, assessed by

speckle tracking (MS-ML delay), was significantly greater in the group

with RV dysfunction as compared to the group without RV

dysfunction (130±103 ms vs. 62±59 ms; p=0.01) (Fig. 1). The

correlation between LV longitudinal MS-ML delay and SaRVwas weak

but significant (r=−0.32; p=0.04).

3.3.2. Radial dyssynchrony

No differences were observed between the groups in AS-P delay as

evaluated by radial strain (103±110 ms vs. 100±78 ms; p=0.5).

3.3.3. Reproducibility

Table 3 shows the reproducibility of measurements taken in 10

randomly selected patients. Of note, the reproducibility of longitudi-

nal deformations was better than that of radial deformations. This

reproducibility was evaluated by two observers, acting independently

from the third one, who acquired the images performing a blind

interpretation of the RV function.

4. Discussion

The results of this study demonstrate the impact of RV function on

the LV longitudinal contraction pattern and on intra-LV mechanical

dyssynchrony in patients presenting with HF. RV dysfunction was

defined as SaRVb11.5 cm/s by pulsed tissue Doppler. This choice of a

parameter for the definition of RV dysfunction was based on the

literature and is characterized by excellent feasibility and reproduc-

ibility [21]. Furthermore, the various RV function parameters (SaRV,

TAPSE, RV strain, isovolumic acceleration) appeared to be convergent.

Among systolic chronic HF patients, those with RV dysfunction

seem to have more intra-LV mechanical dyssynchrony than patients

with preserved RV function. This difference becomes evident when

exploring longitudinal LV-function and could be explained by specific

characteristics of myocardial anatomy. Indeed, subendocardial fibers

responsible for LV systolic ascension from base to apex are shared by

the LV and the RV free wall [27]. RV deformation is mainly

longitudinal, in contrast to LV deformation, which is also radial and

circumferential. Thus, whether intra-LV longitudinal dyssynchrony

was investigated bymeans of peak systolic myocardial velocities or by

means of peak myocardial strains, results were convergent with

regard to the LV longitudinal behavior. In contrast, RV dysfunction

seems to have a limited impact on intra-LV dyssynchrony when

myocardial fibers responsible for radial contraction are considered.

Table 1

Characteristics of the study population.

LV+RV dysfunction

(n=20)

LV dysfunction

(n=20)

p value

Age (yrs) 66±10 62±12 ns

Male gender, n (%) 14 (70%) 14 (70%) ns

Body surface area (m²) 1.9±0.2 1.8±0.2 ns

Ischemic etiology, n (%) 10 (50%) 7 (35%) ns

NYHA functional class 2.6±0.5 2.5±0.5 ns

Sinus rhythm, n (%) 15(75%) 17(85%) ns

QRS duration (ms) 141±21 151±23 ns

Cardiac index (L/min/m²) 1.68±0.4 1.89±0.5 ns

LV ejection fraction (%) 27±7 26±6 ns

LV end-diastolic diameter index

(mm/m²)

36±5 39±5 ns

LV end-diastolic volume index

(ml/m²)

116±33 128±34 ns

Diastolic function

−E/A 1.9±2 1.8±2 ns

−TDE (ms) 180±42 189±88 ns

−E/Ea 17±7 14±7 ns

LV systolic function and 2D speckle tracking analysis

−2D longitudinal strain (%) 7±2 7±3 ns

−2D radial strain (%) 16±10 15±7 ns

RV function

−RV lax (mm) 79±11 77±15 ns

−TV annular (mm) 37±10 37±10 ns

−FACRV (%) 34±11 38±13 ns

−SaRV (cm/s) 8±2 13±1 b0.001

−TAPSE (mm) 14±3 21±3 b0.001

−RV free wall strain with TDI (%) −18±3 −28±7 b0.0001

−Basal–apical gradient (cm/s) 3.5±1.8 4.8±1.5 0.01

− IVA (cm/s²) 1.1±0.4 2±0.9 0.001

−PAPs (mm Hg) 37±10 32±10 ns

IVA: Isovolumic acceleration; LV: Left ventricular; NS: Non significant; PAPs: Pulmonary

arterial systolic pressure; RV: Right ventricular; SaRV: tricuspid annular systolic peak

velocity; TAPSE: Tricuspid annular plane systolic excursion; TDE: E wave time

deceleration; TDI: Tissue Doppler imaging; TV: Tricuspid valve.

Table 2

Mechanical dyssynchrony measurements by echocardiography results.

LV+RV

dysfunction

LV

dysfunction

p value

Atrioventricular dyssynchrony (%) 45±8 46±10 0.4

Interventricular dyssynchrony (ms) 33±37 30±35 0.4

LV dyssynchrony by TDI (ms) 76±35 55±38 0.04

MS-ML delay by 2D longitudinal strain (ms) 130±103 62±59 0.02

AS-P delay by 2D radial strain (ms) 103±110 100±78 0.5

LV: Left ventricular; TDI: Tissue Doppler imaging; MS-ML delay: Mid-septal to mid-

lateral delay; AS-P delay: Anteroseptal-postero delay.

291A. Bernard et al. / International Journal of Cardiology 148 (2011) 289–294

292 A. Bernard et al. / International Journal of Cardiology 148 (2011) 289–294

Intraventricular dyssynchrony in patients presenting with RV

dysfunction has not yet been extensively studied. Gupta et al.

examined RV function invasively and assessed its impact on intra-

LV dyssynchrony (assessed by DTI) in 25 HF patients [28]. Patients

with RV dysfunction, defined by TAPSE b13 mm, had more intra-LV

dyssynchrony than those without RV dysfunction (29.2±6.5% vs.

24.1±7.6%, respectively; p=0.02). A correlation between TAPSE

measurement and the degree of intraventricular dyssynchrony (r=

−0.52; p=0.0002) was observed. Of note, neither the degree of LV

dysfunction nor the interventricular or atrio-ventricular dyssynchro-

nies was affected by the difference in RV function between the two

groups examined. Also, we did not find any significant dyssynchrony

within the RV. Dohi et al. studied patients with chronic RV pressure

overload not accompanied by LV dysfunction [29]. Measurements of

longitudinal movement did reveal significant intra-ventricular dys-

synchrony in these patients (as compared to the control group),

whereas radial strain measurements did not.

RV-LV interdependence and its influence on echocardiographic

parameters of LV function and dyssynchrony were addressed by

Marciniak et al. using TDI analysis [30]. A biphasic profile of LV lateral

free wall longitudinal velocities was frequently observed [10]. This

phenomenon contributes to the poor reproducibility of TDI dyssyn-

chrony assessment [10]. Both the movement due to lateral wall

contraction and the movement caused by RV contraction were

implicated in the two peaks of the TDI velocity profile. Of note, this

biphasic profile can be observed in the LV lateral free wall.

Consequently, although promising at first [7,31], the study of intra-

LV dyssynchrony by means of TDI has proven to have limitations.

Speckle tracking via analysis of regional and global myocardial

deformations using 2D images is less impacted by the insonification

angle, as opposed to TDI, and might therefore be preferred [32]. This

method also allows assessment of deformations in the same region by

using radial, longitudinal, or circumferential strain values. Recent

studies have shown that this technique might predict ventricular

response to cardiac resynchronization more effectively than the

previously proposed techniques, such as those used in the PROSPECT

trial, especially considering radial strain [25,26,33].

LV mechanical dyssynchrony is a complex phenomenon partly

influenced by RV function as well as loading conditions, geometry,

extent of scar and mitral regurgitation. These factors affecting LV

mechanical dyssynchrony must be integrated as much as possible to

facilitate optimal selection of patients for CRT. Speckle tracking allows

the global and segmental assessment of dyssynchrony by integrating

not only one, but several components having an effect on systolic LV

contraction [34,35], and might even be used to assess RV contractility

[36,37]. The influence of RV on intra-LV dyssynchrony, as assessed by

speckle tracking in our study, gives weight to approaches to intra-LV

dyssynchrony that are not only longitudinal but also multi-functional

and perhaps multi-parametric. New concepts integrating different

components of LV contraction, e.g., “septal flash”, additive value of

radial 2D-strain or “longitudinal strain delay index” [26,30,34],

encourage new, large multicenter evaluations of echocardiography.

4.1. Clinical implications

RV function has to be taken into account when considering

resynchronization, as it may be a determinant of the patient's overall

improvement [38,39]. In the case of RV dysfunction, analysis of

dyssynchrony in a HF patient appears to be more relevant when using

2D speckle tracking than with TDI. Furthermore, radial and circum-

ferential functions deservemore attention, since longitudinal function

might already be altered in patients with RV dysfunction.

4.2. Limitations

This study was designed as a mechanistic study that included only

a small number of patients selected on the basis of their RV function.

Some patients had the required criteria for CRT while others did not.

We did not succeed in assessing the circumferential strain of

patients with dilated cardiomyopathy with sufficient robustness to

include this parameter in the analysis and interpretation of results.

Many factors might influence the parameters of 2D-strain. Deforma-

tion is mainly correlated with systolic contraction, but we have to

keep in mind the impact of load, geometry, and the extent of scar

(presumed to be identical in the two groups of our study). Although

multiple factors need to be considered when looking for mechanical

dyssynchrony within the LV, our findings support the importance of

RV function as one of them.

The FACRV was difficult to measure at times, and this parameter

did not correlate with the other RV function parameters. This lack of

correlation might be interpreted as a limitation in the feasibility of

FACRV measurement.

5. Conclusions

Analysis of the RV function is, or should be, an essential stage in the

echocardiographic assessment of HF patients. It is fundamental not

only in terms of prognosis, as previously shown by Meluzin et al. [40],

but also for the interpretation of intra-LV mechanical dyssynchrony.

Our findings show that RV function is associated with intra-LV

dyssynchrony, particularly when considering longitudinal function.

Acknowledgements

Wewant to thank the American Journal Experts company for their

help in editing the article; the authors of this manuscript have

certified that they comply with the Principles of Ethical Publishing in

the International Journal of Cardiology [41].

Table 3

Reproducibility of SaRV and 2D speckle trackingmeasurements in 10 randomly selected

patients reanalyzed more than 15 days after initial measurement.

Echocardiographic

measurements

Mean+/−SD INTRA observer

reproducibility

INTER observer

reproducibility

N=10 Absolute

diff

Relative

diff

Absolute

diff

Relative

diff (%)

Sa RV (cm/s) 12±5 1±2 5.1% 2±3 7.2

Longitudinal 2D

strain (%)

−15±6 −0.87±1.03 5.7% 1.2±1.4 8

Radial 2D

strain (%)

12±18 −3.9±5.1 11.9% −5.3±6.5 14.5

MS-ML delay by

2D longitudinal

strain (ms)

110±90 32±47 9% 46±39 12

AS-P delay by 2D

radial strain (ms)

105±115 44±83 13% 47±62 15

LV dyssynchrony

by DTI(ms)

71±36 17±18 14% 21±19 17

Diff: Difference; LV: Left ventricular; MS-ML delay: Mid septal-mid lateral delay; AS-P

delay: Antero septal-postero delay; SaRV: Tricuspid annular systolic peak velocity;

TDI: Tissue Doppler imaging.

Fig. 1. Dyssynchrony analysis in a patient with RV dysfunction (1A) and in a patient without RV dysfunction (2A). Patient 1 (RV dysfunction with a SaRV=8 cm/s (1A)): 2D speckle-

tracking time–strain curves of 6 longitudinal sites (1B) are shown from apical 4-chamber viewwith a significant septo-lateral delay of 150 ms. In contrast, 2D speckle-tracking time–

strain curves of 6 radial sites (1C) are shown from the mid-ventricular short-axis view with no significant delay. Patient 2 (normal RV function with a SaRV=12 cm/s (2A)): no

significant delay is observed in either 2D longitudinal strain (2B) or radial strain (2C).

293A. Bernard et al. / International Journal of Cardiology 148 (2011) 289–294

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Defining patients at-risk of non-response to cardiac resynchronizationtherapy. Value of rest and exercise echocardiography

Anne Brunet-Bernard a,b,c, Christophe Leclercq a,c,d, Erwan Donal a,c,d,⁎a CIC-IT U 804, CHU Rennes, Université Rennes 1, Franceb Service de Cardiologie, CHRU Tours, Francec LTSI, INSERM U 1099, Université Rennes 1, Franced Service de Cardiologie, CHU RENNES, France

a r t i c l e i n f o

Article history:

Received 30 August 2013

Accepted 25 November 2013

Available online 4 December 2013

Keywords:

Cardiac resynchronization therapy

Exercise echocardiography

Strain

Mechanical dyssynchrony and its potential role in cardiac

resynchronization therapy (CRT) have been extensively investigated

over the past 10 years [1,2]. There are arguments to believe that

echocardiography may prove useful. It has been suggested that an

integrative, multi-parametric approach could be of clinical value [4].

Data from recent studies using the speckle tracking technology rather

than the less reliable tissue Doppler approach [5,6] provided

encouraging results. The aim of the present study was to assess the

value of rest and sub-maximal (maximal heart rate = 100–120 beat/

min) exercise echocardiography with a special focus on mechanical

dyssynchrony and cardiac reserve, to predict the 6-month echocardio-

graphic response to CRT.

We explored 30 patients who were able to perform exercise. Each

patient gave his or her signed consent after receiving both written and

oral information on the study. The study complies with the Declaration

of Helsinki.

Resting and exercise echocardiography was performed using

GE ViVid 7 or 9 scanners (General Electric Healthcare, Horten,

Norway), and secondary data analysis was carried out with

EchoPAC software (General Electric Healthcare, Horten,

Norway).

Mechanical dyssynchrony was quantified using a multi-parametric

approach:

1. Pre-ejection time delays between the Q-wave of the surface ECG

and the beginning of the RV (RPEI) and LV (LPEI) outflows:

interventricular dyssynchrony

2. Filling time duration/R–R interval was used to characterize atrio-

ventricular dyssynchrony

3. Intra-LV dyssynchrony:

a. Qualitative assessment of a septal flash [3], when present

b. Quantification of delays between septal and lateral or infer-

olateral walls in strain according to the para-sternal short axis

and apical 4-chamber views.

Exercise echocardiograms were performed in a semi-supine

position on a tilting exercise table. After an initial workload of 30 W

for 2 min, the workload was increased by 30 W every 2 min. Blood

⁎ Corresponding author at: Service de cardiologie, CHU Pontchaillou, F-35033

RENNES, France.

E-mail address: [email protected] (E. Donal).

Table 1

Echocardiographic variables in all patients and in responders and non-responders.

Responders to

crt n = 19

Non-responders

to crt n = 11

T-test

IVS d (mm) 8.7 ± 1.9 7.9 ± 2.0 0.15

LVeDD (mm) 67 ± 6 68 ± 8 0.4

LVeSD (mm) 57 ± 6 57 ± 8 0.48

LVeDV at rest (ml) 206 ± 57 198 ± 78 0.36

Exercise LVeDV (ml) 191 ± 49 191 ± 63 0.48

LVeSV (ml) 146 ± 42 143 ± 63 0.42

LVEF at rest (%) 28 ± 4 28 ± 6 0.47

Exercise LVEF 32 ± 8 28 ± 6 0.09

LA vol (ml/m2) 33 ± 10 53 ± 12 b0.001a

Rest cardiac index (ml/min/m2) 1.6 ± 0.3 1.5 ± 0.6 0.14

Exercise cardiac index 2.6 ± 0.7 2.0 ± 0.6 0.02a

Mitral Inflow E/A ratio 1.05 ± 0.7 2.3 ± 1.9 0.02a

E/e′ rest 11.7 ± 4.3 15.2 ± 8.0 0.08

Exercise E/e′ 13.5 ± 4.8 16.8 ± 6.9 0.09

Rest mitral inflow duration/RR 0.39 ± 0.09 0.51 ± 0.13 0.002a

Exercise mitral inflow duration/RR 0.32 ± 0.05 0.37 ± 0.08 0.03a

LPEI (ms) 129 ± 36 104 ± 34 0.03a

Inter V delay (ms) 34.6 ± 27.4 6.9 ± 31.9 0.01a

Rest s′ (cm/s) 4.7 ± 1.1 4.8 ± 1.2 0.4

Exercise s′ (cm/s) 5.8 ± 1.4 5.4 ± 1.6 0.24

Rest septo-lateral peak s′ time

delay (ms)

61 ± 40 45 ± 35 0.17

Exercise septo-lateral s′ time delay

(ms)

52 ± 31 60 ± 23 0.25

Rest global longitudinal strain (%) 7.6 ± 1.8 7.6 ± 3.5 0.46

Rest peak of strain in the LV lateral

wall (%)

12.7 ± 4.4 11.8 ± 3.9 0.29

Exercise peak of strain in the LV

lateral wall (%)

14.7 ± 5.3 10.7 ± 4.8 0.02a

Exercise global longitudinal strain

(%)

8.5 ± 2.7 7.8 ± 4.4 0.30

Rest septolateral peak strain delay

(ms)

264 ± 115 143 ± 108 0.004a

Exercise septolateral strain delay

(ms)

182 ± 89 160 ± 85 0.26

Rest radial strain (%) 16.5 ± 7.1 17.7 ± 14.2 0.39

Radial strain intra ventricular

maximal time delay (ms)

129 ± 133 112 ± 147 0.38

RA areal at rest (cm2) 14.8 ± 3.2 19.4 ± 6.1 0.007a

Exercise RA area (cm2) 15.4 ± 3.3 20.4 ± 5.5 0.003a

Rest RV fractional shortening 0.45 ± 0.1 0.32 ± 0.1 0.002a

Exercise RV fractional shortening 0.41 ± 0.1 0.24 ± 0.07 b0.001a

Rest TAPSE (mm) 18.2 ± 4.0 16.0 ± 4.1 0.08

Exercise TAPSE 21.2 ± 2.9 16.0 ± 4.1 0.004a

Rest RVs′ (cm/s) 11.3 ± 2.7 9.4 ± 2.7 0.04a

Exercise RVs′ 12.7 ± 2.5 9.1 ± 3.4 0.002a

Rest RV strain (%) 20.2 ± 6.3 16.8 ± 5.9 0.1

Exercise RV strain 21.3 ± 5.2 15.9 ± 6.7 0.01a

sPAP at rest (mm Hg) 29 ± 14 38 ± 11 0.09

Exercise sPAP 42 ± 14 50 ± 8 0.11

IVSd = interventricular septal thickness in diastole; LVEDD= left ventricular end-

diastolic diameter; LVESD = left ventricular end-systolic diameter; LVEDV= left

ventricular end-diastolic volume; LVESV = left ventricular end-systolic volume; LVEF:

left ventricular ejection fraction; LA: left atrial; e′= early diastolic peak velocity

recorded at the mitral annulus in pulse tissue Doppler; RR = cycle length; s′ = systolic

peak recorded in pulse tissue Doppler at the mitral annulus or the tricuspid annulus

(RVs′); RV = right ventricle; LPEI = left ventricular pre-ejection time delay; inter V

delay = difference between the left and right ventricular pre-ejection time delay

recorded in pulse Doppler at; the pulmonary and aortic valves; sPAP = systolic

pulmonary artery pressure.a The difference is statistically significant.

279Letters to the Editor

pressure and 12-lead ECG were continuously recorded. During the

entire exercise test, two-dimensional Doppler echocardiography was

carried out without procedural change from its administration

during rest.

Patients were divided into two subgroups based on the 6-month

change in LVeSV:

Group A: b15% reduction in LVeSV at 6-month.

Group B: N15% reduction in LVeSV at the 6-month follow-up

study.

Heart failure was of ischemic etiology in 8 (26.6%) and non-

ischemic in 22. Scar tissue was identified in two or more segments

at baseline echo in eight patients (26.6%). All patients were

optimally treated. At 6-months, 19 (63.4%) had a LVeSV increase

by more than 15%. 11 (36.6%) were non-responder. The right

ventricular pacing lead was placed at the apex in seven patients, in

the inter-ventricular septum in 19, and in an undetermined

position in four. The left ventricular pacing lead was placed lateral

in 20 patients, posterior in two, postero-lateral in four, and in an

undetermined position in four.

Baseline QRS duration was significantly longer in responders

(162 ± 18 versus 144 ± 22, p = 0.01).

There were no significant differences in RV and LV lead position

between the two groups. The exercise level did not differ between the

two groups (50% of patients performed at or below 50 W in both

groups).

No LV scar tissue or LV scar tissue identified in less than two

segments was found in 27.2% of non-responders and in 72.7% of

responders. More than 2 scared segments were found in 62.5% of the

non-responder patients and only in 37.5% of the responders

(p = 0.03).

Visual assessment revealed septal flashes at rest in 17/19

responders and 5/11 non-responders (p = 0.02). During exercise

testing, all 19 responders had a septal flash, compared to 7/11 of non-

responders (p = 0.01).

The other echocardiographic parameters are displayed in Table 1,

and Table 2 holds the parameters significantly correlated to

the change in LVeSV at 6-month post-CRT. The correlation between

the delta of decrease in LVeSV at 6-month and the peak of strain in

the LV mid-lateral wall recorded during exercise was significant

(R =−0.48, p b 0.01). The peak of maximal deformation in the mid-

lateral LV wall was 12.7 ± 4.4 at rest and 14.7 ± 5.3% during the

exercise in responders. In non-responders, the maximal peak of

strain in the mid-lateral wall was 11.8 ± 3.8% (p = 0.2 versus

responders) at rest and 10.7 ± 4.8% during the exercise (p = 0.02

versus responders).

Despite the small number of patients, a stepwise logistic

regression analysis was conducted to look for independent pre-

dictors of 6-month echocardiographic response to CRT (LVeSV

decrease N 15%). Two covariates were independently and signifi-

cantly associated with CRT response. ROC analysis was also

performed:

- The mitral inflow duration/RR (point estimate 0.978; 95% Wald

confidence limits [0.959–0.997]) duringexercisewith a cut-off valueof

0.35 exhibited a sensitivity of 94.4%, specificity 30%, and accuracy

71.4%.

- The peak of deformation recorded within the lateral LV wall during

exercise (point estimate 1.311; 95%Wald confidence limits [1.028–

1.672]) exhibited a cut-off value of 15%, sensitivity of 78.9%,

specificity of 72.7%, and accuracy of 76.6%.

In addition, the ROC analysis for indexed LA volume (ml/m2)

displayed a sensitivity of 54.5%, specificity of 88.8%, and maximal

accuracy of 75.8% for a cut-off value of 45 ml/m2. For the RV S′ (cm/s)

recorded during exercise, the specificity was 70%, the sensitivity 73.3%,

and the maximal accuracy 72% for a cut-off of 11 cm/s.

Exercise echocardiography represents an opportunity to study

both the right and left heart contractile reserves. Non-responders

to CRT might be better identified based on global assessments of

heart function performed at rest and during sub-maximal

exercise.

The predictive value of the longitudinal strain recorded in the

lateral wall, especially during exercise has been demonstrated like

the presence of scar tissue in the LV lateral wall has been associated

with non-response to CRT [7]. We highlight the value of atrio-

ventricular coupling with the value of LA volumes and the measure-

ment of LV filling at rest and during exercise. RV function has been

already highlighted [8,9], its assessment during a submaximal exercise

seems valuable. Larger-scale studies are needed to confirm these

preliminary findings.

Marie Guinoiseau and Valerie Le Moal, research nurses of the CIC-

IT U 804.

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Table 2

Univariate correlation between the delta of change in LVeSV at 6 months and the most

relevant parameters.

Spearman R coefficient with LV

ESV at 6 months

LA vol (41 ± 14 ml/m2) 0.65

Mitral inflow E/A (1.4 ± 1.3) 0.57

Mitral inflow duration/RR at rest (0.43

± 0.12%)

0.52

Mitral inflow duration/RR at exercise (0.34

± 0.07%)

0.55

LPEI at rest (120 ± 38) ms −0.37

Inter-ventricular delay at rest (24 ± 32) −0.32

Septo-lateral delay between peak strain at

rest (220 ± 127 ms)

−0.45

Peak strain in LV lateral wall at rest (12.4

± 4.2%)

−0.33

Peak strain in LV lateral wall when exercising

(13.2 ± 5.5%)

−0.46

E/e′ septal at rest (16.6 ± 9.2) −0.39

E/e′ septal at exercise (18.8 ± 8.9) −0.35

RA area (16.6 ± 5 cm2) at rest 0.34

RA area (17.3 ± 4.6 cm2) at exercise 0.46

RV fractional shortening (0.4 ± 0.1%) −0.40

RV fractional shortening (0.35 ± 0.1%) at

exercise

−0.49

Exercise RV s′ (11.3 ± 3.4 cm/s) −0.46

Exercise RV strain (19 ± 6%) −0.43

Cardiac index at rest (1.6 ± 0.4 l/min/m2) −0.33

LVESV = left ventricular end-systolic volume; LA vol: left atrial volume; LPEI = left

ventricular pre-ejection time delay; e′= early diastolic peak velocity recorded at the

mitral annulus in pulse tissue Doppler; RA = right atrial; RV = right ventricle.

280 Letters to the Editor

[7] Bleeker GB, Schalij MJ, Van DerWall EE, Bax JJ. Postero-lateral scar tissue resulting innon-response to cardiac resynchronization therapy. J Cardiovasc Electrophysiol2006 Aug;17(8):899–901.

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0167-5273/$ – see front matter © 2013 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.11.085

Frequency-domain optical coherence tomography evaluation of apatient with Kawasaki disease and severely calcified plaque

Yusuke Fujino a,⁎, Guilherme F. Attizzani b,c, Satoko Tahara a, Kensuke Takagi a, Hiram G. Bezerra b,Sunao Nakamura a, Marco A. Costa b,⁎

a New Tokyo Hospital, Chiba, Japanb University Hospitals, Case Medical Center, Cleveland, OH, United Statesc Ferrarotto Hospital, University of Catania, Catania, Italy

a r t i c l e i n f o

Article history:

Received 30 August 2013

Accepted 23 November 2013

Available online 4 December 2013

Keywords:

Calcified plaque

Drug-eluting stents

Optical coherence tomography

Kawasaki disease

Patients with Kawasaki disease (KD) not treated with immu-

noglobulin therapy have a 25% risk of developing coronary

aneurysms, which lead to adverse cardiovascular events such as

myocardial infarction and death [1,2]. In addition, these individuals

frequently present significant calcium deposits in regions of

previous inflammation in the coronaries [3]. OCT assessment of

stent-vessel interactions seems to be more accurate than IVUS' in

patients with highly calcified plaques [4]. A 66 year-old female with

history of KD was admitted due to stable angina CCS III. Coronary

angiography showed aneurysmal formations in the right coronary

artery (RCA, Fig. 1-I) and an eccentric severe stenosis in the left

anterior descending artery (LAD) involving an aneurysmal forma-

tion (Fig. 1-II). After unsuccessful attempts (i.e., due to highly

calcified, stenotic plaque) of crossing the lesion with intravascular

ultrasound (IVUS) and optical coherence tomography (OCT, C7XR™

St Jude Medical, Inc., St Paul, Minnesota) catheters, rotational

atherectomy (RA) with a 1.75 mm burr was undertaken (Fig. 1-III).

While IVUS demonstrated a severely calcified segment, the

blooming artifact and shadow produced by calcium-sound interac-

tions precluded the assessment of the real extent of calcified plaque

(i.e., calcium area and thickness) (Fig. 1-IV-A and B). Conversely,

OCT depicted in great detail the severity and distribution of

calcified plaque (Fig. 1-V-A-A′, and B-B′). A 3.5 × 28 mm

everolimus-eluting stent (EES, Xience Prime, Abbott Vascular,

Santa Clara, California) implantation with 12 atm followed by

intra-stent post-dilation with a non-compliant 3.5 × 12 mm balloon

at 26 atm were conducted; however, marked EES underexpansion

was revealed (Fig. 2-I/II-B, D and E). As the outer limits of the

calcified plaque were clearly identified by OCT imaging, accurate

assessments of calcium distribution and its relationship with

coronary artery wall (Fig. 2-II-B) were obtained, ultimately guiding

a safe size up of non-compliant balloon used in post-dilation to

4.0 × 12 mm at 24 atm, leading to a marked improvement in the

final result (Fig. 2-III/IV-B-G). The thickest region of the calcified

plaque (Fig. 2-II/B′, yellow line), however, was less modified by the

interventions described, which led to an excellent, but not uniform,

final stent area.

The present case illustrates the potential role of OCT to guide PCI in

severely calcified lesions, highlighting as well its additive value

compared with IVUS in this setting. In addition, we demonstrated the

greater difficulty in achieving optimal results in the thickest region of

the calcified plaque, despite aggressive lesion preparation (i.e., RA)

that primarily led to plaque modification, and post-dilation with non-

compliant balloons with high-pressure. Whether FD-OCT guidance

can improve clinical outcomes in this scenario remains to be

determined.

Dr. Bezerra has received honoraria grants from St. Jude Medical,

Inc., Dr. Costa is on the Speakers' Bureaus of and is a consultant for

Daiichi-Sankyo, St. Jude, Boston Scientific Corporation, Sanofi-

Aventis, Eli Lilly, and Medtronic; he is also on the Speakers'

Bureaus of and is a member of the Scientific Advisory Boards for

Abbott, Cordis, St Jude Medical, Inc., and Scitech. Guilherme

Attizzani has received consultant honoraria from St Jude Medical,

Inc. All other authors have reported that they have no relationships

to disclose.

References

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⁎ Corresponding authors at: New Tokyo Hospital, Department of Cardiology, 1270

Wanagaya,Matsudo, Chiba 270-2232, Japan. Tel.:+8147 7118700; fax:+81473667028.

E-mail address: [email protected] (Y. Fujino).

281Letters to the Editor

Combined Score Using Clinical, Electrocardiographic, and

Echocardiographic Parameters to Predict Left Ventricular

Remodeling in Patients Having Had Cardiac Resynchronization

Therapy Six Months Earlier

Anne Brunet-Bernard, MDa,b,c,d,e, Sylvestre Maréchaux, MD, PhDf,g, Laurent Fauchier, MD, PhDd,e,Aurélie Guiot, MDf, Maxime Fournet, MDa,c,h, Amélie Reynaud, MDa,b,c, Frédéric Schnell, MDa,b,c,Christophe Leclercq, MD, PhDa,c,h, Philippe Mabo, MD, PhDa,c,h, and Erwan Donal, MD, PhDa,c,h,*

The aim of this study was to evaluate whether a scoring system integrating clinical, elec-trocardiographic, and echocardiographic measurements can predict left ventricular reverseremodeling after cardiac resynchronization therapy (CRT). The derivation cohort consistedof 162 patients with heart failure implanted with a CRT device. Baseline clinical, electro-cardiographic, and echocardiographic characteristics were entered into univariate andmultivariate models to predict reverse remodeling as defined by a ‡15% reduction in leftventricular end-systolic volume at 6 months (60%). Combinations of predictors were thentested under different scoring systems. A new 7-point CRT response score termedL2ANDS2: Left bundle branch block (2 points), Age >70 years, Nonischemic origin, leftventricular end-diastolic Diameter <40 mm/m2, and Septal flash (2 points) was calculatedfor these patients. This score was then validated against a validation cohort of 45 patientsfrom another academic center. A highly significant incremental predictive value was notedwhen septal flash was added to an initial 4-factor model including left bundle branch block(difference between area under the curve C statistics [ 0.125, p <0.001). The predictiveaccuracy using the L2ANDS2 score was then 0.79 for the C statistic. Application of the newscore to the validation cohort (71% of responders) gave a similar C statistic (0.75). A score>5 had a high positive likelihood ratio (DLR [ 5.64), whereas a score <2 had a highnegative likelihood ratio (LLR [ 0.19). In conclusion, this L2ANDS2 score provides aneasy-to-use tool for the clinician to assess the pretest probability of a patient being a CRTresponder. � 2014 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2014;113:2045e2051)

The aim of the present study was to evaluate whether ascoring system integrating clinical, electrocardiographic,and echocardiographic characteristics could help the clini-cian in assessing the probability of left ventricular (LV)reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy(CRT). Observational studies suggested that the assessmentof mechanical dyssynchrony might be used to help identifyCRT responders. New echocardiographic parameters suchas septal flash (SF) have been proposed to predict responseto CRT with good sensitivity and specificity.1,2 Thisabnormal interventricular septal motion, demonstrated inearlier animal experiments,3 is seen in some patients with

left bundle branch block (LBBB).4 It can be assessedvisually during the isovolumetric contraction, and the clin-ical value of this motion has been demonstrated recently.5e8

The present study evaluates the incremental advantage of adyssynchrony parameter over clinical and electrocardio-graphic characteristics in a scoring system.

Methods

This study was conducted in 2 phases. The first one wasthe score determination. The derivation cohort constituted162 patients referred to Rennes University Hospital (Ren-nes, France) from 2010 to 2012 for implantation of a CRTdevice. To be included in the study, first, the quality of theultrasound windows was checked. If these windows werejudged inadequate, then the patient was not included in thestudy. Twenty-eight patients were thus excluded. Theetiology of dilated cardiomyopathy was ischemic in 35%and nonischemic in 65% of them. The etiology was classi-fied as ischemic if patients either had a history of myocardialinfarction or revascularization or showed angiographic evi-dence of multiple- or single-vessel disease along with leftmain or proximal left anterior damage.9 The New YorkHeart Association (NYHA) class considered was the highestfunctional class reached. At the time of inclusion, allpatients received optimized medical therapy.

aCIC-IT U 804, Centre Hospitalier Universitaire Rennes, Université

Rennes 1, France; bINSERM, U1099, Rennes, France; cUniversité Rennes

1, LTSI, Rennes, France; dUniversité François Rabelais, Tours, France;eService de Cardiologie, Centre Hospitalier Universitaire Tours, France;fUniversité Lille Nord de France, GCS-Groupement des Hôpitaux de

l’Institut Catholique de Lille, Faculté Libre de Médecine, Université

Catholique de Lille, Lille, France; gINSERM, U1088, Université de Pic-

ardie, Amiens, France; and hService de Cardiologie, Centre Hospitalier

Universitaire Rennes, France. Manuscript received February 12, 2014;

revised manuscript received and accepted March 20, 2014.

See page 2050 for disclosure information.

*Corresponding author: Tel: (þ33) 299282525; fax: (þ33) 299282510.

E-mail address: [email protected] (E. Donal).

0002-9149/14/$ - see front matter � 2014 Elsevier Inc. All rights reserved. www.ajconline.org

http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2014.03.050

The second phase was the score validation. The validationcohort included 45 patients with heart failure referred to SaintPhilibert Catholic University Hospital (Lille, France) forimplantation of a CRT device in 2011. Five patients wereexcluded before inclusion because of a poor acousticwindow.

At 6-month follow-up, all the patients were reassessed byechocardiography to determine LV reverse remodeling.Responders were defined as those with �15% decrease inLV end-systolic volume (LVESV) compared with base-line.10 The choice of this remodeling end point is the oneused in REVERSE (REsynchronization reVErses Remod-eling in Systolic left vEntricular dysfunction), and its clin-ical value has been underlined recently.11

This study was performed in accordance with the prin-ciples outlined in the Declaration of Helsinki on research inhuman subjects and with the procedures of the local medicalethics committee.

The 12-lead surface electrocardiograms (ECG) wererecorded at 25 and 50mm/s during spontaneous rhythmbeforeimplantation of the CRT device and analyzed by RennesUniversity’s Core Center. The method used for QRS durationanalysis has been already reported.12 Morphology was clas-sified as either LBBB or non-LBBB (including right bundlebranch block and nonspecific intraventricular conductiondelay).13,14LBBBwas defined as aQRSduration of�120ms;QS or rS in lead V1; broad R waves in leads I, aVL, V5, or V6;and absent q waves in leads V5 and V6. QRS duration andmorphologyweremeasured and assessed by 2 clinical experts.

Baseline echocardiography was performed for each pa-tient before CRT implantation (Vingmed System 7 or e9;GE, Horten, Norway). Digital, routine, gray-scale,2-dimensional, Doppler, and tissue Doppler imaging cin-eloops from 3 consecutive cardiac cycles were obtainedfrom the apical views (gray-scale frame rate �50 Hz; colorframe rate >100 Hz; and 2-, 3-, and 4-chamber apicalviews). Off-line analyses were performed blindly on digi-tally stored images (BT12-EchoPAC PC; GE Healthcare).

The echocardiographic examination was conducted ac-cording to the American Society of Echocardiographyguidelines.15 LV volumes and ejection fraction werecalculated using the biplane modified Simpson method. Allmeasurements were averaged for 3 cardiac cycles. LV pre-ejection interval and aortic valve closure were determinedusing aortic Doppler profiles. The interventricular mechan-ical delay was calculated as the time difference between theLV and the right ventricle preejection periods. Atrioven-tricular dyssynchrony was characterized by the LV fillingtime divided by the RR interval.

The abnormal interventricular septal motion is seenechocardiographically in some patients with LBBB. Theydemonstrate leftward displacement of the interventricularseptum during preejection, followed by rightward (para-doxical) motion.4 It has been referred to as an SF. In ourstudy, it was defined as an early septal thickening/thinningwithin the isovolumetric contraction period as detected bothvisually from the gray-scale short axis view (SAX) and 4chamber view (4CH) views and from the parasternal longaxis view (PSLAX), SAX, and 4CH views obtained by M-mode (Figure 1). Basal, mid, and apical septal segmentswere checked.2 Two clinical experts visually assessed thepresence of SF, which was validated if both were inagreement. Patients were categorized according to thepresence or absence of SF. All the echocardiographicmeasurements were done at the echographic core laboratory(CIC-IT 804, CHU Rennes). The analysis of the echor-ecording was blinded from the clinical status and was per-formed according to a random way. That means that the 6months could have been analyzed before the baseline andabsolutely not consecutively. Most of the readings weredone by 2 cardiologists level 3 in echocardiography.

Indications for CRT device implantation were based onthe 2010 Focused Update of European Society of Cardiol-ogy guidelines for device use in heart failure therapy(patients in NYHA functional class III or ambulatory class

Figure 1. Septal flash identified on 2-dimensional PLAX gray-scale images obtained in M-mode. The white arrows show the presence of an early septal

thickening/thinning within the isovolumetric contraction period followed by the septal rebound stretch. This qualitative measurement was performed by 2

operators, and the concordance between reviewers was >90%.

2046 The American Journal of Cardiology (www.ajconline.org)

IV with LV ejection fraction �35% and QRS duration�120 ms or alternatively, patients in NYHA class II withLV ejection fraction �35% and QRS duration �150 ms).16

In all patients, the implantation procedure was performedduring the month following the qualifying echocardiogra-phy. When required, patients received an implantable car-diac defibrillator. Devices were implanted by a single leftpectoral incision with transvenous LV lead insertion into acoronary sinus vein, with LV and right ventricular leadplacement left to the discretion of the physician.

Patients’ characteristics are given as percentages andmeans � SD. Statistical analysis was carried out using thesoftware Statview 5.0 (Abacus Concepts, Berkeley, Califor-nia) and Medcalc, version 9.3.0 (MedCalc Software, Maria-kerke, Belgium). Chi-square tests were used to compare

categorical variables between the 2 groups, and the 2 groups’continuous variables were compared, when appropriate, us-ing the Student t test or the nonparametric Kruskal-Wallistest. A p value <0.05 was considered statistically signifi-cant. All potential factors of positive response to CRT iden-tified from the univariate analyses of the derivation cohortwith a p value <0.1 were used in the multivariate logisticregression analyses. Age >70 years was a priori imposed inthe multivariate model as that age factor is a well-knowncontributor to higher morbidity and mortality rates inpatients with heart failure.17Variables with p<0.1 in the finalmodel were considered to be possible contributors. For eachof the variables in the final model, the regression coefficient,net odds ratio with its 95% confidence interval, and p valueswere reported. Different scoring systems were then proposed

Table 1

Baseline clinical and echocardiographic characteristics (derivation and validation cohorts)

Variable All Patients (n ¼ 207) Derivation Cohort (n ¼ 162) Validation Cohort (n ¼ 45) p-Value

Age (years) 66 � 10 65 � 10 68 � 12 0.10

Men 144 (70%) 120 (74%) 24 (53%) 0.008

Maximum New York Heart Association

functional class II/III/IV

53/152/2 34/128/0 19/24/2 0.0008

Non-ischemic cardiomyopathy 134 (65%) 105 (65%) 29 (64%) 0.96

Heart rate (bpm) 67 � 14 66 � 14 71 � 13 0.03

QRS duration (ms) 161 � 25 162 � 25 156 � 27 0.16

Left bundle branch block morphology 142 (69%) 110 (68%) 32 (71%) 0.68

N-terminal B-type natriuretic peptide (ng/L) 2551 � 2624 2551 � 2624 - -

Left ventricular ejection fraction (%) 27 � 6 27 � 6 26 � 4 0.43

Left ventricular end-diastolic diameter (mm/m2) 37 � 5 37 � 5 37 � 6 0.73

Left ventricular end-diastolic volume (mL) 232 � 71 231 � 72 238 � 66 0.52

Left ventricular end-systolic volume (mL) 172 � 59 170 � 61 177 � 51 0.49

Left ventricular pre-ejection interval (ms) 145 � 39 137 � 37 173 � 33 <0.0001

Left ventricular filling time/RR (% RR) 43 � 10 44 � 10 40 � 11 0.02

Inter-ventricular mechanical delay (ms) 44 � 27 42 � 26 50 � 27 0.11

Septal flash 132 (67%) 104 (68%) 28 (64%) 0.63

Table 2

Baseline clinical and echocardiographic characteristics (responders vs nonresponders)

Variable Derivation Cohort Validation Cohort

CRT Responders

(n ¼ 98)

CRT Nonresponders

(n ¼ 64)

p-Value CRT Responders

(n ¼ 32)

CRT Nonresponders

(n ¼ 13)

p-Value

Age (years) 65 � 10 65 � 9 0.90 69 � 11 67 � 13 0.70

Men 66 (67%) 54 (84%) 0.02 14 (44%) 10 (84%) 0.04

Maximum New York Heart Association

functional class II/III/IV

22/76/0 12/52/0 0.65 13/18/1 6/6/1 0.76

Non-ischemic cardiomyopathy 73 (74%) 32 (50%) 0.001 21 (66%) 8 (62%) 0.80

Heart rate (bpm) 66 � 14 65 � 13 0.65 70 � 13 73 � 11 0.53

QRS duration (ms) 162 � 21 162 � 30 0.97 159 � 24 150 � 33 0.30

Left bundle branch block morphology 77 (78%) 33 (51%) 0.0003 24 (75%) 8 (62%) 0.37

N-terminal B-type natriuretic peptide (ng/L) 2595 � 2773 2479 � 2380 0.81 - - -

Left ventricular ejection fraction (%) 27 � 6 27 � 7 0.67 27 � 3 24 � 3 0.003

Left ventricular end-diastolic diameter (mm/m2) 36 � 4 37 � 6 0.33 36 � 6 38 � 6 0.42

Left ventricular end-diastolic volume (mL) 228 � 68 236 � 77 0.51 232 � 66 255 � 67 0.31

Left ventricular end-systolic volume (mL) 168 � 58 172 � 66 0.70 169 � 48 195 � 56 0.12

Left ventricular pre-ejection interval (ms) 144 � 33 125 � 39 0.001 176 � 33 165 � 33 0.31

Left ventricular filling time/RR (% RR) 41 � 9 48 � 9 <0.0001 39 � 9 41 � 16 0.66

Inter-ventricular mechanical delay (ms) 46 � 26 37 � 26 0.03 56 � 24 35 � 30 0.02

Septal flash 76 (78%) 28 (44%) <0.0001 24 (77%) 4 (31%) 0.003

Heart Failure/Prediction of Response to CRT 2047

including SF (termed LANDS) or not (termed LAND).LANDS is an acronym for LBBB morphology on ECG, Age�70 years, Nonischemic origin of the cardiomyopathy, LVend-diastolic Diameter indexed (LVEDD) <40 mm/m2 andSF. We thus tested 4 different scoring systems with differentcalibrations of LBBB and SF according to the multivariateanalysis. Model discrimination and calibration were assessedwith C statistics and with the Hosmer-Lemeshow test,respectively.18 We then calculated the C statistic as a mea-surement of the predictive accuracy of the model incorpo-rating CRT response factors (with regard to LV reverseremodeling) from the derivation cohort. For each scoringsystem, the C statistics were calculated and then comparedwith others using the DeLong test. Sensitivity, specificity,and likelihood ratios of the LANDS score were calculated. Tovalidate the predictive accuracy of our new CRT responsescoring system (LANDS), we then tested it on the validationcohort from Lille.

Results

Considering the score determination, baseline character-istics of the 162 patients of the derivation cohort are listed in

Table 1. All patients were in sinus rhythm. One hundredtwenty-eight patients (78%) were in NYHA functional classIII. QRS duration was 162 � 25 ms, and 68% of the patientshad a typical LBBB morphology on ECG. All patients wereon stable, maximally tolerated, heart failure medication:93% with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or anangiotensin receptor blocker, 92% with a b blocker, and88% with a diuretic treatment. A follow-up was obtained forall patients at 7.4 � 2.7 months. Ninety-eight patients (60%)showed an LVESV reduction �15% (responders), whereas64 (39%) showed either increased LVESV or a reduction inLVESV <15% (nonresponders). Mean LVESV reduction inresponders was 41 � 17%. Mean LVESV change in non-responders was þ3 � 13%. Baseline characteristics inresponders and nonresponders in the derivation cohort arelisted in Table 2. Considering SF assessment, the concor-dance between reviewers was >90%. Of the 154 patientswith both information on QRS morphology and the presenceor absence of an SF, we observed an SF in 26 patients (25%)

Table 3

Clinical factors associated with good response to cardiac resynchronization therapy in the derivation cohort (univariate and multivariate regression analyses)

Risk Factor Univariable OR (95% CI) p-Value Multivariable OR (95% CI) p-Value

Age >70 1.52 (0.78e2.95) 0.220 2.22 (0.96e5.12) 0.062

Female 2.62 (1.18e5.81) 0.018 1.41 (0.54e3.66) 0.483

Non-ischemic etiology 2.92 (1.50e5.68) 0.002 2.30 (1.04e5.10) 0.040

Left bundle branch block morphology 3.44 (1.73e6.85) 0.0004 3.18 (1.37e7.37) 0.007

Left ventricular end-diastolic diameter 0.97 (0.91e1.03) 0.326 0.92 (0.86e1.00) 0.045

Septal flash 5.27 (2.54e10.91) <0.0001 5.16 (2.24e11.86) 0.0001

Clinical, ECG, and echocardiographic characteristics composing the L2ANDS2 score

Letter Characteristic* Points Awarded

L2 Left bundle branch block 2

A Age >70 years old 1

N Non-ischemic etiology 1

D Left ventricular end-diastolic diameter <40 mm/m2 1

S2 Septal flash 2

* See Methods for definitions of the clinical, electrocardiographic, and echocardiographic characteristics.

Table 4

Comparison of C statistics (95% confidence intervals) for different scoring

systems in the derivation cohort

Scoring System C Statistic* 95% Confidence Interval

LAND 0.648 0.567e0.723

L2AND 0.713 0.635e0.783

LANDS 0.773 0.699e0.837

L2ANDS2 0.790 0.717e0.851

Scoring System Difference

Between Areas

95% Confidence

Interval

Significance

Level

LAND vs L2AND 0.065 0.017e0.114 p ¼ 0.009

LAND vs LANDS 0.125 0.066e0.183 p <0.001

L2AND vs L2ANDS2 0.077 0.022e0.132 p ¼ 0.014

* C statistic calculated as area under the curve for the receiver operating

characteristic (ROC).Figure 2. Receiver operating characteristic curve analysis testing the in-

cremental value of a score including dyssynchrony indexes with respect to a

score system including only clinical and echocardiographic characteristics

for predicting response to CRT.

2048 The American Journal of Cardiology (www.ajconline.org)

who did not have an LBBB morphology, whereas 78patients (75%) with an SF had an LBBB morphology.Twenty-seven patients (26%) with an LBBB morphologydid not present an SF echocardiographically.

Univariate regression analysis identified 4 variables withp <0.1 after evaluation of all the clinical, electrocardio-graphic, and echocardiographic variables. Table 3 lists thefindings of univariate and the multivariate regression ana-lyses, which identified 5 variables as potential contributors:age >70 years, nonischemic origin, LBBB, LVEDD<40 mm/m2, and SF. Four different scoring systems werethen generated from these 5 variables: LAND (LBBBmorphology on ECG, Age �70 years, Nonischemic originof the cardiomyopathy, and LVEDD <40 mm/m2); L2AND(2 points awarded for LBBB morphology on ECG); LANDS(LBBB morphology on ECG, Age �70 years, Nonischemicorigin of the cardiomyopathy, LVEDD <40 mm/m2, andSF), and L2ANDS2 (2 points awarded for LBBBmorphology on ECG and for SF). Comparisons of the pre-dictive accuracy (C statistics) in the derivation cohort foreach scoring system are displayed in Table 4. The predictiveaccuracy improved significantly when adding SF to thescoring points awarded to LBBB and SF. Figure 2 presentsanalysis by receiver operating characteristic curves of thedifferent scoring systems in the derivation cohort.

A 7-point score was therefore chosen to predict responseto CRT. We assigned 2 points to LBBB and SF (highestodds ratio in multivariable analysis >3) and 1 point each for

age >70 years, nonischemic origin, and LVEDD <40 mm/m2 (Table 3). A L2ANDS2 score was calculated for only 154patients in the derivation cohort because 8 patients werelacking at least 1 datum. Twenty-two patients had a score�2 with a rate of LV reverse remodeling <30%; 84 patientshad a score >4 with a rate of LV reverse remodeling of67%; and 48 patients had a score >5 with a rate of LVreverse remodeling >85%. L2ANDS2 score sensitivity andspecificity and the calculated likelihood ratios for the deri-vation cohort are listed in Table 5.

Considering the score validation, baseline characteristicsof the 45 patients of the validation cohort are listed inTable 1. No significant differences between the derivationand the validation cohorts were noted for QRS duration andLBBB morphology on ECG (Table 1). The main significantdifferences between the derivation and the validationcohorts were a greater prevalence of men, a greater NYHAfunctional class (more patients in NYHA class III), and alower LV preejection interval in the derivation cohort. Atthe 6-month follow-up, an LVESV decrease �15% wasobserved in 32 of the 45 patients (71%) from the validationcohort. Differences in baseline characteristics betweenresponders and nonresponders of the validation cohort arelisted in Table 2. Of the 44 patients with both information ofQRS morphology and the presence or absence of an SF, weobserved an SF in 7 patients (25%) who did not have anLBBB morphology, whereas 21 patients (75%) with an SFhad an LBBB morphology. Eleven patients (34%) with anLBBB morphology did not present an SF echocardio-graphically. Application of the new CRT response score(L2ANDS2) to the validation cohort yielded C statisticssimilar to those derived from the derivation cohort overall(0.75). The same incremental value as in the derivationcohort was found for the validation cohort when adding SFto the scoring system (the C statistic increased from 0.59 to0.71; Table 6).

Discussion

The present study shows that combining clinical andelectrocardiographic baseline characteristics with SF pro-vides better predictive power than clinical and electrocar-diographic characteristics alone. The L2ANDS2 score looksto be a new promising tool to assess the probability of LVreverse remodeling, especially as it has been validated on2 independent cohorts. This original scoring system,

Table 5

Sensitivity, specificity, and likelihood ratios of L2ANDS2 for good response to cardiac resynchronization therapy in the derivation cohort (n ¼ 154*)

L2ANDS2Score

Nb of Patients (%) Sensitivity 95% CI Specificity 95% CI Positive Likelihood

Ratio

Negative Likelihood

Ratio

>0 154 100 100.0 96.1e100.0 0.0 0.0e5.9 1 -

>1 147 95 97.9 92.4e99.7 8.2 2.7e18.1 1.07 0,26

>2 132 86 94.6 87.9e98.2 27.9 17.2e40.8 1.31 0,19

>3 113 73 88.2 79.8e93.9 49.2 36.1e62.3 1.73 0,24

>4 84 55 72.0 61.8e80.9 72.1 59.2e82.8 2.59 0,39

>5 48 31 46.2 35.8e56.9 91.8 81.9e97.3 5.64 0,59

>6 13 8 14.0 7.7e22.7 100.0 94.1e100.0 - 0,86

>7 0 0 0.0 0.0e3.9 100.0 94.1e100.0 - 1

* Data lacking for 8 patients.

Table 6

Comparison of the C statistics (95% confidence intervals) for different

scoring systems in the validation cohort

Scoring System C Statistic* 95% Confidence Interval

LAND 0.592 0.433e0.737

L2AND 0.619 0.460e0.761

LANDS 0.706 0.549e0.833

L2ANDS2 0.751 0.597e0.868

Scoring System Difference

Between Areas

95% Confidence

Interval

Significance

Level

LAND vs L2AND 0.027 �0.041e0.095 p ¼ 0.430

LAND vs LANDS 0.114 0.026e0.202 p ¼ 0.011

L2AND vs L2ANDS2 0.132 0.028e0.235 p ¼ 0.013

* C statistic calculated as area under the curve for the receiver operating

characteristic (ROC).

Heart Failure/Prediction of Response to CRT 2049

combining clinical and electrocardiographic parameters withan index of inefficient deformation, provides an easy-to-usescale for the clinician to assess the pretest probability of apatient being a CRT responder. A score >4 had a sensitivityof 72% and a specificity of 72% in predicting LV reverseremodeling. This makes it a relevant cutoff for the clinician.A score >5 had a high positive likelihood ratio, meaning forthe patient a high pretest probability of being a CRTresponder, which may bolster clinicians in their decision. Onthe contrary, a score <2 had a high negative likelihood ratio,meaning for the patient a high pretest probability of notbeing an echocardiographic CRT responder, which could beof value in some difficult cases. For instance, an elderlypatient (>75 years) with an ischemic cardiomyopathy, nomajor LV dilatation (LVEDD <40 mm/m2), and withneither typical LBBB nor SF on echocardiogram has a highpretest probability of not being a responder. This may behelpful when deciding on an invasive and costly strategy.Therefore, this score is rather a scale allowing the clinicianto graduate the probability of LV reverse remodeling.Another positive point is that it is easy to use and does notrequire complex measurements or calculations. Clinical andelectrocardiographic characteristics are easily collected atbedside.

Previous studies have identified few clinical character-istics associated with a favorable response to CRT.19 Thebeneficial effects of CRT on morbidity, mortality, and LVfunction may be greater for women.20 This showed up inunivariate but not in multivariate analysis, which highlightsthe role of possible confusing factors in female patients suchas age and/or the origin of the cardiomyopathy and thegender difference for QRS duration. LV function oftenimproves more in patients with nonischemic heart diseasethan in those with ischemic disease, presumably because ofmyocardial scar.21 We have chosen to impose the inclusionof age in the model because an age >70 years is a well-known contributor to higher morbidity and mortality ratesin patients with heart failure.17 Looking once again atelectrocardiographic characteristics, the beneficial effect ofCRT is well demonstrated in patients with typical LBBB.12

A recent meta-analysis22 nevertheless revealed that the mostpowerful predictor of mortality and morbidity is QRSduration. Few patients had a QRS duration <140 ms in ourstudy, which was the cut-off value chosen by Clelandet al.22 The interrelationship between QRS morphology andQRS duration can induce confusion in some cases. How-ever, a detailed analysis of QRS morphology, as performedin our study, may provide prognostic information.

Imaging techniques to assess mechanical dyssynchrony,such as echocardiography, are not currently recognized asrelevant to the selection of patients for CRT. However, someobservational studies including mechanical dyssynchronyparameters and/or inefficient deformation parameters23e25

have demonstrated a benefit for CRT patient selection.Therefore, recent studies tend to focus on indexes combiningtime delay and contractility.26 SF (also called septal systolicrebound stretch) is one of these indexes.8,27 Parsaï et al2

identified subgroups of patients who were responders toCRT, one of which consisted of patients presenting SF,whereas classic intraventricular dyssynchrony parametersfailed to predict CRT response. More recently, Chan et al28

showed that septal systolic rebound stretch rather than timedelay indexes provided significantly more incremental valuethan clinical characteristics for predicting LV reverseremodeling. Assessment of SF is therefore a simple way toidentify an intraventricular dyssynchrony.

Our study includes 2 real-life populations from 2different hospitals with some consequent differences inclinical practice. However, our L2ANDS2 score was vali-dated in both populations with the same incremental valuewhen SF was added to clinical and electrocardiographiccharacteristics. Although some experience may be requiredto assess QRS morphology and SF analysis, they arenonetheless simple tools. Only echocardiographic parame-ters were used to define a positive response in our study.This is a limitation. Nevertheless, there are converging datatending to demonstrate that the reverse remodeling is highlycorrelated to the clinical long-term response to the ther-apy.11 Therefore, further study including long-term clinicalfollow-up might be of additional value, but already, thepresented study might have a real clinical value.

Disclosures

The authors have no conflicts of interest to disclose.

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2013;26:307e315.

Heart Failure/Prediction of Response to CRT 2051

Impact of cardiac resynchronization therapy on left ventricular mechanics.

Understanding the response through a new quantitative approach based on

longitudinal strain integrals.

Short title: longitudinal strain integral in heart failure

Anne Bernard1,2,3,4, MD, Erwan Donal1,3,5, MD, PhD, Christophe Leclercq1,3,5, MD,

PhD, Frédéric Schnell1,3,4,6, MD, Maxime Fournet1,5, Amélie Reynaud1,3,4, MD,

Christophe Thebault1,5, MD, Philippe Mabo1,3,5, MD, PhD, Jean-Claude

Daubert1,3,5, MD, Alfredo Hernandez3,4, PhD

1. CIC-IT U 804, CHU Rennes, Université Rennes 1

2. Service de Cardiologie, CHU Tours

3. INSERM, U1099, Rennes, F-35000, France

4. Université de Rennes 1, LTSI, Rennes, F-35000, France

5. Service de Cardiologie, CHU Rennes

6. Service de Médecine du Sport, CHU Rennes

Funding:

Erwan DONAL receives a research grant from the « Fondation de l’Avenir » (Fondation de France) for this project about new imaging approaches for cardiac resynchronization

Conflict of interest: There are no commercial products involved in this study. 

Correspondence

Erwan Donal, MD, PhD,

Service de Cardiologie - Hôpital Pontchaillou – CHU Rennes-

F-35033 RENNES

[email protected]

Fax 33299282510

3270 Words

  2 

Abstract

Background. The mechanisms of improvement of left ventricular function with CRT

are not yet elucidated. We sought to evaluate changes in LV strain distribution after

cardiac resynchronization therapy (CRT) with a new tool based on automatic

quantification of the integrals of regional longitudinal strain signals.

Methods and Results. Integrals of regional longitudinal strain signals (from the

beginning of the cardiac cycle to the instant of aortic valve closure, IL,avc and to strain

peak, IL,peak) were analyzed retrospectively with custom-made algorithms in 130 heart

failure patients before CRT implantation and after 3 to 6 months of follow-up.

Response to CRT was defined as a decrease in LV end-systolic volume by ≥15%.

Responders (61%) and non-responders (39%) showed similar baseline values for

regional IL,peak and IL,avc. At follow-up, significant improvement of mid lateral IL,peak and

of mid lateral IL,avc was noted only in responders. The mid lateral IL,avc showed a

relative increase of 151±276% in responders, whereas a decrease of 33±69% was

observed in non-responders. The difference between IL,avc and IL,peak (representing

wasted energy of the LV myocardium) of the lateral wall showed a relative change of

-59±103% in responders between baseline and CRT, whereas in non-responders the

relative change was 21±113% (p=0.009).

Conclusions. Strain integrals brought out changes between baseline and CRT in the

lateral wall, demonstrating the beneficial effects of CRT on LV mechanics and

perhaps providing a tool for optimizing lead placement.

Key words: heart failure, cardiac resynchronization therapy, speckle-tracking

echocardiography

  3 

Abbreviations

CRT Cardiac Resynchronization Therapy

IL,avc Integral of longitudinal strain signal from the beginning of the

cardiac cycle to the instant of aortic valve closure

IL,peak Integral of longitudinal strain signal from the beginning of the

cardiac cycle to the instant of strain peak

LV, LVEF Left Ventricle, Left Ventricular Ejection Fraction

NYHA New York Heart Association

SDIL,peak Standard deviation of the integrals to strain peaks

SDt,peak Standard deviation of time to strain peaks

  4 

Assessment of left ventricular (LV) mechanical dyssynchrony in heart failure patients

is typically based on the echocardiographic analysis of differences in timing of

myocardial velocity or deformation. However, no echocardiographic parameter based

on timing has so far been shown to be reliable enough to identify cardiac

resynchronization therapy (CRT) responders1. Indeed, up to one-third of heart failure

patients selected with respect to the very frequently reviewed guidelines2-4 in Europe

and America do not improve clinically after implantation of the CRT device, and

around 50% exhibit no LV reverse remodeling5,6. While there is strong evidence that

CRT is beneficial overall, large studies involving echocardiographic evaluation of

mechanical dyssynchrony have all given negative results1,7,8. There are, however,

reasons to believe that there is still room for an assessment of mechanical

dyssynchrony9. Recent studies have focused less on the estimation of mechanical

dyssynchrony and more on the characterization of the myocardial substrate10-14 in

order to describe the complexity of LV mechanics before and during CRT. The

development of speckle tracking echocardiography, combining assessment of LV

dyssynchrony and contractility, was a cornerstone in this approach. This has been

reinforced by reports that speckle tracking is one of the most reliable tools for the

assessment of myocardial regional and global function, particularly through the

analysis of longitudinal strain13,15. Observational studies have shown that longitudinal

strain analysis reflects the segmental heterogeneity of myocardial function16, and that

the increase in global longitudinal strain correlates with the degree of LV

remodeling17. However, this approach is often based on manually detected peaks,

which could be a challenge in severely altered LV function.

Most of the strain analysis methods proposed in the literature are based on peak

timings and peak values of strain signals. Lim et al published very promising results

  5 

based on algorithms based on longitudinal peaks and the relation between peaks

and end-systolic values12. These methods neglect the dynamics of strain signals,

since the same values of strain peaks or timings can be observed with different strain

curve morphologies. We hypothesized that a new approach based on the automatic

quantification of the integrals of regional longitudinal strain signals, which takes into

account strain signal morphology, should be able to evaluate LV mechanics both

before and after CRT. The strain curves have thus been analyzed based on the

peaks, the delays and the integrals. We proposed testing these automatic

measurements of longitudinal strain curves to describe regional strain redistribution

after CRT. Thus, the purpose of this study was twofold: (i) to demonstrate changes in

patterns of strain signal at baseline and after CRT, and (ii) to determine whether they

differ between CRT responders and non-responders.

Methods

Study population

One hundred and forty-two heart failure patients referred to Rennes University

Hospital (Rennes, France) between 2010 and 2012 for implantation of a CRT device

were retrospectively studied. Due to poor echogenicity, 9 patients were excluded at

the outset of the study. Three patients were lost to follow-up. We therefore studied

130 consecutive heart failure patients. The etiology of dilated cardiomyopathy was

both ischemic (38%) and idiopathic (62%). The etiology was considered ischemic

either if patients had a history of previous myocardial infarction or revascularization or

if they showed angiographic evidence of multiple-vessel or single-vessel disease

along with left main or proximal left anterior damage18. The New York Heart

  6 

Association (NYHA) class considered was the maximum functional class reached. At

the time of inclusion all patients were undergoing stable optimized medical therapy.

This study was performed in accordance with the principles outlined in the

Declaration of Helsinki on research in human subjects and with the procedures of the

Rennes University Hospital Medical Ethics Committee (usual care).

The study was approved by a national review committee (n° CNIL 0507317b).

Patients gave their informed consent.

Two-dimensional echocardiography

Complete baseline echocardiography (GE, Vingmed System 7, Horten, Norway)

including standard gray-scale (frame rate ≥50Hz) and color DTI (frame rate >100 Hz)

in the apical views (2-, 3-, and 4-chamber views) was performed before CRT device

implantation and then 6 months after device implantation. Two-dimensional

echocardiographic, Doppler, and Doppler tissue imaging (DTI) parameters were

measured according to the guidelines of the American Society of

Echocardiography19. All measurements were averaged for 3 cardiac cycles. LV

volumes and ejection fraction (LVEF) were calculated using the biplane modified

Simpson method. Systolic ejection time was measured by recording aortic flow with

pulsed-wave Doppler imaging. It was defined as the time between the onset of the

QRS and aortic valve closure. A decrease in LV end-systolic volume by ≥15% of the

baseline value, as measured by echocardiography 6 months after device

implantation, was used to define a CRT responder.

Longitudinal strain signal analysis

  7 

Offline analysis was performed using a previously validated software pack (BT12-

EchoPAC PC, GE Healthcare). If five segments out of six were reliably tracked and

approved for speckle tracking analysis, the images were accepted. Inadequately

tracked segments were excluded from the analysis. Close attention was paid to the

placement of timing markers. The first timing marker was placed at the onset of the

QRS, and aortic valve closure was marked with the ejection time measured as

previously described (Figure 1).

Excel files of apical 4-chamber longitudinal strain analysis were exported for a

dedicated analysis performed with Matlab software (Mathworks Inc, USA). Based on

custom-made methods and algorithms, we analyzed the strain signal morphology

through the analysis of the integral of the strain curve. Integrals of strain signals were

calculated for each of the 6 available segments in two different ways: firstly, from the

beginning of the cardiac cycle (QRS onset) to the instant of the corresponding

longitudinal strain peak (IL,peak), and secondly, to the instant of aortic valve closure

(IL,avc) (Figure2). All values greater than - 5% were considered noise, and were thus

not taken into consideration in calculating the integral.

We tested a number of integral-based indicators of regional longitudinal strain

signals, all of them calculated automatically: classical parameters such as “peak

strain” (amplitude), “mean peak strain” and “SDt,peak” (standard deviation of time to

strain peak); and novel parameters: “IL,avc” and “IL,peak” for each segment, “mean IL,avc”

and “mean IL,peak”, and finally “SDIL,avc” and “SDIL,peak”, the standard deviation of the

integrals of strain signals, corresponding to the energy dispersion for all of the 6

segments. “DiffInt” was calculated as the difference between IL,avc and IL,peak for a

given segment. DiffInt might be considered an indicator of the wasted energy

developed by the ventricle after the closure of the aortic valve.

  8 

CRT device implantation

Indications for CRT device implantation were based on the 2010 Focused Update of

ESC guidelines for device used in heart failure therapy (patients in NYHA functional

class III or ambulatory class IV, LVEF less than or equal to 35%, and QRS duration

greater than or equal to 120 ms; or alternatively, patients in NYHA class II, LVEF less

than or equal to 35%, and QRS duration greater than or equal to 150 ms)2. Each

patient was implanted during the month following echocardiography. When required,

patients received an implantable cardiac defibrillator. Devices were implanted by a

single left pectoral incision with trans-venous LV lead insertion into a coronary sinus

vein. The placement of the LV lead was lateral for 81 patients (62%), postero-lateral

or posterior for 18 patients (14%), and other for 31 patients (24%). The right

ventricular lead was placed at the apex for 30 patients (23%), in the inter-ventricular

septum for 100 patients (77%), and not precisely determined for 31 patients (24%).

Statistical analysis

Quantitative data were expressed as mean ± standard deviation, and qualitative data

were given in numbers and percentages. The Student’s t-test was used to compare

the means between independent samples, while a paired Student’s t-test was

employed for intra-group comparisons. Dichotomized comparisons were assessed

by Chi2 test or the Fischer exact test.

Reproducibility was performed in 10 randomly selected patients based on the traces

done twice by a same observer and one time by a second observer. Intraclass

correlation coefficient (ICC)20 was calculated to assess intraobserver and

interobserver reproducibility of IL,avc and IL,peak.

The level of statistical significance was set at p<0.05.

  9 

Results

Study population

One hundred and thirty patients, with a mean age of 65±9 years, of whom 73% were

male (95/130), were analyzed. 107 patients (82%) were in NYHA functional class III.

All patients were on stable, maximally tolerated heart failure medication according to

the ESC guidelines. Mean LVEF was 27±6%, and QRS duration was 162±23 ms.

Heart rate did not differ between baseline and the 6-month follow-up (67±14 bpm vs.

65±11 bpm; p=0.06). Follow-up was carried out for all patients at 6.6±2.7 months. 80

(62%) patients were responders at 6-month follow-up with a mean LVESV reduction

of 42±17%. 50 (38%) patients were classified as non-responders with a mean LVESV

increase of 2±14%. Baseline clinical and echocardiographic characteristics of

responders vs. non-responders are summarized in Table 1. There were no

differences in baseline characteristics between responders and non-responders,

except for male patients, non-ischemic patients, and LBBB, that are responding

better.

Reproducibility

Mean intraobserver and interobserver ICC were, respectively, 0.90 and 0.90 for

regional IL,avc and 0.84 and 0.87 for regional IL,peak. The minimal intraobserver ICC

was 0.83 for regional basal septal IL,avc and 0.78 for regional mid septal IL,peak. The

maximal intraobserver ICC was 0.96 for regional apical septal and lateral IL,avc and

0.99 for regional apical septal IL,peak. The minimal interobserver ICC was 0.80 for

regional apical lateral IL,avc and 0.76 for regional mid septal IL,peak. The maximal

interobserver ICC was 0.97 for regional mid lateral IL,avc and 0.98 for regional basal

septal IL,peak.

  10 

Patterns of myocardial strain signal at baseline evaluation

In both responders and non-responders, mean IL,avc (p<0.0001) was lower than mean

IL,peak (p<0.0001), indicating that most of the segments reached their maximal

deformation after aortic valve closure (Table 2). Baseline global integral values were

comparable between responders and non-responders. SDIL,peak of all segments

differed significantly at baseline between responders and non-responders (1.15±0.57

vs. 0.99±0.48(%.s-1), respectively; p=0.02). There was no regional difference in IL,peak

at baseline evaluation between responders and non-responders (Figure 3).

Segmental strain distribution between septal and lateral wall during systole was

heterogeneous: the mean of septal IL,avc (basal, mid and apical septal segments) was

significantly greater than the mean of lateral IL,avc (basal, mid and apical lateral

segments) in responders (1.32±0.87 vs. 1.01±0.67 (%.s-1); p=0.03) and in non-

responders (1.38±0.81 vs. 0.89±0.60(%.s-1); p=0.003) (Figure 4). This heterogeneity

was comparable between responders and non-responders.

Changes in regional strain signal curves after CRT

In responders, SDIL,peak decreased significantly after CRT (Table 2). There was a

significant increase of regional mid septal IL,peak (1.71±1.32 vs. 2.13±1.07(%.s-1); p=

0.004) and mid lateral IL,peak (1.60±1.21 vs. 1.89±1.21(%.s-1); p= 0.04) after CRT in

responders (Figure 3). There was no change in SDIL,avc, whereas mean IL,avc

increased significantly after CRT (Table 2). There was a significant increase of

regional mid septal IL,avc (1.20±1.25 vs. 1.61±1.06(%.s-1); p=0.005) and mid lateral IL,avc

(0.79±0.94 vs. 1.48±1.31; p<0.0001) after CRT in responders (Figure 4). In non-

responders, SDIL,peak showed no change after CRT. Regional mid lateral IL,peak

decreased significantly after CRT (1.55±1.31 vs. 1.11±0.77(%.s-1); p=0.02) (Figure 3),

  11 

as did regional mid lateral IL,avc (0.82±0.96 vs. 0.53±0.76(%.s-1); p=0.02) (Figure 4).

The mid lateral IL,avc showed a relative increase of 151±276% in responders, whereas

a decrease of 33±69% was observed in non-responders at 6-month.

The same observation was made for regional mid septal IL,peak (2.13±1.07 vs.

1.89±0.96(%.s-1); p=0.004) and mid lateral IL,peak (1.89±1.21 vs. 1.11±0.77(%.s

-1);

p<0.001).

Responders no longer showed heterogeneity of strain distribution between the septal

and the lateral wall (1.51±0.81 for septal wall vs. 1.38±0.89 for lateral wall; p=0.26),

whereas non-responders still did (1.30±0.82 for septal wall vs. 0.77±0.65 for lateral

wall; p=0.0004) (Figure 4).

Differences between longitudinal strain integrals to aortic valve closure and

integrals to strain peak

The wasted energy represented by DiffInt, i.e. the difference between IL,avc and IL,peak

for one segment, was virtually the same at baseline for responders and non-

responders. In responders there was a significant decrease in DiffInt of basal and mid

lateral segments after CRT (Figure 5). DiffInt of basal and mid lateral segments

showed a relative change of -59±103% in responders, whereas in non-responders

the relative change was 21±113% (p=0.009).

Changes in regional strain peak patterns after CRT

No significant difference in segmental strain peaks was shown at baseline between

responders and non-responders, whereas SDt,peak did differ (Table 2). In responders,

a significant increase in the absolute value of mean longitudinal strain (-11.3±2.5% to

-12.2±2.8%; p=0.008) was observed, particularly for the mid lateral segment (-

  12 

11.3±4.6% to -12.6±4.7%; p<0.05). SDt,peak decreased in responders after CRT

(115±49 ms to 72±35 ms; p<0.0001) (Table 2). In non-responders, a significant

decrease in the absolute value of mean longitudinal strain was observed after CRT,

particularly for the mid lateral segment (-10.3±4.1 to -8.8±2.3%; p<0.05). After 6

months of CRT, mean longitudinal strain differed between responders and non-

responders (-12.2±2.8% vs. -10.4±1.6% respectively; p<0.0001), as did SDt,peak

(80±43 ms vs. 93±51 ms, respectively; p=0.006) (Table 2).

Discussion

Our study demonstrated that longitudinal strain curve integrals had an incremental

value in describing regional strain redistribution after CRT with respect to strain

peaks alone. The main findings were: (i) The standard deviation of IL,peak (SDIL,peak)

differed at baseline between responders and non-responders but the large overlap

prevents us to draw conclusion about its ability to predict CRT response; (ii)

responders showed an improvement in mid septal and mid lateral strain integrals;

and (iii) the difference between IL,peak and IL,avc (wasted energy) decreased

significantly at basal and mid lateral level in responders, whereas it did not in non-

responders. The present work's originality lies in the clues that it demonstrates that

integrals of strain signals could detect the beneficial effects of CRT on LV mechanics

and perhaps provides a tool for optimizing lead placement in the intraoperative

period. The automatic computation of integrals of the strain curves (so rapid post-

treatment after serial acquisition of apical 4-chamber views) could be tested to best

use the newly developed multipolar LV-electrods that offer a large amount of way to

pace any heart.

  13 

Strain redistribution after CRT

Information regarding changes in LV mechanics after CRT is limited. It has been

demonstrated that the absolute value of global strain increases after CRT17,21-24.

Indeed, Delgado et al. showed that improvement in multidirectional strain was a long-

term effect in responders and that the changes in global longitudinal strain were

related to the extent of LV reverse remodeling17. It is worthwhile to notice that, both in

that study and in ours, LV strain analysis at baseline showed similar values in

responders and non-responders and also that no change was observed immediately

after CRT device implantation. We were able to observe heterogeneity in segmental

strain changes. In a tissue Doppler strain study on 18 patients, Breithardt et al. had

previously showed reversal of septal and lateral strain amplitudes at the mid-

ventricular level in an acute-CRT study24. The heterogeneity of segmental strain

distribution in heart failure patients was present16, but in responders to CRT this

heterogeneity decreased significantly after CRT. The septal deformation was much

improved, whereas non-responders showed a significant decline in posterolateral

wall contraction. CRT apparently leads to a more uniform distribution of myocardial

strains, representing redistribution of mechanical work across the heart25-28. This

mechanical effect of an electrical therapy and the importance of such heterogeneity

in LV mechanics have also been shown previously also in myocardial metabolism.

The CRT-related mechanical observation has been associated with significant

reduction of ventricular arrhythmias28.

Strain integrals and wasted energy

Studying the integrals of the strain curves thus appears to be a promising new

concept for assessing LV mechanics. The present study provides clues for perhaps a

  14 

better understanding of the response to CRT. Our method, based on a custom-made

algorithm, differs from current approaches based on the analysis of strain peaks that

are probably less reproducible and robust. We demonstrated that intra and inter

observer variabilities were clinically valid. Over the past few years, speckle tracking

has brought out new concepts on mechanical dyssynchrony that focus more on the

myocardial substrate than on temporal dyssynchrony12,29. Chan et al demonstrated

recently that systolic rebound stretch in the septal wall and strain delay index rather

than time delay indices provided significant incremental value over clinical

characteristics when predicting CRT response14.

Our study concentrates on strain integrals, taking into account their morphology,

which is neglected when analyzing strain peaks alone. To our knowledge, only the

recent work by Russell K et al30 has also focused on a more detailed analysis of

strain signals, estimating the amount of physical work performed by each LV

segment. Although preliminary results of this method are encouraging, it requires a

comparative large-prospective and multicenter evaluation. If this large comparative

study takes place in the future, our proposed approach could be tested at the same

time. The advantage of our method is that it focuses on two specific temporal

supports of the cardiac cycle (QRS onset to AC and QRS onset to peak instants) and

the difference between them. The proposed integral-based indicators give an

estimation of the wasted energy, which makes it possible to exclude those segments

of the LV that apparently do not take an active part in the synchronized deformation

contributing to improved cardiac output after CRT. Our results demonstrated that

there was a more pronounced wasted energy in responders and that it has been

corrected by the biventricular pacing. As proposed by De Boeck et al10, our study

highlights the relevance of effective recruitment. We demonstrated the importance of

  15 

precisely assessing the effect of CRT on the LV lateral wall myocardium, as it

appears to play a key role in improving overall LV function. It reinforces the

conclusion obtained a few years ago that a certain degree of myocardial fibrosis in

the LV lateral wall as determined by cardiac magnetic resonance is a marker of non-

response31.

Study limitations

Only the pre-operative and the 6-month follow-up echocardiographies were

considered. Further studies will need to look for the acute effect of CRT on strain

integrals. We focused on the apical 4-chamber longitudinal strain values, which

simplifies evaluation by lowering data loss and enhancing reproducibility. This

excludes exploration of the infero-lateral and the anterior LV walls, a task that could

be carried out using the software that has been developed in our lab. According to a

receiver operating characteristic analysis performed by varying the cutoff values from

0% to -10% insteps of -1% on a randomly chosen sub-set of data, a cutoff value of -

5% produced the best tradeoff between classification performance and false alarm

rate. All values greater than - 5% were thus, considered noise, and were thus not

taken into consideration in calculating the integral.

Clinical implication

There is still skepticism in regard to the potential of quantitative echographic

assessment of LV mechanics for improvement in the quality of care for patients

amenable to CRT. Electrophysiologists know from clinical experience that the pacing

configuration sometimes remains inappropriate after implantation. Several solutions

have been recently proposed in the literature, but they have not yet provided

evidence of their utility in clinical settings32,33. In the present study we provide

  16 

evidence that the analysis of strain integrals may be a potential tool for intraoperative

and postoperative optimization of CRT. Recent randomized studies have

demonstrated that radial strain could help in guiding the placement of the LV lead15,34

by assessing which area of the LV is activated last, which even in typical LBBB is not

always the same. Likewise, the strain integrals we are proposing in the present study

could be applied to optimize pacing modality during implantation. The emergence of

new multipolar leads, requiring optimal pacing modalities, could take advantage of

our technique's precise description of lateral wall mechanics.

Conclusion

The analysis of strain signal morphology through the analysis of strain integrals

brought out changes between baseline and CRT in the lateral wall, demonstrating the

ability of this parameter to detect the beneficial effects of CRT on LV mechanics and

providing a potential new tool for intraoperative optimization of CRT.

  17 

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  23 

Table 1. Baseline clinical and echocardiographic characteristics of CRT

responders vs. non-responders

NYHA, New York Heart Association; LBBB, left bundle branch block; LV, left ventricular; ind, indexed; ACE,

angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blockers

CRT Responders

(n=80)

CRT Non-

responders (n=50)

P-value

Age (years) 64.7±9.7 65.5±8.8 0.62

Male, n (%) 53 (66) 42 (84) 0.04

NYHA functional class II/III/IV, n (%) 14/66/0 9/41/0 1

Ischemic etiology, n (%) 21 (26) 28 (56) <0.001

Heart rate (bpm) 69±13 65±14 0.14

Sinus rhythm, n (%) 71 (89) 47 (94) 0.37

QRS duration (ms) 162±21 163±26 0.75

LBBB morphology, n (%) 66 (82) 26 (52) <0.001

Drugs

ACE- inhibitors or ARB- blockers, n (%) 74 (92) 48 (96) 0.71

ß-blockers, n (%) 74 (92) 47 (94) 1

Diuretics, n (%) 72 (90) 44 (88) 0.77

Mitral regurgitation grade III-IV, n (%) 5 (6) 8 (16) 0.1

LV ejection fraction (%) 27±6 28±6 0.23

LV end-diastolic diameter ind (mm/m2) 36±4 37±5 0.39

LV end-diastolic volume (mL) 227±63 234±76 0.57

LV end-systolic volume (mL) 168±55 169±65 0.93

  24 

Table 2. Global strain parameters of Responders vs. Non-responders.

Responders Non-responders

Baseline CRT P-value Baseline CRT P-value

Mean strain

peaks (%)

-11.3± 2.5 -12.2±2.8† 0.008 -11.2±2.2 -10.4±1.6 0.03

SDt,peak (ms) 115±49* 72±35† <0.0001 93±49 93±51 0.98

Mean

IL,avc(%.s-1

)

1.10±0.66 1.38±0.75† 0.001 1.08±0.58 0.96±0.57 0.22

Mean

IL,peak(%.s-1

)

1.75±0.74 1.90±0.75† 0.06 1.67±0.66 1.55±0.54 0.34

SDIL,peak (%.s-1

) 1.15±0.57* 0.99±0.48 0.02 0.92±0.52 0.92±0.49 0.97

SDIL,avc(%.s-1

) 1.09±0.51 1.01±0.50 0.28 1.02±0.39 0.98±0.46 0.5

*p<0.05 between Responders and Non-responders at baseline

†p<0.05 between Responders and Non-responders after CRT

  25 

Figure legends

Figure 1. Longitudinal strain curves of apical 4-chamber view (EchoPAC)

At the top : aortic valve closure tracked over aortic flow (pulsed Doppler).

Figure 2. Longitudinal strain curves analyzed by custom-made algorithms for the

same patient as in Figure 1. The pink shaded area represents the integral for the mid

lateral segment in this example: integral to the instant of strain peak (mid panel) and

integral to the instant of aortic valve closure (bottom panel).

Figure 3. Panels presenting A4C segmental longitudinal integrals to strain peak

(IL,peak; mean values±DS) in responders (left panels) and non-responders (right

panels) at baseline and after cardiac resynchronization therapy (CRT).

Color code : red: significant increase after CRT; blue: significant decrease after CRT

* p<0.05 between baseline and CRT

# p<0.05 between responders and non-responders

Figure 4. Panels presenting A4C segmental longitudinal integrals to aortic valve

closure (IL,avc; mean values±DS) in responders (left panels) and non-responders

(right panels) at baseline and after cardiac resynchronization therapy (CRT).

Color code : red: significant increase after CRT; blue: significant decrease after CRT

* p<0.05 between baseline and CRT

# p<0.05 between responders and non-responders

Figure 5. Panels presenting DiffInt i.e. the difference between integrals to aortic valve

closure and integrals to strain peak (mean values±DS) in responders (left panels)

  26 

and non-responders (right panels) at baseline and after cardiac resynchronization

therapy (CRT).

Color code : red: significant increase after CRT

* p<0.05 between baseline and CRT

# p<0.05 between responders and non-responders

  27 

Figure 1.

  28 

Figure 2.

  29 

Figure 3.

  30 

Figure 4.

  31 

Figure 5.

New multiparametric strain integral-derived parameter for the evaluation of

dyssynchrony and prediction of cardiac resynchronization therapy response

Short title: longitudinal strain integral analysis in heart failure patients

Anne BERNARD1,2,3,4, MD, Erwan DONAL1,3,5, MD, PhD, Christophe THEBAULT

1,5, MD, Frédéric SCHNELL 1,3,4,6, MD, Maxime FOURNET 1,5, Amélie REYNAUD

1,3,4, MD, Christophe LECLERCQ1,3,5, MD, PhD, Philippe MABO1,3,5, MD, PhD,

Jean-Claude DAUBERT1,3,5, MD, Alfredo HERNANDEZ 3,4, PhD

1. CIC-IT U 804, CHU Rennes, Université Rennes 1

2. Service de Cardiologie, CHU Tours

3. INSERM, U1099, Rennes, F-35000, France

4. Université de Rennes 1, LTSI, Rennes, F-35000, France

5. Service de Cardiologie, CHU RENNES

6. Service de Médecine du Sport, CHU Rennes

Conflict of interest: There are no commercial products involved in this study. 

Correspondence

Anne BERNARD, MD

Laboratoire des Explorations Fonctionnelles Cardiaques Non Invasives

Hôpital Trousseau-Avenue de la République

F-37170 CHAMBRAY-LES-TOURS

[email protected]

4770 words

  2 

Abstract

Aims. We hypothesized that a multiparametric evaluation, based on the combination

of abnormal left ventricular filling, interventricular dyssynchrony and longitudinal

strain integral-derived parameters could improve the estimation performance of

reverse remodeling as well as clinical evolution after cardiac resynchronization

therapy.

Methods and results. One hundred and thirty-three heart failure patients were

retrospectively studied. 81 patients (61%) were responders, defined by a decrease in

left ventricle end-systolic volume ≥15% at the 6-month follow-up. Strain data was

analyzed with custom-made algorithms, allowing automatic measurement of standard

deviation of time-to-strain peak (SDt,peak) and standard deviation of the integrals of

strain signals to strain peak (SDIL, peak). In the derivation group (n=31), SDt,peak had an

AUC of 0.59±0.10 and a cut-off of 105ms had a sensitivity and a specificity of 61% to

predict reverse remodeling; SDIL, peak had an AUC of 0.68±0.10 and a cut-off of

1.155%.s-1 had a sensitivity of 61% and a specificity of 84%. In the validation group,

combination of an abnormal left ventricular filling and SDIL, peak with or without

interventricular dyssynchrony reached a specificity of 100%. At 2-year follow-up,

none of the patients presenting with combination of these two or three parameters

had a cardiovascular event.

Conclusion. When analyzed in a multiparametric approach, with combination of

abnormal left ventricular filling and interventricular dyssynchrony, these new markers

help to improve specificity to predict cardiac resynchronization therapy.

Key words: Heart failure, cardiac resynchronization therapy, speckle-tracking

echocardiography, 2D longitudinal strain

  3 

Introduction

Previous studies have suggested that the analysis of mechanical dyssynchrony can

improve prediction of response to cardiac resynchronization therapy. Recent

guidelines for cardiac resynchronization therapy1,2 still neglect the value of left

ventricular mechanical dyssynchrony, as assessed with imaging techniques,

particularly because of the negative results of the PROSPECT trial3.

Conventional tissue Doppler imaging4,5 and certain speckle-tracking-based

echocardiographic analyses6 of intraventricular mechanical dyssynchrony are

grounded only on the manual detection of velocity peak instants or strain peak

instants, opposing the septal wall to the inferior or lateral wall. In most situations

these methods cannot reflect the complexity of a dyssynchronized heart, resulting in

a high rate of false-positive despite the emergence of new echocardiographic

technics. A multiparametric evaluation of mechanical dyssynchrony, considering the

three levels of dyssynchrony (atrio-ventricular, interventricular and intraventricular)

can overcome some of these difficulties by reducing variability and increasing

specificity of the tests7.

Moreover, if timings classically appear to be the main tool to characterize mechanical

dyssynchrony, myocardial deformations have also to be taken into account in order

to insure myocardial contraction after resynchronization8.

We sought that a new approach, based on the semi-automatic quantification of the

integrals of regional longitudinal strain signals, should provide valuable information

on dyssynchrony. Indeed, integrals of strain signals provide the advantage to

  4 

combine the information content about timings and contractility, while being less

sensitive to human subjectivity.

We therefore hypothesized that a multiparametric evaluation, based on the

combination of classical dyssynchrony parameters and integral-derived parameters

could improve the estimation performance of left ventricular reverse remodeling, as

well as clinical evolution.

Methods

Study design

This retrospective study included patients with symptomatic heart failure, an ejection

fraction <35%, and QRS duration >120ms referred to Rennes University Hospital

(Rennes, France) for implantation of a cardiac resynchronization device between

2010 and 2012. Among the registry including 180 patients, we excluded patients in

atrial fibrillation and patients who did not have a complete baseline echocardiography

performed before cardiac resynchronization therapy implantation. Due to poor

echogenicity, 9 patients were excluded. We therefore studied 133 heart failure

patients.

The study was conducted in 2 consecutive groups of patients, with hypothesis testing

to determine the optimal cut-off value for the integral-derived parameters in a first

group of 31 consecutive patients (derivation group). It was followed by validation in a

second group of 102 consecutive patients (validation group). This validation group

allowed the evaluation of the multiparametric analysis including integral-derived

parameters.

  5 

This study was performed in accordance with the principles outlined in the

Declaration of Helsinki on research in human subjects and with the procedures of the

local Medical Ethics Committee (usual care).

Cardiac resynchronization device implantation

Indications for cardiac resynchronization device implantation were based on the 2010

Focused Update of ESC guidelines for device use in heart failure therapy9. Each

patient had the implantation performed during the month following echocardiography.

When required, patients received an implantable cardiac defibrillator.

Echocardiography analysis

All patients had a complete baseline echocardiography before implantation (GE,

Vingmed System 7, Horten, Norway) including standard gray-scale (frame rate ≥

50Hz) and color TDI (frame rate > 100 Hz) in the apical views (2-, 3-, and 4-chamber

views). Two-dimensional echocardiographic, Doppler, and TDI parameters were

measured according to the guidelines of the American Society of

Echocardiography10,11 by a certified senior in echocardiography. All measurements

were averaged for 3 cardiac cycles. Left ventricular volumes and ejection fraction

were calculated using the biplane modified Simpson method. Systolic ejection time

was measured by recording aortic flow with pulsed-wave Doppler imaging. It was

defined as the time between the onset of the QRS and aortic valve closure.

Conventional dyssynchrony parameters

  6 

Conventional dyssynchrony parameters were analyzed manually as follows:

1) Abnormal left ventricular filling was characterized by a filling time duration

divided by the R-R interval<40%12.

2) Interventricular dyssynchrony was determined using continuous-wave

Doppler technique on the aorta and pulmonary artery, measuring the difference in

time from QRS onset to initial flow spectrum in the pulmonary and aortic outflow

tracts (a time difference >40ms characterized an inter-ventricular dyssynchrony)12.

3) Intraventricular dyssynchrony was assessed using two techniques:

a. septo-lateral delay: the septal to lateral wall delay, as analyzed by

color tissue Doppler Imaging13

b. radial strain delay: the delay between anteroseptal radial strain and

inferior lateral radial strain, as analyzed by speckle tracking

echocardiography6.

This approach is favored by the 2008 report from the American Society of

Echocardiography Dyssynchrony Writing Group Endorsed by the Heart Rhythm

Society14.

Longitudinal strain integral-derived parameters

Offline analysis was performed using a previously validated software pack (BT12-

EchoPAC PC, GE Healthcare). If six segments out of seven were reliably tracked

and approved for speckle tracking analysis, the images were accepted. Inadequately

tracked segments were excluded from the analysis. Much attention was paid to the

placement of timing markers. The first timing marker was placed at the onset of the

  7 

QRS, and aortic valve closure was marked with the ejection time measured as

previously described.

Excel files of apical-4 chamber longitudinal strain analysis were exported for a

dedicated analysis program developed with Matlab software (Mathworks Inc, USA).

Based on custom-made methods and algorithms, integrals of strain signals were

calculated for each of 6 segments, from the beginning of the cardiac cycle (QRS

onset) to the instant of longitudinal strain peak (IL, peak) (Figure 1). All values greater

than - 5% were considered as having a low signal-to-noise ratio, and were thus not

taken into consideration in calculating the integral.

This custom-made algorithm allowed automatic measurement of two dyssynchrony

parameters: the standard deviation of time to strain peak of the 6 segments

(designated “SDt,peak”), and the standard deviation of the integrals of strain signals,

from QRS onset to the instant of longitudinal strain peak and for the 6 segments

(indicated by “SDIL, peak”).

The analysis of integral derived parameters was conducted in 2 consecutive groups

of patients. The optimal cut-off value for SDt,peak and SDIL, peak was first assessed in a

derivation group (n=31) followed by a second analysis in a validation group (n=102).

Follow-up

All patients were followed up at 6 months with an at-rest echocardiography.

Responders were defined as having a ≥15% decrease in left ventricular end-systolic

volume at the 6-month follow-up, as compared with baseline. Apical views were

acquired and stored in cine-loop format.

  8 

All patients had a clinical evaluation at 2 years follow-up. All-causes mortality and

hospitalizations for heart failure during the 2 years were reported.

Statistical method

Quantitative data were expressed as mean ± standard deviation, and qualitative data

were given in numbers and percentages. The clinical and echocardiographic

parameters between responders and non-responders were compared by unpaired t-

test or Pearson Chi2 test where appropriate. Receiver operating characteristics

(ROC) were analyzed for all quantitative parameters in the derivation group in order

to determine area under the curve (AUC) and cut-off values. Then, in the validation

group, each parameter was analyzed, based on sensibility and specificity calculation,

as well as positive predictive value and negative predictive value. Subsequently,

different combinations of dyssynchrony parameters were tested in the validation

group, including one, two or three parameters.

Reproducibility of integral derived parameters was performed in 10 randomly

selected patients. Excel files of apical 4-chamber longitudinal strain analysis were

exported at two different moments by the same observer and by a second observer.

Intraclass correlation coefficient (ICC)15 was calculated to assess intraobserver and

interobserver reproducibility of IL,peak for each segment of the apical 4-chamber view.

The level of statistical significance was set at p<0.05.

Results

  9 

Global population

One hundred and thirty-three patients, with a mean age of 64 ±12 years, of whom

73% were male (97/133), participated in the study. 116 patients (87%) were in NYHA

functional class III. All patients were on stable, maximally tolerated heart failure

medication. 38% of patients had ischemic cardiomyopathy, whereas 62% had dilated

cardiomyopathy. Mean ejection fraction was 27±6%, and QRS duration was 161±23

ms.

A follow-up was obtained for all patients at 6.8 ± 2.8 months. 81 (61%) patients had a

left ventricular end-systolic volume reduction >15% (responders), whereas 52 (39%)

had increased left ventricular end-systolic volume, or less than 15% left ventricular

end-systolic volume reduction.

Baseline clinical and echocardiographic characteristics of responders vs. non-

responders are summarized in Table 1. The etiology of the disease was significantly

different between the 2 groups, with a majority of ischemic etiology in the non-

responder group (responders: 13/81 vs. non-responders 29/52; p<0.0001).

Mechanical dyssynchrony parameters are displayed in Table 1.

Automatic analyses and integral-derived parameters

Within the global population, SDt,peak was 106±50ms and SDIL, peak was 1.06±0.55%.s-

1. A significant difference between responders and non-responders was noted for

both SDt,peak (responders: 114±49ms vs. non-responders: 93±48ms; p=0.02) and

SDIL, peak (1.15±0.56%.s-1 vs. 0.91±0.52%.s-1, respectively; p=0.01).

  10 

In order to determine cut-off values of integral-derived parameters, a derivation group

(n=31) was used, in which there were 18 responders (58%) at 6 months follow-up.

No difference was observed between the derivation group and the validation group

(Table 2). Considering left ventricular reverse remodeling, AUC for SDt,peak was

0.59±0.10. A cut-off of 105ms had a sensitivity of 61% and a specificity of 61%. AUC

for SDIL, peak was 0.68±0.10. A cut-off of 1.155%.s-1 had a sensitivity of 61% and a

specificity of 84%.

Reproducibility of the integral-derived parameters.

Reproducibility of the integral-derived parameters was assessed for each of the 6

segments of the apical 4-chamber view. Mean intraobserver and interobserver ICC

were, respectively, 0.84 and 0.87 for regional IL,peak. The minimal intraobserver ICC

was 0.78 for regional mid septal IL,peak. The maximal intraobserver ICC was 0.99 for

regional apical septal IL,peak. The minimal interobserver ICC was 0.76 for regional mid

septal IL,peak. The maximal interobserver ICC was 0.98 for regional basal septal IL,peak.

Comparative monoparametric analysis. In the validation group (n=102), 63

patients (61%) demonstrated a left ventricular reverse remodeling at 6 months follow-

up. Mean left ventricular end-systolic volume variation in responders was -40±17%.

In the validation group, 29 (31%) patients presented an abnormal left ventricular

filling with a sensitivity of 45% and a specificity of 88% to predict left ventricular

reverse remodeling. Forty-six patients presented an interventricular dyssynchrony

with a sensitivity of 61% and a specificity of 79%.

  11 

Mean SDt,peak and SDIL, peak in the validation group was 103±50ms and 1.05±0.54,

respectively.

The cut-off determined in the derivation group for SDt,peak and SDIL, peak were applied

in the validation group. In this group, a cut-off of 105ms for SDt,peak had a sensitivity

of 51% and a specificity of 82% to predict left ventricular reverse remodeling. For

SDIL, peak, a cut-off of 1.155 had a sensitivity of 38% and a specificity of 69% to

predict left ventricular reverse remodeling.

This monoparametric analysis, even according to new parameters developed on new

automatized and echocardiographic technics, generates a false-positive rate of at

least 20% (Table 3).

Multiparametric dyssynchrony analysis including SDt,peak and SDIL, peak

Combination of two parameters

Five different bi-parametric associations were tested and displayed in Table 4. As

expected, the sensitivity decreased with a combination of 2 parameters while

specificity increased considerably. For instance, the association of an interventricular

dyssynchrony and SDt,peak was found in 22 patients and demonstrated a specificity of

95%. The combination of an abnormal left ventricular filling and a SDIL,peak was found

in 8 patients and demonstrated a specificity of 100%.

Combination of three parameters

  12 

The association of abnormal left ventricular filling and interventricular dyssynchrony

with either SDt,peak or SDIL, peak increased the specificities at 100% for each

combination. Prevalence was 10% and 7% respectively (Table 4).

Clinical follow-up

At 2 years, 4 patients were lost to follow-up. Among the 133 patients, 29 patients

died (all-cause mortality) or demonstrated a heart failure decompensation. In cardiac

resynchronization responders, 12 events on 79 were reported (15%). In non-

responders, 17 events on 50 were reported (35%).

Among the 20 patients who presented with the association of an abnormal left

ventricular filling and an interventricular dyssynchrony, one patient had an event.

Among the 14 patients who presented with the association of an abnormal left

ventricular filling and a SDt,peak, one patient died due to a septic shock 18 months

after the device implantation.

The 8 patients who presented with the association of an abnormal left ventricular

filling and a SDIL, peak (with 100% of left ventricular reverse remodeling) had no

events during the 2 years follow-up. By opposition, 55 patients demonstrated a left

ventricular reverse remodeling despite not showing this dyssynchrony association

before cardiac resynchronization therapy implantation, and finally 8 events were

reported (15%).

Finally, it is to note that none of the patients who presented with one of the

combinations with three parameters presented an event during the follow-up.

  13 

Figure 2 depicts all the combinations of dyssynchrony parameters described: none,

one, two or three parameters and for each of these combinations, the relation

observed between left ventricular end-systolic volume variation (before and after

cardiac resynchronization therapy) and the number of events during follow-up. As

expected, higher the left ventricular remodeling is, lower events rate is observed, and

it is associated with the greatest combinations of dyssynchrony parameters.

Discussion

Our study demonstrates that the semi-automated analysis of longitudinal strain

curves can provide new complementary information on left ventricle mechanics with

respect to the conventional analysis of strain peaks. Applied in a multiparametric

approach, these new markers, SDt,peak and SDIL, peak, combined with classical

dyssynchrony parameters, abnormal left ventricular filling or interventricular

dyssynchrony, raise high specificities to predict left ventricular reverse remodeling.

Moreover, after 2 years of follow-up, patients presenting with the association of three

parameters did not demonstrate any event.

Automatic vs mechanical manual dyssynchrony analysis

Since the disappointing results of PROSPECT3 came out, many questions remain on

the real discriminatory value of mechanical dyssynchrony. However, it is well

demonstrated that the clear-cut hemodynamic benefit of cardiac resynchronization

therapy is associated with the magnitude of pre-implant mechanical dyssynchrony16.

The first source of error is certainly related to the lack of standardized data-

processing methods, needed to improve the observed signal-to-noise ratio and to

enhance the quantification of mechanical dyssynchrony. Moreover, the mechanics of

  14 

an asynchronous heart are difficult to analyze, since they are produced by complex

pathophysiological processes integrating a number of confusing factors17. To

increase reproducibility and repeatability, operator-independent methods that assess

function and dyssynchrony according to automatic, predefined algorithms should be

preferred to current manual procedures.

Value of integral-derived strain parameters

In asynchronous hearts, local contraction patterns, as reflected by measurement of

local strain, are not only out of phase, but also often show discordant changes in

deformation length in early and late activated regions17. Therefore, the

characterization of the mechanics of a failing heart based only on strain peak

analyses appears to be simplistic18. Lumens et al demonstrated with multi-scale

computer simulations that the indices assessing time-to-peak deformation or motion

were not the best cardiac resynchronization therapy response predictors19. In highly

dilated hearts, a problem that particularly applies to our study, strain curves often

present very low amplitudes, as well as complex multi-peak patterns of septal

strain20. The proposed integral-based index, SDIL, peak, represents longitudinal

deformation during a specific interval of the cardiac cycle. This indice reflect, at any

given time, the amount of myocardium mobilized for left ventricular longitudinal

contractility. It provides more and better information than an analysis limited to

timings, since integral-based parameters contain information on both the timing and

the amplitude of deformation. This approach could be of particular interest since

dyssynchrony may reflect passive movement of scarred tissue segments21. Recent

publications have highlighted the importance of considering the amplitude of

contractility as well as timings. The strain delay index22 shows a strong predictive

value for cardiac resynchronization remodeling response in both ischemic and non-

  15 

ischemic patients. Another study that proposes the equivalent parameter based on

radial strain23 shows a strong predictive value for response and long-term survival.

The findings in our study are consistent with these recent results.

Multiparametric evaluation of mechanical dyssynchrony

Lafitte et al proposed a multiparametric evaluation of mechanical dyssynchrony and

validated it in a multicenter study in 20097. In fact, there are different expressions of

dyssynchronies that solely cannot explain the complexity of a dyssynchronized heart.

It is therefore of importance not to resume dyssynchrony to only one level. It appears

that the multiparametric approach allowed reduction of false-positive rate

dramatically. In our approach, we propose a combination of very simple

dyssynchrony parameters such as abnormal left ventricular filling or interventricular

dyssynchony, which are very easy to measure and reproducible, with automated

strain derived parameters. Duration of the analysis becomes compatible to a

standard echocardiographic evaluation.

Study limitations

Only integral-derived parameters of longitudinal strain were measured, and this does

not reflect the total contractility of the left ventricle myocardium. However, longitudinal

strain has so far proven to be the most reliable strain parameter compared to radial

or circumferential strain24.

We limited our investigations to 2 conventional parameters and 2 new strain derived

parameters. We hypothesized that integration of one parameter from each level was

sufficient to reach high specificity level, which was finally observed.

  16 

We did not include qualitative parameters such as apical rocking25 and septal

flash26,27 since our study was mainly based on quantitative parameters with

automation of measurements.

Conclusion

Based on the results of our study, analysis of the integrals of longitudinal strain

curves appears to be a new tool for the assessment of mechanical dyssynchrony in

heart failure patients. Integral-based analysis gives information on timing and

contractility minimizing manual procedures. These markers throw new light on left

ventricle mechanics, in particular when analyzed in a multiparametric approach,

combining abnormal left ventricular filling and interventricular dyssynchrony.

Feasibility of this approach should be compatible with standard echocardiographic

times for a clinical practical use without limiting robustness.

  17 

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  23 

TABLES

Table 1. Baseline clinical and echocardiographic characteristics of cardiac resynchronization responders vs. non-responders in the global population

Responders (n=81)

Non-responders (n=52)

P-value

Age, years 64.3±9.8 64.6±8.7 0.83

Male gender, n (%) 54 (67) 43 (82) <0.05

Baseline NYHA functional class II/III, n (%) 9/72 (11/89) 8/44 (15/85) 0.6

Ischemic etiology, n (%) 13 (16) 29 (56) <0.0001

Heart rate, bpm 69±13 65±14 0.14

QRS duration, ms 160±22 161±27 0.87

NT-proBNP, ng/L 2270±2325 2278±2370 0.98

Drugs

ACE- inhibitors or ARB- blockers, n (%) 75 (93) 50 (96) 0.5

ß-blockers, n (%) 74 (91) 50 (96) 0.5

Diuretics, n (%) 65 (80) 46 (88) 0.2

Left ventricular ejection fraction, % 27±6 28±6 0.24

Left ventricular end-diastolic diameter ind, mm

36±4 37±5 0.31

Left ventricular end-diastolic volume, mL 227±62 232±76 0.67

Left ventricular end-systolic volume, mL 168±55 168±64 0.99

Mechanical dyssynchrony analysis

abnormal left ventricular filling, n 29 (42) 8 (17) 0.005

interventricular dyssynchrony, n 44 (56) 15 (31) 0.004

left ventricular pre ejection interval, ms 143±32 123±39 0.002

septo-lateral delay, ms 81±47 88±42 0.82

radial strain delay, ms 150±131 135±132 0.54

ACE, angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blockers; ind, indexed; LV, left ventricular; NYHA, New York Heart Association.

  24 

Table 2. Comparison between the derivation and the validation group

Derivation group (n=31)

Validation group (n=102)

P-value

Age, years 66.9±7.7 63.5±9 0.07

Male gender, n (%) 22 (71) 75 (73) 0.82

Baseline NYHA functional class II/III, n (%) 1/30 (3/97) 15/87 (14/86) 0.11

Ischemic etiology, n (%) 13 (42) 37 (36) 0.67

Heart rate, bpm 69±15 67±13 0.46

QRS duration, ms 162±24 161±23 0.81

NT-proBNP, ng/L 2505±1983 2212±2422 0.60

Drugs

ACE- inhibitors or ARB- blockers, n (%) 29 (94) 96 (94) 1

ß-blockers, n (%) 28 (90) 96 (94) 0.4

Diuretics, n (%) 26 (84) 85 (83) 1

Left ventricular ejection fraction, % 27±6 27±6 0.79

Left ventricular end-diastolic diameter ind, mm

38±6 36±4 0.05

Left ventricular end-diastolic volume, mL 237±73 227±66 0.47

Left ventricular end-systolic volume, mL 173±75 167±56 0.57

Mechanical dyssynchrony analysis

abnormal left ventricular filling, n (%) 8 (32) 29 (31) 1

interventricular dyssynchrony, n (%) 13 (45) 46 (46) 1

left ventricular pre ejection interval, ms 134±35 135±36 0.9

septo-lateral delay, ms 79±51 85±44 0.6

radial strain delay, ms 140±139 145±129 0.86

ACE, angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blockers; ind, indexed; LV, left ventricular; NYHA, New York Heart Association.

  25 

Table 3. Sensitivity, specificity, false-positive fraction and positive and negative predictive value in monoparametric analyses in the validation group (n=102)

Parameter n Sensitivity

(%) Specificity,

(%) False positive

fraction (%)

Predictive positive value

(%)

Predictive negative value

(%)

abnormal left

ventricular filling

29 45 88 11 86 51

interventricular dyssynchrony

46 61 79 21 83 55

SDt,peak>105 ms 39 51 82 18 82 51

SDIL, peak>1.155 36 38 69 31 67 41

SD, standard deviation.

  26 

Table 4. Sensitivity, specificity, false-positive fraction and positive and negative predictive value in different multiparametric analyses in the validation group (n=102)

Parameters n (%) Sensitivity

(%) Specificity

(%)

False positive

fraction (%)

Predictive positive

value (%)

Predictive negative value (%)

abnormal left

ventricular filling + interventricular dyssynchrony

20 (20) 26 84 16 50 65

abnormal left

ventricular filling + SDt,peak

14 (14) 21 97 3 93 43

abnormal left ventricular filling +

SDIL, peak 8 (8) 13 100 0 100 41

interventricular dyssynchrony +

SDt,peak 22 (21) 32 95 5 91 46

interventricular

dyssynchrony + SDIL, peak

21 (20) 27 90 10 81 43

abnormal left ventricular filling +

interventricular dyssynchrony +

SDt,peak

10 (10) 16 100 0 100 42

abnormal left

ventricular filling + interventricular dyssynchrony +

SDIL, peak

7 (7) 11 100 0 100 41

SD, standard deviation.

  27 

FIGURE LEGENDS

Figure 1. Example of longitudinal strain curves analyzed by custom-made

algorithms. (A) ECG tracing (B) apical 4-chamber view longitudinal strain

curves with automatic report of strain peaks for SDt,peak calculation (C) the pink

shaded area represents the integral for the mid lateral segment in this example:

integrals to the instant of strain peak for the 6 segments allows calculation of

SDIL, peak.

  28 

Figure 2. Relation between left ventricular end-systolic volume variation and

morbi-mortality in the validation group (n=98). LVESV, Left Ventricular End-

Systolic Volume

Color code: orange: 0 dyssynchrony parameter; green: 1 dyssynchrony

parameter; blue: 2 dyssynchrony parameters; red: 3 dyssynchrony parameters.

Size of the plots is proportional to number of patients in each group.

  29