xiiie journée dimmunopathologie de la pitié salpêtrière rebaptisées « journées pierre godeau...

XIIIe journée d’immunopathologie de la Pitié Salpêtrière

rebaptisées « Journées Pierre Godeau »

Que retenir ?(2e partie)

Etienne Rivière, médecine interne

Programme

Prise en Charge Thérapeutique des Maladies Auto-immunes et Systémiques

10h00-10h20 Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique J-E Kahn10h20-10h45 Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne J Haroche10h45-11h15 Prise en charge thérapeutique des Anémies Hémolytiques Auto-immunes et du PTI B Godeau11h15 -11h45 Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Z Amoura11h45-12h15 Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique E Hachulla____

13h45 -14h15Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste14h15-14h45Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-Sjogren X Mariette14h45-15h15Prise en charge thérapeutique des Vascularites Nécrosantes L Guillevin15h15-15h35 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B Wechsler15h35-16h00 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut

2e partie :

13h45-14h15 - Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste14h15-14h45 - Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-Sjogren X Mariette14h45-15h15 - Prise en charge thérapeutique des Vascularites Nécrosantes L Guillevin15h15-15h35 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B Wechsler15h35-16h00 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut

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Prise en charge thérapeutiquedes Myosites Inflammatoires

Pr Olivier BENVENISTE

6- Prise en charge thérapeutique des Myosites InflammatoiresPr O Benveniste

• Rappel : classification de Peter et Bohan (1975) revisitée par l’ENMC (2003, cf) :– Dermatomyosite (probable / certaine / amyopathique / sine dermatitis) [DM]

– Polymyosite (probable / certaine) [PM]

– Myosites de chevauchement : [MC]

• Associées à une connectivite• Avec auto Ac associés (PnScl, Ku…)• Avec Auto Ac spécifique (anti-synthétases)

– Myosite nécrosante• À anti SRP, myopathie nécrosante rapidement évolutive (élévation majeure des CPK)

– Myosite à inclusion

Hoogendijk JE, Amato AA, Lecky BR, Choy EH, Lundberg IE, Rose MR, et al. : 119th ENMC International Workshop: Trial design in adult idiopathic inflammatory myopathies, with the exception of inclusion body myositis. 10-12 October 2003, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul. Disord. 2004; 14 : 337-45.

Myopathie inflammatoire la plus fréquente Age moyen : 50 ans Souvent suspectée si pas de réponse au TTT d’une DPM Faiblesse et atrophie des muscles distaux (extenseurs du pied, fléchisseurs profonds des doigts et quadriceps) dans 87% des cas Parfois asymétrique Troubles de la déglutition dans 5 % des cas 20% associé à autre maladie auto-immune Parfois familial Inclusions éosinophiles musculaires à la biopsie 4 ans de délai diagnostique avant la première biopsie Dysfonction des lymphocytes T-Reg

Rappel


• Traitement des myopathies inflammatoires hors myosites à inclusion– Prednisone 1 mg/kg/j pendant 4 à 6 semaines– Décroissance progressive ensuite de 10% de la dose tous les 10 jours selon réponse

clinique et cinétique des CPK– Pour DM, PM, et MC, certains préconisent l’association de MTX en 1ère ligne aux corticoïdes

(Troanov et coll, Medicine (Blatimore) 2005; 84(4):231-49

– Echanges plasmatiques en alternative de recours– Anti- TNF peu efficaces– Evaluation des biothérapies dont rituximab en cours– Ne pas oublier une activité physique douce : marche, vélo, kiné

CORTICOIDES

PALIER 1

PALIER 2 -Soit IgIV _________2g/kg/j-Soit MTX 0,3 à 0,4 mg/kg/j-Soit AZA ____2 à 3 mg/kg/j

PALIER 3 IgIV et-Soit MTX-Soit AZA


• Traitement de la myosite à inclusion– Aucun IS ou IMod n’a fait la preuve de son efficacité !

– Quelques cas d’amélioration initiale sous corticothérapie :• Formes débutantes• Formes rapidement progressives• Formes les + inflammatoires• Chez les sujets les + jeunes

Donc : proposer une corticothérapie au cas par cas avec ré-évaluation précoce à 3 mois

– Si troubles de la déglutition : IgIV 2g/kg/mois• Si échec myotomie criccopharyngienne

– Exercice physique doux à modéré ou entrainement à l’endurance en aérobiose semblent retarder l’évolution de la maladie

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Prise en charge thérapeutiquedu Syndrome de Gougerot-Sjögren

Pr Xavier MARIETTE

7- Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-SjögrenPr X Mariette

• Critères diagnostiques : 4 critères sur 6 dont au moins le 5e ou le 6e

– Symptômes secs buccaux– Flux salivaire diminué < ou = à 0,1 mL/mn– Symptômes secs ophtalmiques– Shirmer < ou = à 5 mm ou 5 min– 5 : infiltrat nodulaire dans les BGSA (Chisolm grade III ou IV)– 6 : anticorps anti-SSA ou SSB

• Retentissement du syndrome primitif :– Clinique :

• Douleurs : arthromyalgies• Asthénie : conséquence de l’inflammation• Sécheresse

– Complications graves : • la plupart du temps absentes d’où une espérance de vie peu ou pas diminuée / pop G• Lymphomes : 5 % => rassurer, c’est la crainte fréquente chez ces patients• Néphropathie interstitielle• Pneumopathie• Atteinte neurologique

• TRAITEMENTS CONVENTIONNELS :

– 1/ Sécheresse +++

• Traitements locaux :– « …abak » = collyres sans conservateurs– Larmes artificielles (refresh, larmabak…)– Gels d’acide hyaluronique (celluvisc) : 2 à 3 appl / j– Collyres de ciclosporine (restasis) NB : passage infime dans la circulation générale (0,05%)– Salive artificielle (Artisial) d’efficacité TRANSITOIRE– Occlusion des canaux lacrymaux efficace

• PILOCARPINE : agoniste acéthylcholine– Seul TTT améliorant la sécheresse dans une étude randomisée Vs placebo (bouche/yeux/app

génital)– Augmentation progressive des doses car EI : sueurs dans 40% des cas (20mg/j en moyenne)– SALAGEN : gélules de 5 mg, NON REMBOURSABLES (120 à 150€/mois) Préparation magistrale remboursable de pilocarpine : 2,5mg le soir, puis 2/j puis 3/j puis 5mg x

3/jEcrire sur l’ordonnance : « A visée thérapeutique, pas d’équivalence possible »

– ¼ des patients intolérants, ¼ des patients sans efficacité• CEVIMELINE :

– Produit plus spécifique des Rc M3 à l’acéthylcholine– Moins d’EI– ½ vie plus longue– Mais NON DISPO en EUROPE…



– 2/ Douleur

• AINS et Corticoïdes décevants– Grande dépendance psychologique aux corticoïdes– Importante part de placebo dans cette maladie– Intérêt esthétique pour diminuer la parotidomégalie : 0,5 mg/kg pendant 10j

• Aucun traitement n’a fait la preuve de son efficacité

– 3/ Complications :

• Pneumonie interstitielle lymphoïde : corticoïdes 0,5 à 1 mg/kg/j, si corticoD : AZA• Neuropathies périph : petites doses de laroxyl (15 à 20 mg/j) sinon aggravation du Sd

secSi mononévrites multiples : corticoïdes 0,5 à 1mg/kg/j, si corticoD : AZA ou CYCSi névralgie du V (la + fréquente) : clonazépam, si insuffisant : corticoïdes 0,2 à 0,5 mg/kg/j• Vascularite du SNC : association corticoïdes et cyclophosphamide• Néphropathie interstitielle lymphoïde si insuffisance rénale : corticothérapie 1 mg/kg/j• Lymphomes : selon le type : chimiothérapie• Plaquenil intéressant pour son effet sur le purpura vasculaire (↓ de la gammapathie polyclonale)

• Méthotrexate si synovite ou atteinte osseuse


• BIOTHERAPIES = nouvelle ligne physiopathologique ?

=> Classiquement : anti-TNF-alpha ?– Rationnel = TNF augmenté dans les glandes salivaires inhibant la synapse neuro-exocrine

– … et effet de mode ! MAIS AUCUNE EFFICACITE dans le seul grand essai randomisé !

A cependant permis de constater l’augmentation de la cytokine BAFF dans les groupes traités :

IFN 1 ou 2 + BAFF (B Cell Activator Factor of the TNF Family)

sécrété par les monocytes / macrophages

Activation des LB

↑ IFN type 1 dans les cellules lymphocytaires

et glandulaires

PLAQUENIL ?Anticorps anti BAFF :

BELIMUMAB

RITUXIMABSurtout pour :-maladie sérique-purpura des MI

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Prise en charge thérapeutiquedes vascularites nécrosantes

Pr Loïc GUILLEVIN

8- Prise en charge thérapeutique des vascularites nécrosantesPr L Guillevin

• Prise en charge thérapeutique en constante amélioration grâce aux groupes français (GFEV), européen (EUVAS) ou américain (VCRC) des vascularites

• Nombreux essais cliniques

• 2 groupes de vascularites nécrosantes :

– Liées à une infection virale : PAN et VHB, cryoglobuline mixte et VHC traitements : antiviraux +/- immunomodulateurs (ech plasm, rituximab, corticoïdes, voire IS

mais à utiliser le moins possible et sur des périodes courtes)

– Maladies primitives souvent associées aux ANCA, comme la granulomatose de Wegener (cANCA), la polyangéite microscopique (pANCA) et le syndrome de Churg & Strauss qui peut être associée à la présence d’ANCA anti MPO

=> Si ANCA : gravité indéniable, propension aux rechutes dès rémission


• Traitement de la forme initiale des vascularites à ANCA :

– Corticoïdes 1 mg/kg/j– Décroissance RAPIDE en qq mois puis ARRET– RELAIS par cyclophosphamide IV :

• Moins toxique

• Efficacité comparable à la forme orale qui ne doit plus se faire

• Perfusions régulières :– 3 perfusions à 0,6 g/m² pendant le premier mois– Puis 1 perfusion toutes les 3 semaines à 0,7 g/m²– Jusqu’à obtention de la rémission (exceptionnellement > 6 perfusions)

– Puis traitement d’entretien après rémission• Azathioprine 2 à 3 mg/kg pendant 12 à 18 mois

• Résultats équivalents au cyclophosphamide par voie orale qui doit être abandonné

• Méthotrexate également équivalent, avec toxicité comparable

• Pas de CELLCEPT : rechutes plus nombreuses que sous AZA

• Coût plus important pour une efficacité équivalente des nouvelles biothérapies…

• …et effet purement suspensif, notamment pour les anti-TNF


• Prise en charge des formes sévères : hémorragies intra-alvéolaires ou IRA :

Échanges plasmatiques indispensables :• Amélioration très significative de la survie rénale (plus que les bolus de solumedrol)

• 7 échanges répartis sur 2 semaines sont suffisants

• Mais pas plus d’amélioration de la survie à long terme que les autres TTT

• Prophylaxie des infections opportunistes et des infections à pyogènes

– Bactrim– Zelitrex (si IgG anti HSV+)– Vaccinations anti-pneumococcique et antigrippale– Surveillance étroite de la tuberculose


VASCULARITES NÉCROSANTES

Virales Primitives +/- ANCA

• Traitement antiviral

• Traitement immunosuppresseur

- Echanges plasmatiques

- Rituximab

- Corticoïdes

[IS si échec et sur des périodes courtes]

-Wegener-PAM-C & S (ANCA anti-MPO)

Traitement RAPIDE-Corticoïdes 1 mkj-Puis bolus d’ENDOXAN (IV)

-3 perfusions M1 0,6 g/m²-1 perfusion / 3 semaines 0,7 g/m²-Jusqu’à rémission (6 perfusions)

ENTRETIEN :-AZA 2 à 3 mkj-Ou MTX

FORMES GRAVESHIA ou IRA :

7 échanges plasmatiques sur 15 j

PAN & VHB-Cryo & VHC


• CONCLUSION :

– Meilleure utilisation de thérapeutiques toutes immunosuppressives– Baisse actuelle de la pression thérapeutique et moins d’effets secondaires Survie à 5 ans : 80 % Obtention d’une rémission dans le premier mois : 90 %

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Prise en charge thérapeutiquede la maladie de Behçet

Pr Bertrand WECHSLER

9- Prise en charge thérapeutique de la maladie de BehçetPr B Wechsler

• Brefs rappels sur la maladie : Kone-Paul I, la maladie de Behçet, encyclopédie orphanet, décembre 2001

– Maladie la plus fréquente parmi les vascularites systémiques (7/100 000 en Seine Saint-Denis)– Critères diagnostiques : Lancet 1990

• CRITERE MAJEUR : aphtose buccale survenue à 3 reprises et objectivée par un clinicien• Critères mineurs :

– Aphtose génitale– Uvéite ou vascularite rétinienne– Erythème noueux, rash pustuleux ou folliculite nécrotique (MS, tronc, fesses)– Hypersensibilité aux points de piqûre confirmée par « pathergy test », injection de solution saline avec lecture à 48h

Diagnostic si critère majeur + 2 critères mineurs

• Autres signes cliniques en faveur non présent dans les critères « stricts » du LANCET– Neurologiques (5 à 30 % selon les pays) : encéphalomyélite, méningite, HTIC– Vasculaires : veineuses (10 à 40%) thromboses fémoro-iliaques, caves sup, caves inf, cérébrales, parfois Budd-Chiari et

artérielles (<5%) sur les gros vaisseaux = anévrysmes– Articulaires (60% lors des poussées) : genoux, chevilles, poignets, parfois arthrites vraies– Digestifs (50% chez l’enfant) : douleurs coliques avec diarrhée glaireuse ou glairo-sanglante, avec ulcérations caecales et

du colon ascendant– Autres (rares) : myosites, myocardites, péricardites, orchites, urétrites, insuffisance rénale, amylose…

– Pas de critère para-clinique spécifique, hormis HLA B51 (population d’origine juive séfarade)

– Évolution par poussée, diminution de l’activité avec l’âge, atteintes variables selon les patients

– 5% de mortalité liée aux accidents vasculaires cérébraux

– Handicap fonctionnel oculaire et neurologique


• Recommandations thérapeutiques de l’EULAR – 2008 : [1,2]

– Buts :• éviter les lésions irréversibles, notamment oculaires ou neurologiques, • réduire ou supprimer les poussées,• contrôler les lésions cutanéo-muqueuses et articulaires retentissant sur la qualité de vie.

– Ces recommandations ciblent chaque atteinte préférentielle d’organe :

• 1/ L’ŒIL:– Uvéite postérieure : AZATHIOPRINE 2,5mg/kg/j + CORTICOÏDES

» Diminution des poussées d’uvéites à hypopion

» Stabilisation de l‘acuité visuelle

» Diminution des nouvelles poussées oculaires

– Formes sévères : atteinte maculaire ou vascularite rétinienne : IFN ou anti-TNF (infliximab) +/- associée à l’AZATHIOPRINE et aux corticoïdes

– CICLOSPORINE efficace, mais suivi biologique astreignant, risques rénaux et neurologiques imprévisibles => déconseillée

1/ Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gül A, et al. Management of Behcet’s disease: a systematic literature review for the EULARevidence-based recommendations for the management of Behcet’s disease. Ann Rheum Dis 2008;67:1656–62.

2/ B. Wechsler , D.-B. Lê Thi Huong , D. Saadoun, Maladie de Behçet et recommandations de l’EULAR : médecine fondée sur les preuves ou sur l’expérience clinique. La Revue de médecine interne 30 (2009) 939–941


• 2/ LA PEAU:– Érythème noueux : colchimax

– Lésions muqueuses : corticoïdes locaux

– Nuances du Pr WECHSLER : colchicine en première intention pour les formes à prédominance cutanéo-muqueuses

• Aversion de certains pour la colchicine• Prouvée efficace à la dose de 1 à 2 mg/jour selon le poids• Associée au tiémonium et opiacés pour diminuer les effets secondaires digestifs (colchimax®)• Diminue les poussées d’aphtose génitale, d’érythème noueux et d’arthrite chez les femmes• Diminue les poussées d’arthrites chez les hommes• Diminue le nombre, la fréquence et la durée des aphtes• Excellente observance

– Intérêt de la thalidomide en TTT local (remplir le carnet de suivi)

• 3/ LE TUBE DIGESTIF– Difficultés de différencier maladie de Crohn et atteinte digestive du Behçet

– Pas de consensus franc : essayer corticoïdes, AZA, sulfasalazine, anti-TNF (infliximab)

– Éviter au maximum la chirurgie sauf urgence (hémorragie digestive intarissable)


• 4/ LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL:– Trois à sept bolus de corticoïdes initiaux relayés par une corticothérapie au long cours par

voie orale

– Décroissance progressive des doses jusqu’à 0,1mg/kg/j au long cours

– Car rechutes parfois gravissimes au sevrage complet des corticoïdes

– L’urgence thérapeutique de l’atteinte centrale justifie une thérapeutique agressive, également pour éviter les rechutes fréquentes et imprévisibles

– Les immunosuppresseurs (CYC, AZA, MTX, IFN alpha et anti TNF) sont également recommandés selon la gravité de l’atteinte ou en association pour favoriser l’épargne cortisonique

• 5/ LE SYSTEME ARTICULAIRE :– Colchimax 1 à 2 mg/jour

– Indométacine : INDOCID® 25 mg, en moyenne 150 mg/jour, max 200 mg/jour, forme LP

– Intérêt également de la benzathine pénicilline (trigger bactérien)

– En cas de forme résistante : IFN alpha, AZA ou anti TNF (infliximab)


• 6/ LE SYSTEME VASCULAIRE : (1)– Dès le diagnostic vasculaire : mise sous immunosuppresseurs (CYC ou AZA) en 1ère

intention sans durée consensuelle actuellement = SYSTEMATIQUE

– A nuancer dans l’atteinte veineuse : pas forcément liée à la MB, souvent précessive et découverte fortuitement au cours du bilan

– Les recommandations n’encouragent pas la mise sous anticoagulant ou anti-aggrégant de principe :

• pas assez de preuves dans la littérature d’un quelconque bénéfice• Thromboses considérées comme non emboligènes• Haut risque fissuraire des anévrysmes

MAIS : Thromboses et embolies : travail de l’équipe du Pr Wechsler montrant 106 épisodes thrombotiques chez 62 patients, avec une EP chez 11 d’entre eux (dont une massive) !

Même en tenant compte du risque de 1% d’anévrysme pulmonaire, un patient atteint de MB à 4 fois plus de risque de faire une EP au cours de l’évolution de sa maladie que de faire un anévrysme pulmonaire

L’anticoagulation semble donc indiquée en cas de thrombus avéré, elle limite l’extension du caillot, permet la régression du syndrome cave ou le maintien de la perméabilité du pontage

Amélioration du pronostic visuel dans la thrombophlébite cérébrale sans effet secondaire majeur


• 6/ LE SYSTEME VASCULAIRE : (2)– Problème principal artériel : anévrysme et thromboses peuvent être associées ! Discussion de l’ATC au cas par cas

– Disparition des thrombus intra-cardiaques sous TTT ATC ou AAP prolongés

– Anti-agrégation plaquettaire : TTT semblant physiopathologique quand on sait le rôle possible des plaquettes dans le déterminisme thrombotique de la MB

Les recommandations de l’EULAR sont donc très discutées sur le sujet de l’AAP et de l’ATC, nécessité d’études complémentaires…


CONCLUSION :

– Garder la logique de traiter les deux composantes principales de la maladie de Behçet :• Lutter contre l’inflammation du contenant vasculaire : Corticoïdes et IS• Lutter contre les phénomènes thrombotiques par AAP systématiques voire ATC

– A maladie chronique traitement chronique

– Traiter vite, sur mesure, longtemps

– TTT immunosuppresseur au – 2 ans, jamais seul (latence d’action)

– Pas d’interruption du traitement si forme sévère initiale

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Prise en charge thérapeutiquede la maladie de Horton

Pr Pierre DUHAUT

10- Prise en charge thérapeutique de la maladie de HortonPr P Duhaut

• INTRODUCTION– Vascularite la plus fréquente au-delà de 50 ans

– Diagnostic histologique sur la BAT positive dans 70% des cas

• 1/ Sur quels éléments peut reposer le diagnostic à l’heure actuelle ? (1)

– Qu’est-ce qu’une BAT positive ?• Positivité observateur – dépendante• Nécessité de relecture si évolution inattendue ou discordance clinico-pathologique

– Une BAT peut-elle se négativer sous corticoïdes ?• Dogme reposant sur une série de … 2 patients biopsiés de manière répétée• Série GRACG : le taux de positivité de la BAT décroît significativement avec l’allongement du délai

entre mise sous corticoïdes et réalisation de la BAT passant ainsi de 70 % à 50 % de positivité en 2 semaines.

• L’infiltrat lympho-plasmocytaire est nettoyé en premier, avant les cellules géantes

– Qu’est-ce qu’un BAT négative ?• Existence d’un infiltrat inflammatoire des petits vaisseaux adventitiels• Signification clinique à définir prospectivement• Les BAT négatives représentent entre 7 et 8 % (avec 2 relectures concordantes)


• 1/ Sur quels éléments peut reposer le diagnostic à l’heure actuelle ? (2)

– L’écho-doppler artériel des artères temporales peut-il remplacer la BAT ?• Seulement dans des mains expérimentées (plus d’une centaine de patients)• Chez un médecin effectuant également l’interrogatoire et l’examen clinique• Le halo noir décrivant l’épaississement de la média est aussi décrit sur les artères sous-clavières et

axillaires de patients connus pour présenter un Sd inflammatoire• Donc à préciser…

– Le PET-Scan permet-il le diagnostic d’aortite ?• Pas de données sur des populations appariées par âge et par sexe non atteintes de MH La différence entre vraie MH et modifications pariétales liées à l’âge ou athérome pourrait être faite• Reste à déterminer sa valeur pronostique ou son importance dans la prise en charge thérapeutique


• 2/ Le diagnostic posé, quel traitement proposer ?

– Les corticoïdes• Restent la pierre angulaire du traitement• Aucune supériorité démontrée dans les études cliniques des autres thérapeutiques (notamment les

anti-TNF…)• Les bolus initiaux n’ont pas fait la preuve de leur efficacité dans un grand essai randomisé français• Pas de possibilité de réversibilité de l’atteinte oculaire à type de cécité (mono ou binoculaire)• TTT maintenu 2 ans voire plus (pas moins !)

– Les immunosuppresseurs ?• Pas de preuve d’efficacité, avec parfois dans les essais, un doute sur le diagnostic…• Anti-TNF plus onéreux, ne permettent pas d’épargne cortisonnée et augmentent le risque infectieux !

(essais randomisés sur la MH et sur la PPR)

– Quid des traitements anticoagulants à la phase initiale du traitement ?• Pas de preuve formelle d’efficacité• Utilisation physiopathologique : élévation du fibrinogène, sévérité de l’occlusion des artères de moyen

calibre touchées

– Intérêt des anti-agrégants :• incidence de pathologies cardiovasculaires 4 fois moindre chez les patients traités par AAP au long

court par rapport à ceux qui n’en prenait pas

Thank you for attention

xiiie journée dimmunopathologie de la pitié salpêtrière rebaptisées « journées pierre godeau...

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