volume 3 - n°5 - septembre-octobre 2012 - 35 · de recherche dans la thématique cancer et...

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VOLUME 3 - N°5 - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2012 - 35 €

Recherche • Institute of Research on Cancer and Ageing of Nice (IRCAN). Présentation d’un projet exemplaire

de recherche dans la thématique cancer et vieillissement

Santé publique • Enquête d’opinion auprès des médecins généralistes sur l’intérêt d’une prise en charge oncogériatrique

des sujets âgés de plus de 70 ans

Cas clinique• Hyponatrémie sévère chez un patient atteint d’un carcinome urothélial traité par chimiothérapie

Article original • L’effet antalgique d’une dose de charge d’acide zolédronique chez les patients présentant des métastases

osseuses, semble surtout observé en cas de taux initial élevé de télopeptide C sérique

Le JOG® a lu pour vous

Actualités thérapeutiques

Billet d’humeur• Le FROG voix francilienne de l’Oncogériatrie

Dossier thématique• Journées Nationales Epog 2012Dossier thématique• Journées Nationales Epog 2012

Portrait• Georges Mathé, un grand médecin humanistePortrait• Georges Mathé, un grand médecin humaniste

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JOG n15 - copie:Mise en page 1 22/11/12 12:47

Chères Lectrices, Chers Lecteurs,

Le Projet de Loi de Finance de la Sécurité Sociale (PLFSS 2013) est actuellement en pleine dis-cussion budgétaire et les débats sont animés !

Dans ce contexte, il est clair que les entreprises du médicament vont continuer à contribuer signi-ficativement aux économies de santé à réaliser.

Le slogan « la santé n’a pas de prix » semble très loin…

Si nous nous extrayons de ce périmètre purement économique, il existe de vraies raisons d’es-pérer pour les malades âgés atteints de cancer.

Tout d’abord grâce au dynamisme de la recherche des industries de santé et la mise à disposi-tion de nouvelles molécules innovantes.

Ensuite, grâce à l’ensemble des projets de recherche clinique académiques des groupes coopé-rateurs qui font avancer la connaissance sur le vieillissement et le cancer.

Enfin, grâce à la volonté de l’INCa, qui, en inscrivant l’Oncogériatrie dans le plan cancer, a permisde démarrer un maillage sanitaire du territoire.

Et peut-être surtout, grâce à la volonté forte d’un nombre d’acteurs de plus en plus importantd’apporter leur pierre à l’édifice d’une Oncogériatrie française dynamique.

Depuis son origine, Le JOG®, organe d’expression officiel de cette oncogériatrie, a vocation à dif-fuser, transmettre les expériences et le savoir.

Vous êtes de plus en plus nombreux à vous abonner et lire notre revue scientifique ; aussi nousavons décidé pour ce numéro 5 volume III, de réaliser un dossier complet sur les Journées EPOGqui se sont déroulées en septembre à Nantes, avec un focus sur les Hémopathies malignes dusujet.

Un grand merci également à l’AERIO et ANICOR pour leur travail de synthèse bibliographique d’ar-ticles sélectionnés dans la rubrique : Le JOG® a lu pour vous.

Et un remerciement tout particulier à l’ensemble de l’équipe de rédaction.

Je ne peux donc qu’encourager les partenaires des entreprises du médicament à soutenir nosinitiatives, les acteurs de l’Oncogériatrie à s’abonner encore plus nombreux et nous soumettre desarticles, et bien sûr aux lecteurs, de continuer à nous témoigner leur intérêt.

Très bonne lecture à Toutes et à Tous ! n

Dimitri VerzaDirecteur de la publication du Journal d’OncoGériatrie®PharmDwww.le-jog.com

JOG J Oncogériatr 2012 ; 3 (5) : 197.

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Éditorial

197 VOLUME 3 - N°5 - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2012Le JOG - Le Journal d’OncoGériatrie®

JOG n15 - copie:Mise en page 1 22/11/12 12:48 Page 197

VOLUME 3 - N°5 - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2012

Rédacteurs en chefG. Freyer (Lyon)O. Guérin (Nice)

Directeur de la rédactionJ.-P. Spano (Paris)

Advisory boardL. Balducci (Tampa - USA)J.-P. Droz (Lyon)

Comité de rédactionT. Aparicio (Bobigny) - L. Balardy (Toulouse) - E. Brain(Saint-Cloud) - E. Carola (Senlis) - T. Cudennec (Boulogne-Billancourt) - H. Curé (Reims) - L. de Decker (Nantes) -C. Falandry (Lyon) - D. Ghebriou (Agenteuil) - V. Girre(La Roche-sur-Yon) - V. Launay Vacher (Paris) - L. Mourey(Toulouse) - F. Retornaz (Marseille) - P. Soubeyran(Bordeaux) - L. Teillet (Paris) - H. Wildiers (Louvain -Belgique) - G. Zulian (Genève - Suisse)

Comité éditorialG. Albrand (Lyon) - E.-C. Antoine (Neuilly-sur-Seine) -A. Astier (Créteil) - R. Audisio (Londres - UK) - D. Azria(Montpellier) - S. Baffert (Paris) - S. Bonin-Guillaume(Marseille) - C. Bouleuc (Paris) - P. Chaibi (Paris) -A. Charrasse (Monaco) - P. Chassagne (Rouen) -S. Delaloge (Villejuif) - M. Extermann (Tampa - USA) -P. Follana (Nice) - E. François (Nice) - J.-M. Hannoun-Levi (Nice) - Y. Kirova (Paris) - V. Laroche (Chilly-Mazarin)- F. Lokiec (Saint-Cloud) - N. Magné (Saint-Priest en Jarez)- Y. Menu (Paris) - M. Paccalin (Poitiers) - M. Puts (Toronto- Canada) - L. Ribière (Versailles) - L. Rotenberg (Neuilly-sur-Seine) - F. Rousseau (Marseille) - S. Schneider (Nice)- F. Scotté (Paris) - L. Sifer-Rivière (Paris) - C. Terret (Lyon)- M.-C. Van Nes (Liège - Belgique)

Comité scientifiqueM. Arcand (Sherbrooke - Canada) - J.-P. Aquino (Paris)- B. Asselain (Paris) - D. Benchimol (Nice) -R.-J. Bensadoun (Poitiers) - H. Bergman (Montréal -Canada) - G. Berrut (Nantes) - F. Blanchard (Reims) -M. Bonnefoy (Lyon) - I. Bourdel-Marchasson (Bordeaux)- T. De Baere (Paris) - M. Debled (Bordeaux) - L. Escalup(Paris) - J.-M. Ferrero (Nice) - M. Ferry (Valence) -J.-P. Gérard (Nice) - E. Gilson (Nice) - X. Hebuterne (Nice)- M. Hery (Monaco) - C. Jeandel (Montpellier) - P. Kerbrat(Rennes) - D. Khayat (Paris) - J. Latreille (Montréal -Canada) - J.-P. Lotz (Paris) - L. Mignot (Paris) - G. Milano(Nice) - E. Mitry (Boulogne-Billancourt) - F. Mornex (Lyon)- M. Namer (Nice) - F. Nourhashemi (Toulouse) - A. Pesce(Monaco) - J.-Y. Pierga (Paris) - F. Piette (Ivry-sur-Seine)- F. Puisieux (Lille) - M. Rainfray (Bordeaux) - G. Ruault(Paris) - O. Saint-Jean (Paris) - M. Schneider (Nice) -C. Thieblemont (Paris) - A. Thyss (Nice) - A. Toledano(Neuilly-sur-Seine) - J.-M. Vannetzel (Neuilly-sur-Seine)- U. Wedding (Berlin - Allemagne)

Comité de lectureListe communiquée en fin d’année

Membre fondateurT. Marquet

EditeurKephren Publishing88, rue du Dôme92100 Boulogne-Billancourt - FranceTél. : +33 (0)1 83 64 45 98Fax : +33 (0)1 83 64 44 [email protected]

Directeur de la publicationD. Verza

MaquetteAu support

ImprimeurS.P.E.I. Imprimeur, Pulnoy

[email protected]

CPPAP 0217 T 90198 CPPAP 0513 W 90876ISSN : 2106-8534ISSN (en ligne) : 2107-6669Dépôt légal : à parutionIndexé Base PASCAL (INIST-CNRS)Adhérent au SPEPS

Les articles du Journal d’OncoGériatrie® sont publiés en toute indépendance sous la seule responsabilité du Directeur dela publication et des Rédacteurs en chef. Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays©.

® Sommaire Table of contents

Éditorial EditorialD. Verza

Portrait Profile Georges Mathé, un grand médecin humanisteJ.-B. Herrera

Recherche Research“Institute of Research on Cancer and Aging ofNice” (IRCAN) : Présentation d’un projet exem-plaire de recherche dans la thématique canceret vieillissement“Institute of Research on Cancer and Aging ofNice” (IRCAN): Presentation of a perfectresearch project dedicated to aging and cancerO. Guérin, E. Gilson

Santé publique Public healthEnquête d’opinion auprès des médecins géné-ralistes sur l’intérêt d’une prise en charge onco-gériatrique des sujets âgés de plus de 70 ansOpinion survey among general practitionersregarding the oncogériatric care of cancerpatients over 70 years oldC. Labat-Bezeaud, C. Mertens, P. Soubeyran,M. Rainfray

Dossier thématique ReviewJournées Nationales Epog 2012National Days Epog 2012Coordination : Dr Laure de Decker

Éditorial EditorialL. de Decker

Nantes 2012 : Point sur l’onco-hématologiegériatrique et naissance de la fédérationdes UCOGNantes 2012: Focus on geriatric onco-hemato-logy and the birth of the UCOG federationE. Carola

Comorbidités et cancerComorbidities and cancerL. de Decker

Myélome : les associations incluant les nou-veaux traitements sont-elles possibles chezle sujet âgé?Myeloma: Is it possible to use combinationsincluding new agents elderly patients?A.-L. Couderc

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et lymphomes agressifs du sujet âgéChronic lymphocytic leukemia (CLL) andaggressive lymphomas of the elderlyA.-L. Couderc

Dernières mises à jour des recommandationsde Nice/St Paul de Vence dans le cancer du seinde la patiente âgéeLast update of Nice/St Paul de Vence recom-mendations in elderly women with breast cancerF. André-David

Phénotypage de l’adénocarcinome de l’intestingrêlePhenotyping of small bowell adenocarcinomaF. André-David

Les biomarqueurs télomériques du vieillissementTelomeric biomarkers of agingF. André-David

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Cas clinique Clinical case studyHyponatrémie sévère chez un patient atteint d’uncarcinome urothélial traité par chimiothérapieAcute hyponatremia in a case of urothelial car-cinoma treated by chemotherapy M. Heiblig, C. Picard, M. A. Geneste, D. Dramais

Article original Original articleL’effet antalgique d’une dose de charge d’acidezolédronique chez les patients présentant desmétastases osseuses, semble surtout observéen cas de taux initial élevé de télopeptide CsériqueAnalgesic effect of zoledronic acid loading dosein patients with bone metastases seems corre-lated with elevated baseline serum C-telopep-tide levelsI. Hilderson, F. Geurs, Y. Deprest

Le JOG® a lu pour vous Le JOG® read for youJehn CF, et al. Cetuximab-based therapy in elderly comorbid patients with metastatic colorec-tal cancerA. Ploquin

Proctor SJ, et al. Evaluation of treatment out-come in 175 patients with Hodgkin lymphomaaged 60 years or over: the SHIELD study O. Le Saux

Maemondo M, et al. First-Line Gefitinib inpatients aged 75 and older with advanced non-small cell lung cancer harboring epidermalgrowth factor receptor mutations – NEJ003Study C. Baldini

Bonomi MR, et al. Outcomes of elderly patientswith stage IIIB-IV non-small cell lung canceradmitted to the intensive care unit N. Marques

Extermann M, et al. Predicting the risk of che-motherapy toxicity in older Patients : theChemotherapy Risk Assessment Scale for High-age patients (CRASH) score 1S. Cousin

Soubeyran P, et al. Predictors of early death riskin older patients treated with first-line chemo-therapy for cancer R. Tanguy

Jilani OK, et al. Radiation therapy is well tolera-ted and produces excellent local control rates inelderly patients with locally advanced head andneck cancers X. Liem

Wilt TJ, et al. Radical prostatectomy versusobservation for localized prostate cancer R. Tanguy

Actualités thérapeutiques Therapeutic newsBayer Oncologie enrichit son offre produits avecle regorafenib (BAY 73-4506) et l’Alpharadin(radium-223 dichloride)

Billet d’humeur Personal viewLe FROG voix francilienne de l’OncogériatrieInterview du Docteur Djamel Ghebriou,Par Dimitri Verza

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Joseph GLIGOROV (Paris), Frédérique PENAULT-LLORCA (Clermont-Ferrand)

Henri ROCHÉ (Toulouse),

Recommandations pour la pratique clinique (les 100 évidences de St Paul) qui

intéressent les 6 thèmes de l’oncologie sénologique qui ont bougé récemment : la

prolifération, la résistance aux traitements, les petites tumeurs T1ab, l’exploration

ganglionnaire, les traitements néoadjuvants, les médicaments de l’os.

Actualités sur les nouvelles techniques chirurgicales, la biologie haut débit,

l’oncogénétique et sur les nouvelles thérapeutiques destinées aux patientes HER2

surexprimées.

Rappel les “recommandations” qu’a publié l’INCa sur les cancers du sein infiltrants.

Comme d’habitude, les 16 meilleures communications du congrès de San Antonio

(Décembre 2012) seront rapportées avec les diapositives d’origine

Enfin, le groupe GINECO vont nous rappeler les “recommandations” sur le cancer de

l’ovaire qu’il a mis au point et diffusé récemment.

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Résistant, médecin,chercheur, conseillerpolitique, catalyseur

de talents, créateur desociétés savantes, durantles quatre-vingt-neufannées de sa riche vie,Georges Mathé a été toutcela et même un peu plus.Il voit le jour à Sermagesdans la Nièvre, village célè-bre pour avoir servi de toilede fond à l’affiche de lacampagne présidentielle de

François Mitterrand en 1981. De son père, maire SFIO, iln’hérite pas de ses convictions mais de son goût des autreset de la chose publique. Sa mère le pousse à devenir méde-cin, profession jouissant d’un prestige inégalé dans laFrance rurale de l’entre-deux guerres. Le jeune GeorgesMathé monte donc à Paris occupée par les Allemands encette année 1941. Alors qu’il est seulement en année depropédeutique (la PAES actuelle), il intègre un réseau derésistance et devient médecin-auxiliaire au sein des ForcesFrançaises de l’Intérieur (FFI), « exerçant » au sous-sol dela Faculté de Droit de la rue de la Montagne Saint Geneviève.Interpellé en août 43 par un officier allemand, il sera envoyéen Pologne soigner des prisonniers russes. Profitant del’avancée de l’Armée Rouge, il réussira à rentrer à Paristrois mois plus tard, juste à temps pour ses examens…Son internat terminé et la Médaille d’Or des Hôpitaux deParis en poche, il part en 1951 au Memorial Sloan-Kettingà New York, où il commence son travail sur la chimiothé-rapie. Les différences de moyens des deux côtés del’Atlantique sont telles qu’« il est tenté de rester aux Etats-Unis » raconte Catherine Gaston-Mathé, sa fille, dans l’ex-cellente biographie, La dernière cellule. De retour enFrance, il s’intéresse au traitement des leucémies, parti-culièrement chez les enfants.

En 1958, un accident dans un réacteur nucléaire près deBelgrade provoque l’irradiation de six ingénieurs, condam-nés par une aplasie médullaire. Georges Mathé a l’occa-

sion de mettre en pratique ses recherches. Les six victimessont hospitalisées dans les chambres aseptiques de l’InstitutCurie à Paris. Il tente et réussit chez quatre d’entre eux unegreffe de moelle osseuse non-compatible, l’irradiation ini-tiale permettant d’empêcher le rejet du greffon par l’hôte.Grace à cette expérience, il découvre qu’une greffe peutréussir, sans pour autant infliger à l’organisme une dosede rayon maximale. Pour appliquer cette découverte autraitement des leucémies, Georges Mathé a une « intuitiongéniale » selon le Dr Jean-Pierre Armand. Après une chi-miothérapie même considérée comme « réussie », il restetoujours quelques cellules malignes qui ne demandentqu’à se multiplier. Pour résoudre ce problème, il émet l’hy-pothèse que la réaction du greffon contre l’hôte immuno-déprimé (GVH) au lieu d’entraîner un rejet, pourrait élimi-ner ces dernières cellules leucémiques et permettre unerémission complète. Ce principe de GVL (réaction du gref-fon contre la leucémie) est appliqué avec succès dès 1963chez un jeune médecin leucémique. Cette réussite auraitdû lui permettre de partager le Prix Nobel de Médecineobtenu en 1990 par le Dr Thomas qui réussit en 1969, aprèsanalyse moléculaire de la compatibilité du greffon, unegreffe similaire à celle pratiquée six ans plus tôt par GeorgesMathé. Mais « l’anarchiste de droite » comme le décrit leDr Jean-Pierre Armand était peut-être trop excentriquepour les membres de l’académie suédoise. Même si cet« oubli » affecta Georges Mathé, il préférait la reconnais-sance d’un patient guéri à celle d’un jury du Nobel.

On le sait moins, mais Georges Mathé fut également unprécurseur en matière de découverte de nouvelles chimio-thérapies, bien qu’au début de sa carrière il n’en était pas« un farouche défenseur » selon son élève le Pr DavidMachover. Ses recherches, avec le pharmacien PierrePottier, ont permis de développer des médicaments àbase d’alcaloïdes de la pervenche, une plante malgachequi aboutira à la Navelbine® et de taxus, un arbre d’Amériquedu Nord, qui donnera le Taxotere®. Il s’intéressera aussi àplusieurs sels de platine d’origine japonaise, dont l’oxali-platine qui sera commercialisé sous le nom d’Eloxatine®.

Georges Mathé était aussi un fantastique catalyseur de

Georges Mathé, un grand médecin humanisteJ.-B. HerreraBoulogne-Billancourt, France.

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talents et créa, malgré son aversion pour la hiérarchie, plu-sieurs institutions encore en fonctionnement aujourd’hui.La plus connue d’entre elle, l’INSERM (1964), a pourobjectif de créer une synergie entre chercheurs et méde-cins car, pour lui, la recherche et la pratique clinique nepeuvent progresser qu’en « marchant main dans la main ».Sa proximité avec le pouvoir en tant que gaulliste de lapremière heure lui permit d’obtenir les crédits nécessairesauprès des grandes puissances du vieux continent et desEtats-Unis pour la création du Centre International deRecherche sur le Cancer (CIRC) basé à Lyon, et aujourd’huiorganisme de référence en Epidémiologie. Selon son petit-fils Yann Gaston-Mathé, son grand-père n’était pas unhomme d’argent mais il savait utiliser son aura pour obte-nir des financements. Très tôt, il comprend que la lutte contrele cancer doit se faire à l’échelle Européenne. Dès 1962,soit moins de cinq ans après le traité de Rome, il fondeavec six collègues (Fliedner, Garatini, Staquet, Tagnon, VanBekkum et Veronesi) le Groupe Européen de ChimiothérapieAnticancéreuse (GECA) qui deviendra en 1967,

l’Organisation Européenne de Recherche du Traitementdu Cancer (OERTC). Basée à Bruxelles, elle rassemble deséquipes de recherche de 300 hôpitaux aux quatre coinsdu continent. En 1975, il crée la Société de Médecine Interneet de Cancérologie (SMIC) qui deviendra cinq ans plus tardl’ESMO (European Society of Medical Oncology). C’est d’ail-leurs lors de ce congrès qu’est désormais décerné le PrixGeorges Mathé récompensant le travail d’un jeune cher-cheur. Cette année, il a été remis à Jean-Sébastien Frénel,de l’Institut de Cancérologie de l’Ouest – René Gauducheau(Nantes) pour ses recherches sur la validation d’une tech-nique innovante de biomarqueurs permettant la détectionet le suivi des cancers par simple prélèvement sanguin.

Au-delà de ses qualités scientifiques indéniables, GeorgesMathé était aussi un humaniste très apprécié de ses col-lègues et de ses malades. « Mathé était un type excep-tionnel du genre de ceux qu’on ne rencontre qu’une foistous les cent ans, on ne pouvait que s’attacher à lui » résumeen quelques mots le Pr David Machover. n


“Institute of Research on Cancer and Aging ofNice” (IRCAN): Présentation d’un projetexemplaire de recherche dans la thématiquecancer et vieillissement“Institute of Research on Cancer and Aging of Nice” (IRCAN): Presentation of a perfectresearch project dedicated to aging and cancer

O. Guérin, E. GilsonUniversité de Nice Sophia-Antipolis, Unité CNRS UMR6267/INSERM U998, CHU de Nice, France.

RésuméL’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement à Nice (IRCAN), créé en janvier 2012 et dirigé par le Pr Eric

Gilson, est fortement impliqué dans l’enseignement et la recherche dans le cancer et le vieillissement, et sera le pre-mier institut de recherche en Europe spécialisé dans cette thématique. Ce projet rentre en totale adéquation avecles priorités de politique sanitaire des collectivités territoriales (Plan Cancer, Plan Alzheimer, Plan Azur Dépendance…).La relation vieillissement et cancer est d’autant plus complexe que l’incidence du cancer augmente avec l’âge etque la sénescence cellulaire facilite sa survenue. L’IRCAN se dote des ressources et moyens nécessaires au déve-loppement de ce projet scientifique d’envergure avec 9 équipes de recherche, plus de 150 chercheurs, ingénieurset techniciens, et un équipement scientifique de pointe (imagerie moléculaire et cellulaire, cytométrie, analyse géno-mique, tumorothèque). L’IRCAN s’est fixé pour objectif d’aller plus loin dans la compréhension des mécanismes duvieillissement et des dysfonctionnements apparaissant au cours de ce processus. Cela nécessite une réelle syner-gie entre de nombreux domaines de la biologie expérimentale, qu’elle soit moléculaire, cellulaire et biomédicale, ouplus généralement dédiée à l’étude des systèmes modèles du vieillissement et du cancer.Mots clés : IRCAN, recherche, cancer, vieillissement, synergie.

AbstractThe Institute of Research on Cancer and Aging in Nice (IRCAN), created in January 2012 and managed by Pr Eric

Gilson, is strongly implicated in teaching and research about cancer and aging and will be the first research insti-tute in Europe specialized in this topic. This project is in perfect harmony with the priorities of health authorities(Cancer Plan, Alzheimer Plan, Azur Dependance Plan…). The relationship between aging and cancer is even morecomplex than cancer incidence increase with age and cell senescence can also facilitate its occurrence. IRCANdevelops the necessary capabilities and resources to achieve this ambitious project including 9 research teams,more than 150 researchers, engineers and, up to date scientific equipment, such as molecular and cellular micro-scopy, cytometry and genomic analysis, and a common tumour bank. IRCAN has set the goal to deepen the unders-tanding of aging mecanisms and also dysfunctions which could appear during the aging process. This requires synergybetween many areas of molecular, cellular or biomedical experimental biology or biology more generally dedicatedto the study of systems modeling aging and cancer.Keywords: IRCAN, research, cancer, aging, synergy.

JOG J Oncogériatr 2012 ; 3 (5) ; 203-6.

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Institute of Research on Cancer and Aging of Nice

Contexte général et sanitaireL’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement

de Nice (IRCAN pour Institute for Research on Cancer andAgeing of Nice) est une opération ambitieuse préparéedepuis de nombreuses années. L’IRCAN est créé depuisle 1er janvier 2012 sous la direction du Pr Eric Gilsonavec, comme tutelles, l’Université de Nice, le CNRS,l’INSERM ainsi que le Centre Antoine Lacassagne (CAL)et le CHU Nice comme partenaires privilégiés. Par ail-leurs, les collectivités territoriales (Métropole Nice Côted’Azur, Conseil Général des Alpes-Maritimes) soutiennentet financent ce grand projet scientifique vécu comme unatout du territoire.

L’IRCAN s’inscrit dans le cadre de l’opération « campusprometteur » de l’Université de Nice Sophia-Antipolis(UNS). Ce projet a reçu un accord de financement del’Etat dont la spécificité est d’être un partenariat public privé(PPP). Il s’intègre en outre dans un projet plus vasteconcernant la rénovation de la tour de la Faculté deMédecine (campus Pasteur) pour lequel des financementsde l’UNS, et du Contrat de Plan-Etat-Région sont égale-ment engagés. Le quartier Pasteur est particulièrement pro-pice à l’implantation de l’IRCAN. En effet, il regroupe surun périmètre réduit l’hôpital Pasteur 2 (CHU de Nice), leCentre Antoine Lacassagne, l’hôpital de Cimiez (CHU deNice, pôle de gérontologie), un certain nombre d’établis-sements privés de Santé ayant une activité de cancéro-logie et/ou de gériatrie (Polyclinique St-George, CliniqueLes Sources, Polyclinique St-François, Centre de Hautes-Energies), et des lieux de formation en santé comme laFaculté de Médecine et l’Institut de Formation en SoinsInfirmiers (IFSI). En outre, des activités d’innovations tech-nologiques en santé dans le champ gérontologique aurontleur siège à proximité, comme le Centre National Santé àDomicile et Autonomie (CNR-Santé), ou encore le Centred’Innovation et d’Usages en Santé (CIU-Santé). Ce pro-jet est en parfaite cohérence avec les priorités de politiquesanitaire de nos collectivités territoriales (Plan Cancer 06,Plan Alzheimer 06, Plan Azur Dépendance…), et l’IRCANsera le premier institut de recherche en Europe sur cettethématique originale cancer/vieillissement.

Contexte scientifiqueÀ l’analyse de données épidémiologiques et physiopa-

thologiques, le vieillissement est généralement perçucomme la résultante de l’influence croisée d’élémentsconstitutionnels, dits « génétiques », d’éléments liés au modede vie et d’événements extérieurs. La géronto-biologie s’in-téresse aux aspects spécifiques, médicaux et biologiques,résultant du vieillissement à l’échelle de l’organisme humain,et a développé des concepts tels que le vieillissement « har-monieux », la « fragilité », l’état « hypercatabolique », quiillustrent le caractère hautement hétérogène du vieillisse-

ment. Cette hétérogénéité s’illustre, à un âge donné, parune espérance de vie résiduelle très variable, par l’appa-rition ou non de pathologies dégénératives dont notam-ment les pathologies cardio-vasculaires, neurologiques,ostéo-articulaires, diabétiques, mais aussi néoplasiques,pathologies pour lesquelles sont retrouvés, comme pourle vieillissement, des déterminants constitutionnels et d’au-tres extérieurs.

Différent du concept de vieillissement d’un organisme,le concept de vieillissement cellulaire ou sénescence estobservé lors de la mise en culture de cellules somatiquesprimaires. Il se caractérise, après un certain nombre dedivisions, par l’arrêt permanent du cycle cellulaire et l’ap-parition d’un phénotype sénescent impliquant d’importantsremaniements cellulaires, et une modification du pro-gramme d’expression génétique. Cette sénescence, diteréplicative, est causée par le raccourcissement inexora-ble de l’ADN formant l’extrémité des chromosomes (outélomères) à chaque division cellulaire. Cette érosion télo-mérique rythmée par le cycle cellulaire peut donc êtreconsidérée comme un mécanisme d’« horloge mitotique »,une façon pour la cellule de compter le nombre de divi-sions et non le temps chronologique. La dérégulation dece mécanisme de comptage, par l’intermédiaire d’uneactivation de la transcriptase inverse télomérase, capablede compenser le raccourcissement de l’ADN télomérique,ou de mécanismes alternatifs de recombinaison allon-geant l’ADN télomérique (mécanisme appelé ALT), abou-tit à l’immortalisation, retrouvée dans la grande majoritédes cancers. Il faut noter que la découverte de cetteenzyme a valu le prix Nobel de Médecine 2009 à ElisabethBlackburn, Carole Greider et Jack Szostak, traduisantune prise de conscience de l’ensemble de la communautéscientifique et médicale de l’importance de ces phéno-mènes.

Plus généralement, le destin d’une cellule au sein d’unorganisme eucaryote obéit à des règles d’homéostasie pré-cisément régulées au cours de la prolifération, de la dif-férenciation, ou lors de l’apoptose et de la sénescence.Or, l’ensemble des facteurs nécessaires à la régulation dechacune de ces étapes est codé par un matériel géné-tique identique dans chaque cellule, et reproduit à l’iden-tique à l’issue de chaque division cellulaire, d’où la néces-sité de mécanismes de maintenance de l’intégrité dugénome (appelés « réponse aux dommages de l’ADN »ou « DNA damage response », DDR en anglais) et de régu-lation fine de la structuration des chromosomes. Cette struc-ture, la chromatine, permet d’assurer des programmes d’ex-pression génétique spécifiques à chaque étape du cycleet à chaque état cellulaire. Les mécanismes impliquéssont fréquemment appelés « épigénétiques », bien qu’ilsn’impliquent pas toujours une héritabilité de l’état chro-matinien. L’étude des réponses aux dommages de l’ADN

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et de la chromatine constitue actuellement des voies derecherche extrêmement prometteuses en terme de bio-logie du vieillissement car le temps, mais aussi certainsfacteurs constitutionnels et environnementaux, ont uneinfluence directe sur l’intégrité de l’ADN des chromosomes(mutation), et de leur organisation en chromatine (épimu-tation). Il est probable que l’hétérogénéité caractéristiquedu vieillissement à l’échelle d’un organisme est directe-ment liée à certains mécanismes de régulation de la chro-matine et de nombreuses pathologies dégénératives sontlargement influencées, voire directement causées, pardes dysfonctions génétiques et épigénétiques.

Parmi ces pathologies, la transformation cancéreuse est,elle aussi, hétérogène, et constitue une des conséquencesles mieux connues des dérégulations de la prolifération,de la différenciation, de l’apoptose et de la sénescence.De manière surprenante, la sénescence protège les cel-lules contre la transformation maligne. En accord avec l’aug-mentation de l’incidence de cancer avec l’âge, la sénes-cence cellulaire peut aussi faciliter la survenue des cancers,rendant plus complexe encore la relation entre vieillisse-ment et cancer.

Comme dans l’ensemble des mécanismes physiolo-giques d’homéostasie, la régulation de la balance entrevieillissement et cancer chez les eucaryotes supérieurs,et chez l’homme notamment, est extrêmement complexe.À l’échelle de la cellule, l’accumulation de dommages del’ADN apparaît comme une cause commune du vieillisse-ment et du développement de cancers, mais la réponseadaptative dépendante de p53 illustre le phénomène depléïotropie antagoniste, car augmenter la réponse cellu-laire anti-tumorale conduit à un vieillissement prématuré.À l’échelle de l’organisme, l’inhibition des voies dépendantesd’IGF-1 et de la GH induit une réduction du métabolismecellulaire, mais aussi une protection contre les stress oxy-datifs, le vieillissement et le développement de cancers.

Il émerge de ces travaux que le vieillissement est une ten-tative des organismes à échapper au cancer, mais quis’avère vaine du fait de l’accumulation de dommages cel-lulaires avec le temps. La sénescence des cellules peutdonc, à la fois, nous empêcher de mourir jeune du can-cer et nous amener à vieillir, ce qui – en retour – augmenteles probabilités de transformation tumorale avec l’âge.

Aller plus loin dans la compréhension de ces intercon-nexions multiples nécessite la synergie entre de nombreuxdomaines de la biologie expérimentale, qu’elle soit molé-culaire, cellulaire et biomédicale, ou plus généralementdédiée à l’étude des systèmes modèles du vieillissementet du cancer. C’est bien l’objectif que se fixe l’IRCAN. Lestravaux menés à l’IRCAN doivent avoir des implicationsmajeures en biologie fondamentale, en santé publique(oncologie, gériatrie, pathologies liées à l’âge comme le dia-bète, l’insuffisance rénale, les maladies neuro-dégénéra-

tives et les maladies cardio-vasculaires), et en développe-ment durable par une meilleure compréhension de laréponse des organismes au stress environnemental.

Les moyens et les équipes de l’IRCANL’IRCAN se dote des meilleures conditions pour parve-

nir à ses objectifs avec, approximativement, 150 chercheurs,ingénieurs et techniciens, et un équipement scientifiquede pointe, tel que l’imagerie moléculaire et cellulaire, la cyto-métrie et l’analyse génomique à haut débit.

Sur le plan de la recherche translationnelle, l’IRCAN estassocié à la Tumorothèque commune du Centre Hospitalo-Universitaire de Nice et du Centre Antoine Lacassagne (res-ponsable Pr P. Hofman), et comprendra une plateformetranslationnelle regroupant les projets du Pr V. Paquis(maladies mitochondriales) et du Pr F. Pedeutour (cytogé-nétique des sarcomes).

Les équipes de recherche de l’IRCAN ont été identifiéessuite à un appel d’offres international, et une auditiondevant le conseil scientifique de l’IRCAN qui est consti-tué de scientifiques de renom travaillant hors de Nice, etprésidé par le Pr J.-M. Egly de Strasbourg.

Les équipes retenues par le conseil scientifique de l’IRCANont ensuite été évaluées par l’Agence d’Évaluation de laRecherche et de l’Enseignement Supérieur Français(AERES), et finalement labellisées par l’UNS, le CNRS etl’INSERM.

• Les équipes fondatrices de l’IRCAN sont :1. « Télomère, sénescence and cancer » responsa-

ble Pr Eric Gilson. Cette équipe s’efforce de compren-dre la contribution des extrémités de chromosomes au pro-cessus de vieillissement normal et pathologique, ainsi quedans le cancer. Le fait que la dynamique des télomèressoit impliquée à la fois dans le cancer et le vieillissementouvre des pistes très originales de thérapies anti-cancé-reuses et de prévention des maladies liées à l’âge.

2. « Vieillissement et diabète » dirigée par lePr Emmanuel Van Obberghen. Cette équipe étudie lesmécanismes par lesquels l’incidence du diabète aug-mente avec l’âge. Ce projet permettra de développer denouvelles stratégies pour prévenir le diabète et ses com-plications cardio-vasculaires et rénales.

3. « Génétique du Vieillissement » dirigée par leDr Gianni Liti. Cette équipe recherche de nouveauxgènes contrôlant le vieillissement par des approches cou-plant la génétique des populations au séquençage hautdébit des génomes.

4. « Rôle des neutrophiles dans la carcinogenèse »,dirigée par le Pr Paul Hofman. Cette équipe s’attacheà comprendre comment un environnement inflammatoirecontribue à la formation des cancers épithéliaux. Cetteéquipe étudie également les mécanismes liant le polymor-

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phisme génétique à la susceptibilité de développer descancers.

5. « Rôle des intégrines dans la cicatrisation et laformation des cancers de la peau » dirigée par leDr Chloé Féral. En concentrant ses efforts sur la protéinetransmembranaire CD98 fortement exprimée à la surfacedes cellules tumorales, et dans les kératinocytes normaux,les travaux de cette équipe révèlent des liens inattendusentre vieillissement et cancer de la peau.

6. « Signalisation Hypoxique, Métabolisme etCancer » dirigée par le Dr Jacques Pouyssegur. Cetteéquipe étudie les changements du métabolisme énergé-tique accompagnant la transformation maligne. Ces tra-vaux permettent l’identification de nouvelles cibles anti-cancer.

7. « Rétrotransposons et plasticité du génome »dirigée par le Dr Gael Cristofari met au point des nou-velles approches expérimentales pour comprendre et

mesurer l’activité d’éléments génétiques mobiles dans legénome des cellules humaines. Cette approche très ori-ginale va nous permettre de mieux comprendre les réar-rangements génomiques complexes qui sont à la base dela transformation d’une cellule normale en cellule cancé-reuse.

8. « Angiogenèse normale et pathologique », res-ponsable le Dr Gilles Pages. Cette équipe étudie lesmécanismes de néovascularisation des cancers, et déve-loppe de nouvelles approches thérapeutiques ciblant cephénomène.

9. « Génétique et physiopathologie des cancersépithéliaux », responsables les Drs Thierry Magnaldoet Gim Meneguzzi. Cette équipe étudie les relationsentre la transformation maligne des cellules épithéliales etles modifications du stroma sous-jacent. n

Conflit d’intérêt : aucun


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Enquête d’opinion auprès des médecinsgénéralistes sur l’intérêt d’une prise en chargeoncogériatrique des sujets âgés de plusde 70 ansOpinion survey among general practitioners regarding the oncogériatric care of cancerpatients over 70 years old

C. Labat-Bezeauda,b, C. Mertensb,c, P. Soubeyranc, M. Rainfrayb

a. Service de Médecine Gériatrique, Centre Hospitalier de la Côte Basque, 13 avenue Jacques Loeb, 64100 Bayonne, France.b. Pôle de Gérontologie, CHU de Bordeaux, Hôpital Xavier Arnozan, avenue du Haut-Lévêque, 33604 Pessac Cedex, France.c. Département d’Oncologie Médicale, Institut Bergonié, 229 cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux Cedex, France.Correspondance : Dr Carine Labat-Bezeaud, Service de Médecine Gériatrique, Centre Hospitalier de la Côte Basque,13 avenue Jacques Loeb, 64100 Bayonne, France.Tél. : +33 (0)5 59 44 33 28, courriel : [email protected]

RésuméLa France connaît un important vieillissement démographique. Ce vieillissement est associé à une augmentation

de la prévalence de certaines maladies parmi lesquelles le cancer est l’une des plus fréquentes. Le développementde l’oncogériatrie a été l’une des missions du plan cancer qui a conduit à la mise en place d’Unités Pilotes de Coordinationen OncoGériatrie (UPCOG) basées sur la collaboration d’oncologues et de gériatres.

Objectif de l’étude, matériel et méthode : Une étude rétrospective et descriptive portant sur 687 patients vus enconsultation d’oncogériatrie à l’UPCOG de Bordeaux en 2007, 2008 et 2009 a conduit à la réalisation d’une enquêteauprès des médecins généralistes concernés. L’objectif était de recueillir l’opinion des médecins généralistes surl’intérêt d’une prise en charge oncogériatrique.

Résultats : Les médecins généralistes interrogés étaient en majorité convaincus de l’utilité d’une évaluation géria-trique dans l’amélioration de la prise en charge de leurs patients âgés cancéreux, et exprimaient clairement leur désirde formation à l’oncogériatrie.

Conclusion : A travers l’opinion des médecins généralistes, cette étude montre le bénéfice de l’intervention géria-trique dans la prise en charge des sujets âgés atteints de cancer.Mots clés : Sujets âgés, vieillissement, cancer, oncogériatrie, médecins généralistes.

AbstractFrance, as many other countries in the world, is currently concerned by the ageing of the population. Ageing is

associated with an increased prevalence of diseases including cancer which is one of the most frequent. The deve-lopment of geriatric oncology programs has been one of the National Cancer Institute assignments leading to theimplementation of regional pilot units based on the collaboration between oncologists and geriatricians.

Study objective, material and method: A retrospective descriptive study of 687 patients enrolled in the oncogeria-tric program in Bordeaux between 2007 and 2009 led to the conduct of an opinion survey of among the involvedgeneral practitioners. The objective was to collect general practitioners opinion about the geriatric oncology program.

Results: The interviewed general practitioners were mostly convinced by the efficiency of a geriatric assessment toimprove the care of their elderly patients with cancer and clearly expressed their wish for training in geriatric oncology.

Conclusion: This study demonstrates the contribution of geriatric assessment in the care of elderly cancer patients.Keywords: Elderly, aging, cancer, geriatric oncology, general practitioners.





IntroductionLes pays développés connaissent actuellement un vieil-

lissement démographique inédit : la proportion d’individusâgés de plus de 60 ans y augmente fortement. En France,en 2007, la proportion de personnes âgées de 65 ans etplus a atteint 16,5 %. Dans cette tranche d’âge, les per-sonnes âgées de 65 à 74 ans représentaient 52,6 % dela population, celles de 75 à 84 ans 36,2 % et les 85 anset plus 11,2 %. Les projections pour 2015 prévoient unehausse encore plus importante chez les sujets les plusâgés 1. Le vieillissement de la population est associé à uneaugmentation de la prévalence de certaines maladies dontle cancer, maintenant reconnu comme étant un problèmede santé majeur chez le sujet âgé. En 2005, 98000 nou-veaux cas de cancers chez les plus de 75 ans et 21 000nouveaux cas de cancers chez les plus de 85 ans ont étérelevés. En 2030, 70 % de l’ensemble des cancers sur-viendront après 65 ans 2. L’amélioration de la prise encharge des cancers (prévention, diagnostic plus précoce,amélioration des traitements) a permis de faire reculer glo-balement l’âge du décès. Les décès par cancer intervien-nent donc aujourd’hui plus fréquemment aux grandsâges 3. En 2005, 70700 décès par cancer ont été rele-vés chez les plus de 75 ans et 23700 chez les plus de 85ans 4. Le cancer constitue une des trois principales causesde décès chez les plus de 80 ans 5.

C’est dans ce contexte démographique qu’est néel’oncogériatrie. Son développement a été l’une des mis-sions du plan cancer qui a conduit à la mise en placed’Unités Pilotes de Coordination en OncoGériatrie(UPCOG) basées sur la collaboration d’oncologues et degériatres 6. L’oncogériatrie peut être définie comme une« approche multidimensionnelle et pluridisciplinaire desmoyens éthiquement les plus appropriés de prise encharge du sujet âgé atteint de cancer aux différentesétapes de sa maladie » 7. Il s’agit d’un mode de priseen charge réellement différent de la pratique cancérolo-gique habituelle, essentiellement axée sur le traitementde la tumeur. Les personnes âgées souffrant souvent demultiples problèmes de santé, les stratégies thérapeu-tiques validées chez les adultes plus jeunes leur sont dif-ficilement transposables. L’oncogériatrie, basée sur la col-laboration effective des oncologues et des gériatres,développe une démarche globale de soins à visée cura-tive ou palliative, et pas seulement une démarche de priseen charge de fin de vie. En pratique, elle a pour ambi-tion d’élaborer, mais aussi de manager, le ProgrammePersonnalisé de Soins (PPS) du malade âgé atteint decancer. Cela nécessite non seulement la collaborationactive des oncologues et des gériatres, mais, d’unefaçon plus générale, celle de tous les acteurs de soinsauprès du malade âgé : médecins généralistes, tous lesacteurs de santé, acteurs sociaux et acteurs familiaux

2,8. Les patients âgés susceptibles de bénéficier d’uneréflexion oncogériatrique sont les personnes de plus de70 ans atteintes d’un cancer. Cette limite d’âge arbitrairen’est que le reflet de la limite d’âge des inclusions dansles essais thérapeutiques 9. Elle diffère de l’âge habituelde prise en charge des patients dans les structures géria-triques qui est aujourd’hui largement supérieur à 75 ans.Quelques études ont montré que la prise en charge enoncogériatrie permettait de meilleurs résultats de traite-ment, des toxicités moins importantes et une moindremortalité 10,11. Des enquêtes effectuées auprès demédecins généralistes ont montré leur méconnaissancedes possibilités offertes aux patients âgés et leur désirde recevoir une formation à l’oncogériatrie 12,13.Néanmoins, l’opinion des médecins généralistes dont despatients ont pu bénéficier de cette prise en charge enoncogériatrie n’a jamais été recueillie.

Le but de ce travail est de recueillir l’opinion des méde-cins généralistes ayant eu un ou plusieurs patients pris encharge par l’unité pilote de coordination en oncogériatriede Bordeaux, et ayant reçu un compte-rendu détaillé del’évaluation gérontologique pratiquée par l’équipe d’on-cogériatrie.

Matériel et méthodeMatériel

Un questionnaire (annexe 1) a été construit et validé parquatre experts selon la méthode de consensus Delphi 14.Il comportait 8 questions avec deux choix de réponse seu-lement (oui ou non) et avec possibilité de rédiger un com-mentaire libre. Ces questions concernaient le compte-rendu de la consultation d’oncogériatrie envoyé auxmédecins traitants pour la période étudiée.

MéthodeLe questionnaire a été adressé aux médecins généra-

listes des 687 patients vus en consultation d’oncogéria-trie à l’UPCOG de Bordeaux d’avril 2007 à décembre 2009.L’enquête ainsi réalisée avait pour but de révéler l’opiniondes médecins généralistes quant à l’utilité et la nécessitéd’une évaluation oncogériatrique dans la prise en chargedu sujet âgé atteint d’un cancer. Chaque médecin n’a reçuqu’un seul courrier, quel que soit le nombre de patientsconcernés et l’année de consultation de ces patients. Unpremier courrier a été envoyé, suivi d’une relance trois moisplus tard pour les médecins n’ayant pas répondu à la pre-mière lettre.

RésultatsQuatre-cent-sept courriers ont été adressés aux méde-

cins traitants concernés. Deux-cent-neuf réponses ont étéobtenues soit un taux de réponse de 51,3 %. Tous les résul-tats de cette enquête sont détaillés dans le tableau 1.

Enquête d’opinion auprès des médecins généralistes • Opinion survey among general practitioners

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DiscussionBien que le nom des patients ne soit pas mentionné et

que les patients pouvaient avoir été vus jusqu’à trois ansavant la date de l’enquête, nous avons obtenu un taux deréponse remarquable de la part des médecins généralistes.En effet, d’autres études du même type 12,15 font étatd’un taux de réponse plus faible, de 30 à 45 %.

La grande majorité des médecins traitants interrogés(80,9 %) avoue ne pas connaître l’existence d’une consul-tation d’oncogériatrie avant d’avoir reçu le compte-rendu.Ce manque d’information des médecins généralistes s’ex-plique par le caractère « pilote » de ce programme, la craintequ’il ne soit pas pérennisé et la non-évaluation des résul-tats au moment où a été effectuée l’enquête.

Soixante-sept pour cent des médecins n’ont pas le sou-venir d’avoir reçu un compte-rendu de la consultation. Unrésultat sur papier n’est donc pas toujours bien exploitéet un contact direct, téléphonique ou par entretien, aurait

plus d’intérêt et serait plus marquant pour les médecinsgénéralistes. Certains médecins ont précisé en commen-taire que le nom du patient concerné les aurait aidés à sesouvenir plus facilement de ce compte-rendu. Un desmédecins a même répondu qu’il ne s’en souvenait pas,mais qu’il l’avait retrouvé dans ces dossiers après recherche.

Peu de médecins considèrent que des informations nou-velles sur l’état de santé de leur patient leur ont été appor-tées par le compte-rendu d’oncogériatrie (17,3 % pour l’étatnutritionnel ; 9,1 % pour l’autonomie ; 13 % pour l’état cog-nitif ; 12,4 % pour l’état thymique ; 8,1 % pour la mobilitéet l’équilibre ; 14,4 % pour la situation sociale). Ces faiblespourcentages résultent du fait que peu de médecins sesouviennent du compte-rendu, et donc peu d’entre euxont répondu à cette question (environ 50 % d’absence deréponse). A l’inverse, il y a un pourcentage significatif demédecins considérant que le compte-rendu oncogéria-trique ne leur a pas apporté d’informations nouvelles sur

Tableau 1 : Résultats de l’enquête réalisée auprès des médecins généralistes.

Questions RéponsesOui

n (%)Non

n (%)AR

n (%)

1. Connaissiez-vous l’existence d’une consultation d’on-cogériatrie à l’institut Bergonié et au CHU de Bordeauxavant que votre patient y soit adressé par son oncologue?

39 (18,7 %) 169 (80,9 %) 1 (0,4 %)

2. Vous souvenez-vous avoir reçu un compte-rendu decette consultation?

67 (32,1 %) 140 (67 %) 2 (0,9 %)

3. Certaines informations concernant l’état global dupatient vous étaient-elles inconnues avant de les lire dansle compte-rendu de cette consultation?

Etat nutritionnelAutonomieEtat cognitifThymieMobilité – EquilibreDonnées sociales

36 (17,3 %)19 (9,1 %)27 (13 %)26 (12,4 %)17 (8,1 %)30 (14,4 %)

73 (34,9 %)89 (42,6 %)82 (39,2 %)81 (38,8 %)90 (43,1 %)79 (37,8 %)

100 (47,8 %)101 (48,3 %)100 (47,8 %)102 (48,8 %)102 (48,8 %)100 (47,8 %)

4. Les informations contenues dans le compte-rendu vousont-elles aidé à mieux prendre en charge votre patientau cours de son traitement?

74 (35,4 %) 37 (17,7 %) 98 (46,9 %)

5. Pensez-vous que cette évaluation gériatrique a conduità adapter la prise en charge oncologique de votre patient?

96 (45,9 %) 16 (7,7 %) 97 (46,4 %)

6.Avez-vous eu par la suite un contact direct avec le méde-cin ou l’infirmière ayant fait l’évaluation gérontologique?

3 (1,4 %) 145 (69,4 %) 61 (29,2 %)

7. Considérez-vous qu’un compte-rendu de ce type vousaide à actualiser vos connaissances sur la prise encharge des cancers des personnes âgées?

136 (65,1 %) 14 (6,7 %) 59 (28,2 %)

8. Souhaiteriez-vous avoir des formations spécifiques surle sujet (prise en charge des cancers chez les personnesâgées) ?

130 (62,2 %) 35 (16,7 %) 44 (21,1 %)

AR = Absence de réponse



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l’état de santé de leur patient (34,9 % pour l’état nutrition-nel ; 42,6 % pour l’autonomie ; 39,2 % pour l’état cogni-tif ; 38,8 % pour l’état thymique ; 43,1 % pour la mobilitéet l’équilibre ; 37,8 % pour la situation sociale). Les méde-cins généralistes considèrent donc bien connaître leurspatients. On touche là au côté très subjectif d’une enquêted’opinion, et à la valeur modeste de l’information décla-rative apportée : certains médecins ayant répondu qu’ilsne se souvenaient pas du compte-rendu d’oncogériatrieont quand même jugé que ce compte-rendu ne leur avaitpas donné d’informations nouvelles sur l’état de santé deleurs patients.

Un tiers des médecins considèrent que ce compte-rendules a aidés à mieux prendre en charge leur patient aucours du traitement anticancéreux. Les informations conte-nues dans ce compte-rendu sont donc considérées parun nombre non négligeable de médecins comme uneaide précieuse à la prise en charge du sujet âgé cancé-reux. La moitié des médecins n’ont pas répondu à cettequestion ; cela correspond à une partie des médecins nese souvenant pas du compte-rendu. Un pourcentage fai-ble de médecins considère donc que ce compte-rendun’aide pas à améliorer la prise en charge des patients.

Quarante-six pour cent des médecins sont convaincusque l’évaluation oncogériatrique a conduit à une adapta-tion de la prise en charge oncologique de leurs patients.Ils considèrent donc que l’évaluation gériatrique est un outilpermettant de modifier et d’adapter la prise en charge onco-logique pour une efficacité optimale. Ce fait est montrédans une étude canadienne comprenant une enquête surla collaboration de gériatres, d’oncologues et d’hémato-logues dans la prescription d’une chimiothérapie chez lesujet de plus de 70 ans 15.

Seuls trois médecins déclarent avoir eu un contact directavec un membre de l’équipe ayant réalisé l’évaluationoncogériatrique. Ce petit nombre reflète les difficultés decommunication entre ville et hôpital. Plusieurs médecinsont d’ailleurs fait part dans leur commentaire de leurs dif-ficultés à joindre les spécialistes hospitaliers pour avoir desinformations, ont déploré les problèmes de communica-tion entre ville et hôpital et ont exprimé le sentiment d’êtreexclus des décisions prises pour leurs patients. Un desmédecins a d’ailleurs précisé que la prise en charge géria-trique plus globale du patient, notamment sur le versantsocial, permettait de favoriser le lien entre médecin trai-tant et spécialiste. L’implication du gériatre peut donc per-mettre de renforcer la communication ville-hôpital.

La majorité des médecins pense que le compte-rendud’oncogériatrie peut les aider à actualiser leurs connais-sances sur la prise en charge des cancers des personnesâgés, et souhaiterait avoir des formations spécifiques surla prise en charge des cancers chez le sujet âgé (respec-tivement 65,1 % et 62,2 %). Le désir des médecins géné-ralistes de se former à l’oncogériatrie est donc bien pré-sent. Il existe une volonté de la part des médecins departiciper activement à la prise en charge des patients âgéscancéreux. D’ailleurs, la mesure 18 du plan cancer 2009-2013 insiste sur la nécessité de personnalisation de la priseen charge des malades cancéreux et sur la nécessité derenforcer le rôle du médecin traitant en confortant sa fonc-tion de proximité 6. De plus, une enquête réalisée sur unéchantillon de médecins généralistes d’Aquitaine 12 apermis de montrer que, pour un stade avancé de cancer,le suivi d’une formation en cancérologie augmentait laproportion de patients âgés adressés à une équipe de can-cérologues. Le suivi d’une formation a donc un impact surla décision de prise en charge des médecins généralistes.L’objectif est de proposer aux médecins généralistes inté-ressés des formations adaptées à leur mode d’exercice,afin d’améliorer la prise en charge des sujets âgés can-céreux. Il existe en Aquitaine un DIU (diplôme inter-univer-sitaire) d’oncogériatrie qui nécessite un nombre importantd’heures de présence et des déplacements dans différentesvilles universitaires, ce qui n’est pas adapté à la pratiquedes médecins généralistes. Un enseignement de gériatriepar voie numérique se met en place dans le cadre de l’UnitéMixte de Formation Continue de l’Université BordeauxSegalen qui sera probablement plus adapté à leur dispo-nibilité restreinte.

ConclusionCette enquête recueille l’opinion des médecins traitants

sur la prise en charge oncogériatrique proposée parl’UPCOG de Bordeaux. La majorité des médecins géné-ralistes interrogés considère qu’une évaluation gériatriquestandardisée permet d’améliorer la prise en charge dessujets âgés cancéreux. Ils souhaitent également bénéfi-cier de formations spécifiques sur l’oncogériatrie. Le déve-loppement de formations adaptées au mode d’exercicedes médecins généralistes est indispensable, de mêmeque la collaboration des gériatres et des oncologues avecles médecins traitants, comme énoncé dans le plan can-cer, avec le développement du projet personnalisé desoins. n




Bibliographie :1 Albrand G. Démographie et épidémiologie nécessaires à l’oncogériatrie. Rev Prat2009 ; 59 (3) : 29-32.2 Institut national du cancer. Etats des lieux et perspectives en oncogériatrie, mai 2009.Disponible depuis : www.e-cancer.fr/soins/prises-en-charge-specifiques/oncogeriatrie3 Rican S, Jougla E, Kerzhero D, Gourdon G, Vaillant Z, Salem G. Evolution de la mor-talité par cancer après 65 ans en France métropolitaine (1973-2003). Oncologie 2007;9 (3) : 200-3.4 Belot A, Grosclaude P, Bossard N, Jougla E, Benhamou E, Delafosse P, et al. Cancerincidence and mortality in France over the period 1980-2005. Rev Epidémiol SantéPublique 2008 ; 56 (3) : 159-75.5 Surbone A, Kagawa-Singer M, Terret C, Baider L. The illness trajectory of elderlycancer patients across cultures : SIOG position paper. Ann Oncol 2007 ; 18 (4) : 633-8.6 Plan cancer 2009-2013. Disponible depuis : www.sante-jeunesse-sports.gouv.fr/plan-cancer-2009-2013.html7 Terret C, Albrand G, Jeanton M, Courpron P, Droz JP. Quoi de neuf dans l’organisa-tion de l’oncogériatrie ? Bull Cancer 2006 ; 93 (1) : 119-23.8 Droz JP. Oncogériatrie : mettre la personne âgée au centre du dispositif. Rev Prat2009 ; 59 (3) : 25-7.9 Castel-Kremer E, Droz JP. Mécanismes de décision en oncogériatrie. Rev Prat2009 ; 59 (3) : 39-44.10 Puts MT, Monette J, Girre V, Pepe C, Monette M, Assouline S, et al. Are frailty mar-kers useful for predicting treatment toxicity and mortality in older newly diagnosedcancer patients? Results from a prospective pilot study. Crit Rev Oncol Hematol 2011 ;78 (2) : 138-49.11 Girre V, Falcou MC, Gisselbrecht M, Gridel G, Mosseri V, Bouleuc C, et al. Does ageriatric oncology consultation modify the cancer treatment plan for elderly patients ?J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008 ; 63 (7) : 724-30.12 Delva F, Marien E, Fonck M, Rainfray M, Demeaux JL, Moreaud P, et al. Factorsinfluencing general practitioners in the referral of elderly cancer patients. BMC Cancer2011 ; 11 : 5.13 Kurtz JE, Heitz D, Enderlin P, Imbert F, Nehme H, Bergerat JP, et al. Geriatric onco-logy, general practitioners and specialists : current opinions and unmet needs. CritRev Oncol Hematol 2010 ; 75 (1) : 47-57.14 Jones J, Hunter D. Consensus methods for medical and health services research.BMJ 1995 ; 311 (7001) : 376-80.15 Wan-Chow-Wah D, Monette J, Monette M, Sourial N, Retornaz F, Batist G, et al.Difficulties in decision making regarding chemotherapy for older cancer patients : Acensus of cancer physicians. Crit Rev Oncol Hematol 2011 ; 78 (1) : 45-58.

Annexe 1 : Enquête adressée aux médecinsgénéralistes suite à la consultation d’oncogériatrie.

1. Connaissiez-vous l’existence d’une consultation d’oncogéria-trie à l’institut Bergonié et au CHU de Bordeaux avant que votrepatient y soit adressé par son oncologue?

OUI NON2. Vous souvenez-vous avoir reçu un compte-rendu de cetteconsultation?

OUI NON3. Certaines informations concernant l’état global du patientvous étaient-elles inconnues avant de les lire dans le compte-rendu de cette consultation?

Etat nutritionnel OUI NONAutonomie OUI NONEtat cognitif OUI NONHumeur OUI NONMobilité-Equilibre OUI NONDonnées sociales OUI NON

4. Les informations contenues dans le compte-rendu vous ont-elles aidé à mieux prendre en charge votre patient(e) au coursde son traitement?

OUI NON5. Pensez-vous que cette évaluation gériatrique a conduit à adap-ter la prise en charge oncologique de votre patient ?

OUI NON6. Avez-vous eu par la suite un contact direct avec le médecinou l’infirmière ayant fait l’évaluation gérontologique?

OUI NON7. Considérez-vous qu’un compte-rendu de ce type vous aide àactualiser vos connaissances sur la prise en charge des cancersdes personnes âgées?

OUI NON8. Souhaiteriez-vous avoir des formations spécifiques sur le sujet(prise en charge des cancers chez les personnes âgées) ?

OUI NONCommentaires personnels :

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à Paris LES 19 ET 20 SEPTEMBRE 2013

9èmes journées nationales

LES FONDATEURSE. Carola · Oncologue

H. Curé · OncologueL. Teillet · Gériatre

COMITÉ D'ORGANISATIONen cours de constitution

Thomas Aparicio · Gastroentérologue, BobignyElisabeth Carola · Oncologue, Senlis

Hervé Curé · Oncologue, ReimsElena Paillaud · Gériatre, Créteil

Laurent Teillet · Gériatre, Paris

www.journees-epog.fr

Innovationset onco-gériatrie

RENSEIGNEMENTS M.O. Organisation 21 rue de la Varenne

[email protected] www.agence-mo.com



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»«Dossier thématique• Journées Nationales Epog 2012• National Days Epog 2012

Dossier thématique• Journées Nationales Epog 2012• National Days Epog 2012

Coordination : Dr Laure de DeckerPôle de Gérontologie Clinique, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France.

Éditorial EditorialL. de Decker

Nantes 2012 : Point sur l’onco-hématologie gériatrique et naissance de la fédération des UCOGNantes 2012: Focus on geriatric onco-hematology and the birth of the UCOG federationE. Carola

Comorbidités et cancerComorbidities and cancerL. de Decker

Myélome : les associations incluant les nouveaux traitements sont-elles possibles chez le sujet âgé?Myeloma: Is it possible to use combinations including new agents elderly patients?A.-L. Couderc

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et lymphomes agressifs du sujet âgéChronic lymphocytic leukemia (CLL) and aggressive lymphomas of the elderlyA.-L. Couderc

Dernières mises à jour des recommandations de Nice/St Paul de Vence dans le cancer du sein de la patiente âgéeLast update of Nice/St Paul de Vence recommendations in elderly women with breast cancerF. André-David

Phénotypage de l’adénocarcinome de l’intestin grêlePhenotyping of small bowell adenocarcinomaF. André-David

Les biomarqueurs télomériques du vieillissementTelomeric biomarkers of agingF. André-David


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ÉditorialEditorial

L. de DeckerPôle de Gérontologie Clinique, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France.


Les 8ème Journées Nationales d’Échange en Pratiques en Onco-Gériatrie (Epog) se sont tenues les 20, 21 et22 septembre dernier au Palais des Congrès de Nantes. Pour la première fois, l’hématologie gériatrique aété mise à l’honneur. La myelodysplasie, le lymphome, la leucémie myéloïde chronique et, bien sûr, le myé-

lome ont été abordés dans leur composante hématologique mais aussi gériatrique. Les débats entre les orateurset l’auditoire ont été d’un haut niveau et riches en enseignements. Nous avons été spectateurs d’échanges intenses,nécessaires pour améliorer la prise en charge des patients âgés, possible grâce à la collaboration entre cancéro-logues et gériatres.

Parmi les orateurs, mais aussi les participants, des médecins internistes non gériatres ont fait leur entrée. La thé-matique hématologique nous a permis d’intéresser ce nouveau public qui a ainsi pu observer et comprendre notredémarche oncogériatrique.

Enfin, lors de ces journées, des orateurs de grande qualité venus d’Outre Atlantique, en l’occurrence le Pr HowardBergman et le Pr Martine Extermann, nous ont fait l’honneur de présenter leur analyse sur la fragilité et les comor-bidités en oncogériatrie.

Les Journées Nationales Epog n’auraient pas pu se faire sans votre présence, participants, orateurs et parte-naires, nous vous remercions pour votre participation.

Nous espérons que ce dossier thématique vous permettra de découvrir les dernières évolutions en matière d’hé-matologie gériatrique.

Bon vent et bon courage aux organisateurs parisiens pour les 9ème Journées Nationales EPOG en septembre 2013. n

Dr Laure de Decker


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Journées Nationales Epog 2012 • National Days Epog 2012



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Nantes 2012 : Point sur l’onco-hématologiegériatrique et naissance de la fédérationdes UCOGNantes 2012: Focus on geriatric onco-hematology and the birth of the UCOGfederation

E. CarolaUnité d’Oncologie Médicale, Centre Hospitalier de Senlis, 60309 Senlis, France.


Après Lyon 2011, et l’annonce d’une première vague de « nominations » d’UCOG par l’INCa, les 8èmes jour-nées Epog, qui se sont déroulées à Nantes, ont été l’occasion de réunir pour la première fois les deux pre-mières vagues d’UCOG, la seconde étant encore en attente de l’attribution de son financement.

La volonté clairement exprimée par le plan cancer de déployer sur le territoire national une prise en charge équi-table et performante des soins oncogériatriques est en route. Espérons qu’elle ne manquera pas de carburant…Lors de ces rencontres, les participants ont émis le souhait de se fédérer afin de faciliter les échanges d’informa-tions, d’enseignement et de recherche clinique avancée.

Dans ce même esprit, à l’unisson, gériatres, oncologues, hématologues, mais aussi paramédicaux ont partagéles données nouvelles en onco-hématologie gériatrique qui a connu ces dix dernières années des progrès théra-peutiques importants. En particulier dans cette tranche d’âge où les traitements intensifs suivis de greffe ne sontpas recommandés. Les soins de support n’ont pas été en reste dans un domaine où les effets secondaires médul-laires peuvent rapidement générer des décompensations en cascade dans une population fragile. Evaluer cespatients est donc une étape fondamentale quelle que soit la localisation tumorale comme l’a rappelé Martine Extermann.Le score de Balducci est donc toujours d’actualité ! n

Dr Elisabeth CarolaConflit d’intérêt : aucun

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Les comorbidités sont définies comme étant « desentités médicales aiguës ou chroniques qui inter-agissent avec une pathologie index » 1. Il existe

deux manières complémentaires d’évaluer l’impact descomorbidités : l’étude des comorbidités individuelles etspécifiques en lien avec la pathologie index, ici le can-cer, et celle centrée sur le poids des comorbidités àpartir d’échelles adaptées.

Comorbidités individuelles et cancerIl existe une relation particulière entre les comorbidi-

tés individuelles et le cancer. En effet, certaines comor-

bidités spécifiques semblent être associées de façonpositive (effet protecteur) ou négative au cancer (fac-teur de risque accru) (Tableau 1).

Le diabète en particulier est une comorbidité interagis-sant avec le cancer : dans l’étude de Meyerhards, uneaugmentation de la mortalité et des récidives du can-cer colique a été observée chez les patients diabétiquespar rapport aux non diabétiques 2.

Enfin, certaines études semblent montrer que l’impor-tance de l’impact des comorbidités sur le cancer aug-menterait avec l’âge.

Comorbidités et cancerComorbidities and cancer

L. de DeckerPôle de Gérontologie Clinique, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France.A partir de l’intervention du Pr M. Extermann (Tampa).

RésuméCertaines comorbidités spécifiques semblent être associées de façon positive (effet protecteur) ou négative

au cancer (facteur de risque accru). Le poids d’une comorbidité impacte de nombreux paramètres chez lepatient atteint de cancer comme la survie, la toxicité chimiothérapique et la qualité de vie. Le poids des comor-bidités est évalué par des échelles dans la plupart des études cliniques, mais peu en pratique courante. Lescore de Charlson > 1 ou 2, le score global de l’échelle ACE27 (Adult Comorbidity Evaluation-27), l’indice glo-bal de sévérité ou des sévérités 3-4, sont ceux qui ont été testés en clinique et pour lesquels une corrélationavec la survie, la toxicité ou la qualité de vie a été mise en évidence.Mots clé : Comorbidités, cancer, sujet âgé, évaluation du poids des comorbidités.

AbstractSome specific comorbidities seem to be correlated with cancer either positively (protective effect) or nega-

tively (increased risk). The comorbidity’s weight impacts various parameters in cancer patients such as sur-vival, chemotherapy toxicity and quality of life. The weight of comorbidities is assessed using scales in mostclinical studies, but generally not in daily practice. Charlson score > 1 or 2, the total score of the scale ACE27(Adult Comorbidity Evaluation-27), the global severity index or severities 3-4, are those which have been cli-nically tested and for which correlations with survival, toxicity or quality of life was highlighted.Key words: Comorbidities, cancer, elderly, assessment of the weight of comorbidities.


Tableau 1 : Relation comorbidités et cancer

Risque accru de cancer en cas de : Risque diminué de cancer dans

Diabète Maladie de Parkinson

Syndrome métabolique Maladie d’Alzheimer

Obésité Hypothyroïdie /cancer du sein

Maladies auto-immunes Allergies/ Tumeurs SNC

Maladie de Parkinson/Mélanome Maladies auto-immunes/Tumeurs SNCSNC : système nerveux central.




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Poids des comorbidités/Seuildes échelles

Le poids d’une comorbidité est évalué à l’aided’échelles dans la plupart des études cliniques. Toutefois,dans quelques cas, seul le nombre de comorbidités estutilisé.

Le poids d’une comorbidité impacte de nombreuxparamètres chez le patient atteint de cancer commela survie, la toxicité de la chimiothérapie et la qualité devie 3,4. Dans l’étude de Kuderer, le nombre de comor-bidités sévères est associé aux décès par neutropéniefébrile (NF) 5.

Les échelles de comorbidité sont peu utilisées enpratique clinique en raison de l’absence de seuil dis-criminant : pour les plus utilisées comme le score deCharlson, les scores > 1, > 2 et ≥ 2 ont été validés aucours d’études cliniques existantes 6-8. Le score glo-bal de l’échelle ACE27 (Adult Comorbidity Evaluation-27) a été utilisé par Piccirillo sur un registre de cancers,ce score global étant corrélé à la survie 9,10. Avecl’échelle CIRS-G (Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric), c’est l’index de sévérité globale, celui des sévé-rités 3-4 ou encore de la sévérité 4 qui est générale-ment le plus informatif sur la survie, les toxicités ou laqualité de vie 11,12.

Comorbidité et fonctionnalitésLes comorbidités interagissent avec le cancer et ce,

indépendamment de l’autonomie fonctionnelle 13. Eneffet, comorbidités et survie ne sont pas corrélées avecl’autonomie fonctionnelle évaluée dans les études cli-niques par l’ADL (Activities of Daily Living), l’IADL(Instrumental Activities Of Daily Living) ou l’indice deKarnosky. Les comorbidités et l’autonomie fonctionnelledoivent donc être étudiées indépendamment lorsd’études sur le cancer.

En pratique, inclure plusieurs comorbidités amélioregénéralement la prédiction de la mortalité chez le patient

âgé cancéreux. La sévérité des comorbidités sembleêtre un facteur déterminant. Il faut garder à l’esprit quel’effet des deux premières comorbidités semble addi-tif 14-16, et que certaines comorbidités spécifiquespeuvent être synergiques.

L’intégration décisionnelleL’étude des comorbidités en oncogériatrie doit être

intégrée à un examen clinique complet s’intéressant enparticulier à l’ensemble des composantes de l’évalua-tion gériatrique multidisciplinaire. En effet, de nombreuxfacteurs autres que les comorbidités interviennent dansle pronostic du patient âgé ayant un cancer 17.L’algorithme de L Balducci remis en question depuisquelque temps, est revisité par certains auteurs : Tuccipar exemple, a classé les patients en « fit » ou « unfit »,en utilisant un diagramme qui diffère essentiellementde celui de Balducci par le calcul du score CIRS pourévaluer les comorbidités 18. Ces deux catégories depatients présentent des résultats significatifs différentsen ce qui concerne le taux de réponse et la survie.

Perspectives d’avenir enoncogériatrie sur les comorbidités

Il sera de plus en plus nécessaire, à l’avenir, de déter-miner le poids de la maladie individuelle sur le pronos-tic du cancer chez le sujet âgé et sur les décisions thé-rapeutiques.

Le développement de cohortes et l’accumulation dedonnées obtenues avec des instruments validés serontsans doute des éléments importants dans le futur.Enfin, l’utilisation d’une approche méta-analytique pourévaluer les patients âgés ayant un cancer ainsi quel’étude des corrélations biologiques et cellulaires danscette population devraient permettre d’améliorer laprise en charge de ces patients. n


JOG n15 - copie:Mise en page 1 22/11/12 12:49 7



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Bibliographie :1 Gijsen R, Hoeymans N, Schellevis FG, Ruwaard D, Satariano WA, van den BosGA, et al. Causes and consequences of comorbidity : a review. J Clin Epidemiol2001 ; 54 (7) : 661-74.2 Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, Mayer RJ, Macdonald JS, Benson AB3rd, et al. Impact of diabetes mellitus on outcomes in patients with colon can-cer. J Clin Oncol 2003 ; 21 (3) : 433-40.3 Terret C, Castel-Kremer E, Albrand G, Droz JP. Effects of comorbidity on scree-ning and early diagnosis of cancer in elderly people. Lancet Oncol 2009 ; 10 (1) :80-7.4 Vaeth PA, Satariano WA, Ragland Dr Limiting comorbid conditions and breastcancer stage at diagnosis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2000 ; 55 (10) : M593-600.5 Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality, morbidity,and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 2006;106 (10) : 2258-66.6 Asmis TR, Ding K, Seymour L, Shepherd FA, Leighl NB, Winton TL, et al . NationalCancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Age and comorbidity as inde-pendent prognostic factors in the treatment of non-small-cell lung cancer : a reviewof National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group trials. J Clin Oncol2008 ; 26 (1) : 54-9.7 Firat S, Bousamra M, Gore E, Byhardt RW. Comorbidity and KPS are indepen-dent prognostic factors in stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat OncolBiol Phys 2002 ; 52 (4) : 1047-57.8 Frasci G, Lorusso V, Panza N, Comella P, Nicolella G, Bianco A, et al. Gemcitabineplus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2000 ; 18 (13) : 2529-36.9 Piccirillo JF, Tierney RM, Costas I, Grove L, Spitznagel EL Jr. Prognostic impor-tance of comorbidity in a hospital-based cancer registry. JAMA 2004 ; 291 (20) :2441-7.

10 Pugliano FA, Piccirillo JF, Zequeira MR, Fredrickson JM, Perez CA, SimpsonJR. Clinical-severity staging system for oral cavity cancer : five-year survivalrates. Otolaryngol Head Neck Surg 1999 ; 120 (1) : 38-45.11 Firat S, Byhardt RW, Gore E. Comorbidity and Karnofksy performance scoreare independent prognostic factors in stage III non-small-cell lung cancer : aninstitutional analysis of patients treated on four RTOG studies. Radiation TherapyOncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 ; 54 (2) : 357-64.12 Grønberg BH, Sundstrøm S, Kaasa S, Bremnes RM, Fløtten O, Amundsen T,et al. Influence of comorbidity on survival, toxicity and health-related quality oflife in patients with advanced non-small-cell lung cancer receiving platinum-dou-blet chemotherapy. Eur J Cancer 2010 ; 46 (12) : 2225-34.13 Extermann M, Overcash J, Lyman GH, Parr J, Balducci L. Comorbidity andfunctional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998 ;16 (4) : 1582-7.14 Satariano WA, Ragland DrThe effect of comorbidity on 3-year survival of womenwith primary breast cancer. Ann Intern Med 1994 ; 120 (2) : 104-10.15 Newschaffer CJ, Bush TL, Penberthy LE, Bellantoni M, Helzlsour K, Diener-West M. Does comorbid disease interact with cancer ? An epidemiologic analy-sis of mortality in a cohort of elderly breast cancer patients. J Gerontol A Biol SciMed Sci 1998 ; 53 (5) : M372-8.16 Fried LP, Bandeen-Roche K, Kasper JD, Guralnik JM. Association of comor-bidity with disability in older women : the Women’s Health and Aging Study. J ClinEpidemiol 1999 ; 52 (1) : 27-37.17 Ramesh HS, Boase T, Audisio RA. Risk assessment for cancer surgery in elderlypatients. Clin Interv Aging 2006 ; 1 (3) : 221-7.18 Tucci A, Ferrari S, Bottelli C, Borlenghi E, Drera M, Rossi G. A comprehensivegeriatric assessment is more effective than clinical judgment to identify elderlydiffuse large cell lymphoma patients who benefit from aggressive therapy. Cancer2009 ; 115 (19) : 4547-53.



Le myélome multiple (MM) est une hémopathie fré-quemment rencontrée chez les patients âgés :près de 2/3 des patients ont plus de 65 ans au

moment du diagnostic, et près de la moitié plus de75 ans. Dans le MM, le traitement de référence jusqu’en2008 était le classique régime melphalan-prednisone(MP), mais avec une efficacité insuffisante 1. De nou-velles molécules sont venues enrichir l’arsenal théra-peutique (thalidomide, bortézomib et lénalidomide) afind’améliorer la survie des patients atteints de MM.

L’association MP-Thalidomide (MPT) a démontré uneaugmentation de la survie globale (SG : 51,5 mois) etde la survie sans progression (SSP: 27,5 mois) par rap-port au protocole classique MP 2. La méta-analyse desdonnées de 66 essais randomisés comparant MPT etMP a confirmé ces résultats 3. Les effets secondaires(ES) ne sont, par contre, pas négligeables avec des toxi-

cités hématologiques, digestives et neurologiques. Prèsde 15 % des patients ont des neuropathies périphé-riques de grade 3-4. Pour les patients âgés de > 75 ans,MPT apporte également un bénéfice par rapport à MPen terme de SG, avec une dose de thalidomide réduiteà 100 mg/j 4.

Le bortézomib est également associé au MP (MPV).L’étude de phase III VISTA a comparé MPV/MP en1ère ligne de traitement chez 682 patients atteints de MM,non traités auparavant, et non éligibles pour une chi-miothérapie à forte dose suivie d’une greffe de cellulessouches (ASCT) 5. Les patients traités par MPV ont pré-senté une augmentation significative du taux de réponse(RO : 71 % versus 35 % avec MP) et de SG à 3 ans(72 % des patients du groupe MPV versus 59 % dansle bras MP). 15 % des patients sous MPV ont présentéune neuropathie périphérique de grade 3-4.


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Myélome : les associations incluantles nouveaux traitements sont-ellespossibles chez le sujet âgé ?Myeloma: Is it possible to use combinations including new agents elderly patients?

A.-L. Couderc Pôle de Gérontologie, Hôpital de Cimiez, CHU Nice, France.A partir de l’intervention du Pr P. Moreau et du Dr C. Touzeau. Service d’Hématologie Clinique, CHU Nantes, France.

RésuméLe myélome multiple (MM), hémopathie fréquemment rencontrée chez les patients âgés voit son arsenal

thérapeutique s’enrichir depuis 2008. Chez le sujet âgé, la dose réduite de thalidomide (100 mg/j), en asso-ciation au protocole de référence melphalan-prednisone (MP) ainsi que l’association MP et bortézomib (parvoie sous-cutanée et en hebdomadaire de préférence) sont actuellement largement utilisées. D’autres alter-natives existent comme l’association lénalidomide-dexaméthasone à faible dose ou la bendamustine et mon-trent des résultats intéressants.Mots clé : Myélome multiple, sujet âgé, thalidomide, bortézomib, lénalidomide, bendamustine.

AbstractThe therapeutic armamentarium in Multiple Myeloma, an hemopathy frequently diagnosed in elderly patients,

dramatically increased since 2008. In elderly patients, reduced dose of thalidomide (100 mg/j) added to thereference regimen melphalan-prednisone (MP) and the combination of MP with bortezomib (preferably by SQweekly administration) are currently widely used. Lenalidomide combined with low does dexamethasone orbendamustine are also interesting alternatives.Key words: Multiple myeloma, elderly, thalidomide, bortezomib, lenalidomide, bendamustine.



Une autre association utilisée est celle du lénalido-mide associé au MP (MPR). Les comparaisons entreMPR et MP n’ont pas montré de différence en termesde survie pour l’instant, mais l’association MPR suivied’une maintenance par R montrerait une augmenta-tion de la SSP 6.

D’autres alternatives existent dans le MM du sujet âgé,comme l’association lénalidomide et dexaméthasone,avec faibles doses administrées de façon prolongée.Un autre agent, la bendamustine, peut également êtreintéressant chez le sujet âgé. Une étude comparant l’as-sociation bendamustine-prednisone au protocole MPa mis en évidence une augmentation à la fois du tauxde réponse complète et de la durée de réponse dansle groupe traité par bendamustine-prednisone 7.

Il semble possible d’améliorer la tolérance des traite-ments en modifiant le rythme ou le mode d’adminis-tration avec, par exemple, l’utilisation du bortézomiben hebdomadaire ou par voie sous-cutanée. En effet,l’administration sous-cutanée du bortézomib est d’ef-ficacité comparable en termes de réponse et de sur-vie par rapport à la voie intra-veineuse, mais semblemieux tolérée (significativement moins de neuropathiepériphérique) 8. Des nouvelles perspectives thérapeu-tiques et molécules sont en cours d’évaluation dans leMM, comme par exemple le traitement de mainte-nance et le Carfilzomib. n



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Bibliographie :1 Alexanian R, Haut A, Khan AU, Lane M, McKelvey EM, Migliore PJ, et al.Treatment for multiple myeloma. Combination chemotherapy with differentMelphalan dose regimens. JAMA 1969 ; 208 (9) : 1680-5.2 Facon T, Mary JY, Hulin C, Benboubker L, Attal M, Pegourie B, et al. Melphalanand Prednisone plus Thalidomide versus Melphalan and Prednisone alone or redu-ced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiplemyeloma (IFM 99-06) : a randomised trial. Lancet 2007; 370 (9594) : 1209-18.3 Fayers PM, Palumbo A, Hulin C, Waage A, Wijermans P, Beksaç M, et al.Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma : ameta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials.Blood 2011 ; 118 (5) : 1239-47.4 Hulin C, Facon T, Rodon P, Pegourie B, Benboubker L, Doyen C, et al. Efficacyof Melphalan and Prednisone plus Thalidomide in patients older than 75 yearswith newly diagnosed multiple myeloma : IFM 01/01 trial. J Clin Oncol 2009 ; 27(22) : 3664-70.5 San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, KropffM, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for initial treatment of mul-tiple myeloma. N Engl J Med 2008 ; 359 (9) : 906-17.6 Palumbo A, Hajek R, Delforge M, Kropff M, Petrucci MT, Catalano J, et al.Continuous Lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. NEngl J Med 2012 ; 366 (19) : 1759-69.7 Pönisch W, Mitrou PS, Merkle K, Herold M, Assmann M, Wilhelm G, et al. Treatmentof Bendamustine and Prednisone in patients with newly diagnosed multiple mye-loma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failureand improved quality of life compared to treatment with Melphalan and Prednisone.A randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology andOncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132 (4) : 205-12.8 Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, etal. Subcutaneous versus intravenous administration of Bortezomib in patientswith relapsed multiple myeloma : a randomised, phase 3, non inferiority study.Lancet Oncol 2011 ; 12 (5) : 431-40.



Leucémie lymphoïde chronique :quelles nouveautés chez le sujetâgé ?A partir de l’intervention du Dr B. Mahé, Serviced’Hématologie Clinique, CHU Nantes, France.

L’âge médian de diagnostic de la leucémie lym-phoïde chronique (LLC) est de 70 ans, et l’inci-dence de cette hémopathie augmente avec

l’âge. Il n’existe actuellement pas de traitement de réfé-rence pour le sujet âgé. D’après une étude réalisée sur554 patients ayant une LLC, 53 % des patients pré-sentaient plusieurs comorbidités dont 25 % plus de 2.

L’arrêt du traitement a été plus précoce chez les patientsavec comorbidités et leur SG plus courte (51,6 moissans comorbidités versus 43,2 mois avec comorbidi-tés) 1. Les patients âgés présentent plus de comorbi-dités que les adultes plus jeunes et possèdent égale-ment des fragilités nécessitant une évaluation gériatriqueglobale avant la décision de traitement. Ainsi, une étudeallemande a créé 3 groupes de patients éligibles à untraitement dans la LLC : le groupe 1 comprenant despatients autonomes et sans comorbidités, le groupe 2avec des patients dont l’état général était modérémentaltéré, et le groupe 3 représenté par des patients dépen-dants avec comorbidités 2.


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Leucémie lymphoïde chronique (LLC)et lymphomes agressifs du sujet âgéChronic lymphocytic leukemia (CLL) and aggressive lymphomas of the elderly

A.-L. CoudercPôle de Gérontologie, Hôpital de Cimiez, CHU Nice, France.

RésuméIl n’existe pas de protocole de référence dans la LLC du sujet âgé : le protocole de référence chez l’adulte

jeune (fludarabine-cyclophosphamide et rituximab) peut être utilisé chez les sujets âgés autonomes sans comor-bidités, auquel on préférera la d'autres thérapeutiques chez les patients vulnérables de type fludarabine, ben-damustine, l'association rituximab (R)-bendamustine ou le lénalidomide. Pour les patients les plus fragiles,une évaluation gériatrique sera nécessaire avant d’entamer un traitement par chlorambucil ou R-chlorambu-cil. Dans les lymphomes agressifs, le mini R-CHOP avec diminution de moitié des doses d’anthracyclines estplus adapté à la population âgée. La SG des patients âgés atteints de lymphomes traités par ce protocoledépend de plusieurs facteurs pronostiques comme l’albumine, marqueur de dénutrition, ou les activités ins-trumentales de la vie quotidienne.Mots clé : LLC, lymphomes agressifs du sujet âgé, adaptation du traitement au degré d’autonomie, réduc-tion des doses, évaluation gériatrique.

AbstractThere is no standard regimen to treat elderly patients with LLC. The standard regimen used in young patients

(fludarabine-cyclophosphamide and rituximab) can be also administered in fit elderly patients without comor-bidity. In those with moderately altered general conditions, bendamustine alone or in combination with rituxi-mab, fludarabine single agent or lenalidomide will be preferred. For the most fragile ones, a geriatric evalua-tion will be necessary before starting a treatment with chlorambucil or R-chlorambucil. In aggressive lymphomas,the miniR-CHOP with 50 % doses reduction of anthracyclines is more adapted to the elderly population. Theoverall survival of old patients with aggressive lymphoma treated with this regimen is correlated with severalprognostic factors such as albuminemia, malnutrition’s marker, and of the instrumental activities of daily lifeevaluation.Key words: CLL, aggressive lymphomas, treatment adaptation to daily life autonomy, doses reduction, geria-tric evaluation.



Le groupe 1 a pu bénéficier du traitement de référencefludarabine-cyclophosphamide et rituximab (FCR), avecune efficacité indépendante de l’âge (taux de RO et SSPidentiques à ceux des patients jeunes) 3. Une autre étudeincluant 125 patients dont les caractéristiques sontproches du groupe 2 a utilisé le protocole FCR 4 et amontré une toxicité hématologique de grade 3-4 impor-tante avec infections sévères, rendant ce protocole dif-ficilement utilisable chez ce type de patients. Une autreétude de phase III portant sur des patients vulnérables,comme ceux du groupe 2, a comparé la fludarabineau chlorambucil 5. Une amélioration de l’état de santéglobale à 6 mois et à 12 mois des patients sous fluda-rabine, une amélioration de la qualité de vie et une pro-longation du temps sans maladie sans traitement ontété observées. La comparaison bendamustine/chloram-bucil dans une étude de phase III portant sur 319 patientsd’âge moyen de 63 ans a montré peu d’effets secon-daires hormis une toxicité hématologique augmentéesous bendamustine (pas de données spécifiques àl’âge) 6. La bendamustine peut être utilisée en mono-thérapie ou en association comme dans le protocoleR-bendamustine. Le lénalidomide est également unealternative thérapeutique chez les patients du groupe 2.Dans une étude de phase II portant sur 60 patients aveccomorbidités et d’âge médian de 71 ans, les résultatssont meilleurs que ceux obtenus avec le chlorambu-cil, avec notamment SSP à 2 ans prolongée 7. Demême, l’association R-lénalidomide donne des résul-tats intéressants.

Pour les patients fragiles du groupe 3, une évaluationgériatrique peut aider l’hématologue à prendre sa déci-sion thérapeutique, notamment sur le choix d’une chi-miothérapie palliative ou de soins de support. Une chi-miothérapie palliative type chlorambucil ouR-chlorambucil peut être proposée 8. Dans la LLC,des études bi-disciplinaires d’hématogériatrie sontnécessaires à l’avenir, afin d’identifier les facteurs pré-dictifs de faisabilité d’un traitement et pour déterminerle traitement optimal pour chaque patient.

Peut-on traiter de la même manièreles lymphomes agressifs quel quesoit l’âge ?A partir de l’intervention du Pr P. Soubeyran,Institut Bergonié, Bordeaux, France.

Dans les lymphomes, l’âge en soi est un facteurde mauvais pronostic de survie : l’index pronos-tique international (IPI) et l’index pronostique

international des lymphomes folliculaires (FLIPI) distinguent

les malades de plus ou de moins 60 ans. Le traitementstandard des lymphomes diffus à grandes cellules B(LDGCB) est l’association Rituximab-Cyclophosphamide-Adriamycine-Vincristine-Prednisone (R-CHOP). Tous lespatients ne peuvent pas bénéficier de ce traitement deréférence à cause de l’hétérogénéité de la population surle plan gériatrique. Ainsi, on utilise fréquemment de nou-veaux protocoles de type mini R-CHOP avec diminutionde moitié des doses d’anthracyclines 9. Ce traitementpermet d’obtenir des résultats intéressants avec 62 %de réponse complète (RC) chez des patients d’âgemoyen de 83 ans. L’enjeu actuel est d’adapter le traite-ment des patients atteints de lymphome aux particula-rités des sujets âgés, en particulier à leurs comorbidi-tés. Ainsi dans l’étude réalisée par Peyrade et al., la SGdes patients âgés atteints de lymphomes ayant bénéfi-cié du R-mini CHOP dépend de plusieurs facteurs pro-nostiques comme l’albumine, marqueur de dénutritionou les activités instrumentales de la vie quotidienne(IADL). De plus, la toxicité cardiaque des anthracyclinesdans le traitement des patients atteints de LDGCBdépend de certaines comorbidités comme le diabète etl’hypertension 10.

Les fragilités liées au décès dans une étude de 364patients âgés atteints de cancers sont le Mini NutritionalAssessment (MNA) et le « get up and go test ». Les fra-gilités liées à la perte d’autonomie sont les IADL < 7 etle GDS > 6 d’après une étude de Soubeyran, et al. 11.L’évaluation gériatrique standardisée permet d’évaluerles fragilités et les comorbidités chez ces patients âgés,mais des outils de dépistage ont été créés pour les onco-logues comme la VES13 ou le G8 qui permettent derepérer les patients vulnérables pour les orienter versun gériatre.

Les lymphomes sont-ils différents chez les patientsâgés? Une meilleure connaissance de la biologie seraitnécessaire afin de connaître les spécificités des can-cers des patients âgés, et de développer des straté-gies thérapeutiques alternatives dans des situations oùle rapport efficacité/toxicité est défavorable aux patients.Des essais de phase II sont en cours (LYSA) chez despatients âgés de plus de 80 ans et vulnérables atteintsde LDGCB, avec comme traitements R-bendamustine,R2-miniCOP et R-pixantrone. L’hétérogénéité despatients âgés doit faire adapter les traitements, et leslymphomes sont sans doute biologiquement différentsavec l’âge, impliquant de nouvelles voies de recherchepour le traitement. n




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Bibliographie :1 Cramer P, Goede V, Jenke P, et al. Impact of different chemotherapy regimenin comorbid patients with advanced chronic lymphocytic leukemia metaanalysisof two phase III trials of the german CLL study group. Blood 2006 ; 108 : Abstr2840.2 Meeting of the german CLL study group kiel. Septembre 2009.3 Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. GermanCLL study group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide inpatients with chronic lymphocytic leukaemia : a randomised, open-label, phase3 trial. Lancet 2010 ; 376 (9747) : 1164-74.4 Ferrajoli A, O’Brien S, Wierda WG, et al. Treatment of patients with CLL 70 yearsold and older : a single center experience of 142 patients. Leuk Lymphoma 2005 ;46 : 48.5 Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, Stauch M, Bergmann MA, Ritgen M, etal. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not resultin a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leuke-mia. Blood 2009 ; 114 (16) : 3382-91.6 Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, etal. Phase iii randomized studyof bendamustine compared with chlorambucil in

previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27 (26) : 4378-84.7 Badoux XC, Keating MJ, Wen S, Lee BN, Sivina M, Reuben J, et al. Lenalidomideas initial therapy of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011;118 (13) : 3489-98.8 Foa R, Ciolli S, Di Raimondo F, Del Poeta G, Lauria F, Forconi F, et al. Rituximabplus chlorambucil as initial treatment for elderly patients with chronic lymphocy-tic leukemia (CLL) : effect of pre-treatment biological characteristics and geneexpression patterns on response to treatment. Blood (ASH Annual MeetingAbstracts) 2011 ; 118 (21) : 294.9 Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, Thyss A, Emile JF, Castaigne S, et al.Attenuatedimmunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80years with diffuse large B-cell lymphoma : a multicentre, single arm, phase 2 trial.Lancet Oncol 2011 ; 12 (5) : 460-8.10 Hershman DL, McBride RB, Eisenberger A, Tsai WY, Grann VR, Jacobson JS.Doxorubicin, cardiac risk factors and cardiac toxicity in elderly patients with dif-fuse B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2008 ; 26 (19) : 3159-65.11 Soubeyran P, Fonck M, Blanc-Bisson C, Blanc JF, Ceccaldi J, Mertens C, etal. Predictors of early death risk in older patients treated first-line chemotherapyfor cancer. J Clin Oncol 2012 ; 30 (15) : 1829-34.


Le congrès de l’épo-g (échanges de pratiquesen oncogériatrie) qui s’est déroulé du 20 au22 septembre dernier à Nantes, a permis au Dr

Brain de faire le point sur les nouveautés dans la priseen charge du cancer du sein de la femme âgée.

Mises à jour des recommandations 2011-2012 :Celles de Nice/St Paul de Vence ont mis l’ac-

cent, tout d’abord, sur la place essentielle de l’éva-luation gériatrique après 70 ans, avec un dépistagebasé sur un questionnement systématique utilisant soit



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Dernières mises à jour des recommandationsde Nice/St Paul de Vence dans le cancerdu sein de la patiente âgéeLast update of Nice / St Paul de Vence recommendations in elderly women withbreast cancer

F. André-DavidBoulogne-Billancourt, France.A partir de l’intervention du Dr E. Brain, Hôpital René Huguenin, St Cloud, France.

RésuméRécemment, la mise à jour des recommandations sur la prise en charge du cancer du sein chez les per-

sonnes âgées de St Paul de Vence et celles des Société Internationale d’OncoGériatrie (SIOG) et SociétéEuropéenne des Spécialistes du Cancer du Sein (EUSOMA), ont souligné le rôle essentiel du dépistage géria-trique, de la validation d’un protocole standard de chimiothérapie, et de l’utilisation de G-CSF en prophylaxieprimaire. Concernant la toxicité des thérapies ciblées, certaines études suggèrent que les patientes âgéesayant des antécédents de maladie cardiaque et/ou de diabète, traitées par trastuzumab, auraient une inci-dence accrue de cardiotoxicité, alors que d’autres travaux évoquent plutôt une incertitude quant à l’innocuitécardiaque des thérapies ciblées chez les personnes âgées. Le bévacizumab en 1ère ligne métastatique pré-sente comme effets indésirables les plus fréquemment rencontrés, une hypertension et une protéinurie degrade ≥ 3. L’association bévacizumab-docétaxel en 1ère ligne dans cette population ne semble pas présenterd’excès de toxicité.Mots clé : Cancer du sein de la femme âgée, recommandations, évaluation gériatrique, chirurgie, radiothéra-pie, chimiothérapie, thérapies ciblées.

AbstractRecently, St Paul de Vence recommendations for clinical practice, as well as thore of the International Society

of Geriatric Oncology (SIOG) and of the European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA) providedevidence-based guidelines for the treatment of breast cancer in elderly patients: they focus the attention onthe essential role of geriatric screening, validation of standard chemotherapy, and use of G-CSF as primaryprophylaxis in elderly women. Regarding targeted therapies toxicity in elderly patients with breast cancer, somerecent data underlined that patients with a history of cardiac disease and/or diabetes treated with trastuzu-mab had an increased incidence of cardiotoxicity while others studies were less conclusive. First-line beva-cizumab-containing therapy in elderly patients metastatic breast cancer induces hypertension and proteinu-ria (grade ≥ 3) as the most common toxicities. First-line bevacizumab-docetaxel treatment in this populationdemonstrates no excess of toxicity.Key words: Breast cancer, recommendations, screening, surgery, radiotherapy, chemotherapy, targeted the-rapies.




le G8 (score ≤ 14), soit sur le VES 13 (valeurs ≥ 3) ouencore une aCGA anormale 1. Il n’existe pas encore d’al-gorithme pour guider la décision thérapeutique : cepen-dant, la stratégie prend en compte l’EGS et l’évaluationoncologique ainsi que le score de mortalité. En matièrede chirurgie/radiothérapie, l’âge n’est pas une contre-indication à l’exploration du ganglion sentinelle : en casde positivité de ce dernier, le curage axillaire n’est passystématique, notamment en cas d’envahissement côtéi (+) ou mi, ou même de pN1a (discussion voire absten-tion) 1. Les résultats du CALGB (essai 9343) confortentl’idée que même en cas de pT1N0, la radiothérapie n’estpas indispensable après chirurgie conservatrice, en casde phénotype favorable 2. Enfin en ce qui concerne lachimiothérapie (CT) dans les cas ER-, les précédentesrecommandations de Nice/St Paul de Vence, validaientle standard de 4 cycles d’AC ou 6 cycles de CMF, leprotocole TC étant également une option alors quel’administration de capécitabine n’est plus recomman-dée chez la patiente âgée 3. L’analyse de la toxicité dela CT est rassurante et l’usage en prophylaxie primairede G-CSF recommandée chez la femme âgée 3.

Les recommandations de l’European Society ofBreast Cancer Specialists (EUDOMA) et de l’in-ternational Society of Geriatric Oncology (SIOG)vont également dans ce sens 4,5. Les résultats deplusieurs études ayant un recul suffisant et des popu-lations conséquentes de patientes âgées, suggèrentque l’absence de chirurgie initiale chez la patiente âgéeavec cancer du sein T1/2 N0M0 n’a pas d’impactnégatif sur la survie 6,7.

La radiothérapie a elle aussi été adaptée auxpatientes âgées: dans les cas de faible risque, l’hypo-fractionnement et les schémas d’irradiation partielleaccélérée représentent une amélioration à la fois logis-tique et d’accès aux soins. Dans les tumeurs pT1 ER +,au-delà de 80 ans, on peut sursoir à la radiothérapie 8.

Concernant la toxicité des thérapies cibléeschez la femme âgée, il n’est pas possible de sta-tuer avec certitude sur l’innocuité du trastuzumabchez les patientes de plus de 65 ans, dans lesétudes HERA et N9831/B31 9. Cependant, l’étude deSerrano et al. apporte des informations concernant lesfacteurs de risque de toxicité cardiaque chez la patienteâgée traitée par trastuzumab : la cardiotoxicité du tras-tuzumab est plus fréquente en cas d’antécédent car-diaque (33 % versus 9,1 %, p = 0,017) et de diabète(33,3 % versus 6,1 %, p = 0,010) 10.

L’étude ATHENA en 1ère ligne de CT avec bévacizu-mab montre que les toxicités de grades > 3 (HTA et pro-téinurie) sont plus fréquentes chez les patientes de plus

de 70 ans 11. L’essai AVADO (docétaxel 100 mg + béva-cizumab 7,5 ou 15 mg) ne met pas en évidence d’aug-mentation des toxicités chez les plus de 65 ans 12.

De nombreux essais sont en cours dans la popu-lation des femmes âgées, tels le protocole ASTER 70s(GERICO 11/PACCS 10) évaluant la génomique ducancer du sein de la femme âgée, l’essai de phase IIrandomisée de l’EORTC comparant pertuzumab + tras-tuzumab versus ces 2 agents + administration métro-nomique de cyclophosphamide.

ConclusionLa prise en charge du cancer du sein chez la patiente

âgée est aujourd’hui mieux codifiée grâce à l’apportd’études spécifiques permettant de savoir avec plusde précision « ce que l’on peut ou ne pas faire », etavec quel bénéfice/risque dans cette population. Nuldoute que les résultats des études en cours viendrontencore enrichir les connaissances en ce domaine. n



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Bibliographie :1 Recommandations pour la pratique clinique : Nice, Saint-Paul-de-Vence 2011« cancers du sein » et « soins de support ». Oncologie 2011 ; 13 (10-12).2 Hughes KS, Schnaper LA, Cirrincione C, Berry DA, McCormick B, Muss HB, etal. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 orolder with early breast cancer. J Clin Oncol 2010 ; 28 (suppl 15s) : abstr 507.3 Recommandations pour la pratique clinique : Nice, Saint-Paul-de-Vence 2009« cancers du sein » et « soins de support ». Oncologie 2009 ; 11 (11).4 Biganzoli L, Wildiers H, Oakman C, Marotti L, Loibl S, Kunkler I, et al. Managementof elderly patients with breast cancer: updated recommendations of the InternationalSociety of Geriatric Oncology (SIOG) and European Society of Breast CancerSpecialists (EUSOMA). Lancet Oncol 2012 ; 13 (4) : 148-60.5 Hamaker ME, Bastiaannet E, Evers D, Water Wv, Smorenburg CH, MaartenseE, et al. Omission of surgery in elderly patients with early stage breast cancer.Eur J Cancer 2012. [Epub ahead of print]6 Johnston SJ, Kenny FS, Syed BM, Robertson JFR, Pinder SE, Winterbottom L,et al. A randomized trial of primary tamoxifen versus mastectomy plus adjuvanttamoxifen in fit elderly women with invasive breast carcinoma of high oestrogenreceptor content : long-term results at 20 years of follow-up. Ann Oncol 2012 ;23 (9) : 2296-300.7 Van de Water W, Bastiaannet E, Hille ET, Meershoek-Klein Kranenbarg EM, PutterH, Seynaeve CM, et al. Age-specific non persistence of endocrine therapy in post-menopausal patients diagnosed with hormone receptor-positive breast cancer :a TEAM study analysis. Oncologist 2012 ; 17 (1) : 55-63.8 Khan AJ, Haffty BG. Issues in the curative therapy of breast cancer in elderlywomen. Semin Radiat Oncol 2012 ; 22 (4) : 295-303.9 Brollo J, Curigliano G, Disalvatore D, Marrone BF, Criscitiello C, Bagnardi V, et al.Adjuvant trastuzumab in elderly with HER-2 positive breast cancer : A systematicreview of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev 2012. [Epub ahead of print]10 Serrano C, Cortés J, De Mattos-Arruda L, Bellet M, Gomez P, Saura C, et al.Trastuzumab-related cardiotoxicity in the elderly : a role for cardiovascular riskfactors. Ann Oncol 2012 ; 23 (4) : 897-902.11 Biganzoli L, Di Vicenzo E, Jiang Z, Lichinitser M, Shen Z, Delva R, et al. First-Line bevacizumab-containing therapy for breast cancer : results in patients aged≥ 70 years treated in the ATHENA study. Ann Oncol 2012 ; 23 (1) : 111-8.12 Pivot X, Schneeweiss A, Verma S, Thomssen C, Passos-Coelho JL, BenedettiG, et al. Efficacity and safety of bevacizumab in combination with docetaxel forthe firs-line treatment of elderly patients with locally recurrent or metastaticbreast cancer : results from AVADO. Eur J Cancer 2011 ; 47 (16) : 2387-95.


IntroductionL’adénocarcinome de l’intestin grêle (SBA: small bowel

adenorcarcinoma) est une tumeur rare (< 2 % destumeurs gastro-intestinales) et de mauvais pronostic.Les données sur la biologie moléculaire et sur la can-cérogenèse du SBA font défaut : il est donc souventdiagnostiqué à un stade avancé 1-2. Les études effec-tuées s’accordent pour dire que la chimiothérapie (CT)

prolonge la survie globale (SG) des patients avec unSBA avancé, mais elle n’est pas utilisée en 1ère ligne detraitement en raison de l’absence d’essais randomi-sés 1-5. Récemment, l’étude rétrospective multicentriquede l’Association des Gastro-Entérologues Oncologues(AGEO) a évalué l’efficacité de plusieurs protocoles deCT à base de fluorouracile, leucovorin et irinotécan, entermes de SG et sans progression (SSP). L’étude a inclus



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Phénotypage de l’adénocarcinomede l’intestin grêlePhenotyping of small bowell adenocarcinoma

F. André-DavidBoulogne-Billancourt, France.A partir de l’intervention du Pr. T. Apparicio, Oncologie Digestive, CHU Avicenne, Bobigny, France.

RésuméL’adénocarcinome de l’intestin grêle (SBA) est une tumeur rare de mauvais pronostic. Le phénotypage du

SBA a été réalisé sur des échantillons tumoraux de 63 patients issus de l’étude AGEO, traités par chimiothé-rapie (5-fluorouracile, leucovorin et irinotécan). Des puces à ADN ont été construites pour évaluer l’expres-sion des protéines : HER2, ß-caténine, TP53, MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Les codons 12 et 13 du gèneKRAS et la mutation V600E BRAF ont été recherchés par analyse biomoléculaire. Les caractéristiques cli-niques et pathologiques des patients traités pour SBA avancé, et les caractéristiques des tumeurs selon leurlocalisation primaire et leur stade, ont été définies au cours de l’étude. Aucune discordance entre l’immuno-histochimie et le phénotypage biomoléculaire n’a été observée. Cette vaste étude suggère que le phénotypemoléculaire du SBA est proche du phénotype du côlon avec un faible niveau de surexpression HER2 et unniveau élevé de mutation du gène KRAS. Les tumeurs de l’iléon semblent avoir un phénotype différent decelui des tumeurs proximales.Mots clé : Adénocarcinome de l’intestin grêle (SBA), phénotypage, étude AGEO, immunohistochimie, biolo-gie moléculaire.

AbstractSmall bowell adenocarcinoma (SBA) is a rare tumor with a poor prognosis. Data about SBA carcinogenesis

molecular biology are lacking and data on the efficacy of chemotherapy in advanced SBA are scarce. SBAtumor specimen from patients treated with chemotherapy (fluorouracil, leucovorin and irinotecan), in 11 cen-ters between 1996 to 2008 (AGEO retrospective study), were available for phenotyping. Samples from 63 patientswere obtained. Tissue microarrays were constructed from tumor samples to assess protein expression of :HER2, ß-catenin, TP53, MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2. Codon 12 and 13 KRAS mutation and V600E BRAFmutation were investigated by biomolecular analysis. Clinical and pathologic characteristics of patients trea-ted for advanced SBA and tumors characteristics according to primary localization and stage were collectedduring the study. No discordance between immunohistochemistry and biomolecular phenotyping was obser-ved. This large study suggests that SBA molecular phenotype is close to colon phenotype with a low level ofHER2 overexpression and high level of KRAS mutation. Ileum tumors seem to have a different phenotype thanproximal tumors.Key words: Small bowell adenocarcinoma (SBA), phenotyping, AGEO study, immunohistochemistry, mole-cular biology.




93 patients avec un SBA avancé, traités dans 11 CHUde 1996 à 2008.

Etude de phénotypageMatériel et méthodes

Les échantillons ont été obtenus à partir de biopsiestumorales sur 63 patients issus de l’étude AGEO. EnImmunohistochimie (IHC), des puces à ADN « microar-rays » ont été construites à partir des échantillons tumo-raux pour évaluer l’expression de 7 protéines : HER2,TP53, β-caténine, MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Paranalyse biomoléculaire (Microsatellites Instability : MSI),les codons 12 et 13 du gène KRAS et les mutationsV600E BRAF ont été recherchés, après extraction desADNs des échantillons tumoraux.

RésultatsLes caractéristiques des patients sont présentées

dans le tableau 1.Parmi les 14 tumeurs du phénotype MMR déficient

(dMMR), la protéine impliquée a été identifiée en IHCdans 8 cas (5 mutations de type MLH1, 2 mutationsde type MSH2, 1 mutation de type MSH6). Les 6 autrescas ont été mis en évidence par MSI. Aucune discor-dance entre l’IHC et le phénotypage MSI n’a été obser-

vée. La mutation du gène KRAS sur le codon 12 estimpliquée dans 57 % des cas et sur 29 % des cas surle codon 13. Les mutations de KRAS correspondaientà une transition G > A dans 15 (71 %) des cas. Seuleune mutation de type V600E BRAF a été retrouvée. Lephénotypage des tumeurs selon leur stade révèle queles stades III et IV sont peu différenciés dans 46 % descas, le phénotype MMR est déficient dans 64 % desstades III, et TP53 est surexprimé dans 54 % desstades I-II. Le phénotype des tumeurs duodénales cor-respond à une surexpression de TP53 (50 %), unemutation KRAS (57 %) et un phénotype MMR (64 %),alors que les tumeurs iléales présentent une protéineβ-caténine anormale dans 42 % des cas.

ConclusionCette vaste étude suggère que le phénotype molé-

culaire de SBA est proche du phénotype du côlon, avecun faible niveau de surexpression HER2 et un niveauélevé de mutation du gène KRAS. Les tumeurs del’iléon semblent avoir un phénotype différent de celuides tumeurs proximales. n



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Tableau 1 : Caractéristiques cliniques etpathologiques des patients.

Caractéristiques n (%)

Sexe :-Homme-Femme

33 (52 %)30 (48 %)

Stades :-I-II-III-IV-Inconnu

19 (30 %)22 (35 %)20 (32 %)

2 (3 %)

Localisation :-Duodénum-Jéjunum-Iléon

32 (51 %)18 (29 %)13 (20 %)

Maladies prédisposantes :-Crohn-Polypes-Syndrome de Lynch-Maladie coeliaque

17 (27 %)8 (13 %)4 (6 %)4 (6 %)1 (1,5 %)

Age médian : 58 ans

Tableau 2 : Classification moléculaire des tumeurs.

Caractéristique moléculaire n = 63Surexpression HER2 (n = 62) 2 (3,2 %)

Surexpression TP53 (n = 62) 26 (42 %)

ß-caténine anormale (n = 61) 12 (20 %)

Phénotype MMR déficient (n = 61) 14 (23 %)

Mutation KRAS (n = 49) 21 (43 %)

Bibliographie :1 Zaanan A, Costes L, Gauthier M, Malka D, Locher C, Mitry E, et al. Chemotherapyof advanced small-bowel adenocarcinoma : a multicenter AGEO study. Ann Oncol2010 ; 21 (9) : 1786-93.2 Zaanan A, Gauthier M, Malka D, Locker C, Gornet JM, Thirot-Bidault A, et al.Second-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRIregimen) in patients with advanced small bowel adenocarcinoma after failure offirst-line platinum-based chemotherapy : a multicenter AGEO study. Cancer 2011 ;117 (7) : 1422-8.3 Dabaja BS, Suki D, Pro B, et al. Adenocarcinompa of the small bowel : presen-tation, prognostic factors and outcome of 217 patients. Cancer 2004 ; 101 (3) :518-26.4 Czaykowski P, Hui D. Chemotherapy in small bowell adenocarcinoma : 10-yearexperience of the British Columbia Cancer Agency. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007 ;19 (2) : 143-9.5 Fishman PN, Pond GR, Moore MJ, Oza A, Burkes RL, Siu LL, et al. Natural his-tory and chemotherapy effectiveness for advanced adenocarcinoma of the smallbowel : a retrospective review of 113 cases. Am J Clin Oncol 2006 ; 29 (3) : 225-31.


IntroductionLe télomère est un complexe nucléoprotéique d’ADN

(région hautement répétitive non codante) de structuretridimensionnelle, conçu pour protéger l’extrémité deschromosomes. La figure 1 illustre la structure de l’ADNtélomérique, organisée en 2 boucles (t et D), destinéesà protéger l’extrémité du chromosome, dans sa partiemonobrin (3’) (Figure 1) 1-4.

Pendant la durée de vie cellulaire, cette structure télo-mérique est très sensible aux mutations (par recombi-naison), particulièrement au cours de la division cellu-laire et en rapport avec une hypersensibilité au stressoxydatif. Du fait de sa structure complexe, le télomèreest également vulnérable au cours de la réplication, caril induit le blocage de la fourche de réplication. Enfin,



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Les biomarqueurs télomériquesdu vieillissementTelomeric biomarkers of aging

F. André-DavidBoulogne-Billancourt, France.A parir de l’intervention du Dr C. Falandry, Unité de Gériatrie, Hôpital Lyon Sud, France.

RésuméLe télomère est une structure nucléoprotéique située aux extrémités des chromosomes et, de par sa struc-

ture particulière, particulièrement exposée à la recombinaison, au stress oxydatif et au blocage de la fourchede réplication. Chaque cycle de réplication induit une perte obligatoire d’ADN en 5’ qui s’accélère après 60ans. L’analyse de la longueur des télomères a été réalisée en utilisant la technique de référence, à savoir l’ana-lyse des fragments de restriction terminaux par Southern Blot, sur une population de 111 patientes (âge médiande 78 ans), atteintes de cancer ovarien (FIGO stades III/IV) traitées par carboplatine en monothérapie (AUC5).Avec un seuil de 5770 pb, la longueur des télomères permet de distinguer 2 groupes de patientes (télomèrescourts vs télomères longs) significativement différents en termes de faisabilité d’un traitement complet (59 %contre 80 % respectivement, p = 0,02). Après ajustement sur le stade FIGO (IV vs III), l’étude suggère que lesous-groupe de patientes de télomères de taille inférieure à 6000 pb aurait un risque accru de décès pré-coce (hazard ratio de 1,57, p = 0,06).Mots clé : Télomères, raccourcissement télomérique, biomarqueur du vieillissement, cancer ovarien de lafemme âgée, facteurs pronostiques.

AbstractTelomere is a nucleoproteic structure located at each chromosome end. It is prone to recombination, to oxy-

dative stress and will induce replication fork stalling. Each round of replication will induce a mandatory lossof 5’ DNA which will accelerate after the age of 60. Telomere length analysis was performed using the goldstandard technique, namely the southern analysis of terminal restriction fragments, in 111 patients (medianage 78 years) with ovarian cancer (FIGO stages III/IV) treated with carboplatin single agent (AUC5). With acut-off of 5,770 bp, telomere length discriminates 2 groups (short vs long telomeres) of patients with signifi-cantly different treatment completion (59 vs 80 % respectively, p = 0.02). After adjustment on FIGO stage (IVversus III), the data suggest that telomere length shorter than 6 000 bp is a risk factor of premature death,with a hazard ratio of 1.57 and a p at 0.06.Key words: Telomere, telomere shortening, aging biomarker, ovarian cancer in the elderly, prognostic factors.




chaque cycle de division cellulaire aboutit à une perteobligatoire d’ADN en 5’, conduisant à l’érosion télomé-rique caractéristique du vieillissement cellulaire. Après40 à 50 cycles cellulaires, l’activation de la voie designalisation de réponse aux dommages de l’ADN(DNA damage response) conduit à la sénescence dela cellule et à l’arrêt du cycle cellulaire. La cellule sénes-cente devient alors fortement vulnérable à la carcino-genèse. Cette érosion télomérique n’est pas linéaire toutau long de la vie et s’accélère après 60 ans.

Comment mesurer « la santé »télomérique ?

La longueur du télomère peut être évaluée parextraction de l’ADN de cellules mononucléées dusang périphérique. Au début des années 2000, denombreux travaux ont mis en évidence une corrélationentre la taille télomérique et l’espérance de vie et/ou ledéveloppement de maladies dégénératives. Cependant,des controverses ont été publiées depuis avec, notam-ment, l’absence de corrélation chez les sujets trèsâgés, suggérant que la longueur du télomère seraitplus un marqueur prédictif de l’espérance de vie enbonne santé que de survie globale.

D’autres travaux dont ceux d’Elizabeth Blackburn,ont formulé l’hypothèse que l’activité de la télo-mérase (enzyme transcriptase inverse, capable d’in-verser le processus de dégradation des télomères)diminue avec l’âge : elle pourrait être un meilleur mar-queur des capacités cellulaires à faire face au vieillis-sement et la sénescence. Néanmoins, la mesure de sonactivité est difficile en routine 5-7.

Comme toute structure nucléoprotéique, le télomèrecontient, en plus de son ADN télomèrique, 6 protéines

associées différentes, appelées « complexe shelte-rin ». Ce complexe a un rôle central dans la protectiondes télomères. Ainsi, une perte de stœchiométrie entreces protéines peut déclencher une signalisation dedommage d’ADN.

Un tel dysfonctionnement télomérique peut êtredétecté directement dans les cellules mononuclééesdu sang périphérique sous la forme de TIFs (Telomere-dysfunction induced foci) en immunofluorescence indi-recte. Les TIFs pourraient avoir une meilleure valeur pro-nostique que la longueur du télomère lui-même 8.

Les produits de la voie de signalisation de ladysfonction télomérique peuvent également êtredétectés au niveau du sérum : le laboratoire duPr Rudolph à l’Université d’Ulm a identifié un ensem-ble de 4 biomarqueurs ayant un bon pouvoir de dis-crimination entre individus âgés et jeunes ainsi qu’en-tre sujets sains ou atteints de pathologies dégénératives9. Cette technique n’a pas été validée dans des essaiscliniques prospectifs.

Place des télomères, biomarqueurs duvieillissement, en oncogériatrie pratique

Les décisions thérapeutiques en oncogériatrie sontélaborées sur le rapport bénéfice/risque et sur l’éva-luation clinique de l’état général des patients. Ainsi, desbiomarqueurs du vieillissement pourraient : (1) donnerune meilleure évaluation de l’état général des patientset de leur espérance de vie hors cancer, (2) évaluer l’im-pact des comorbidités sur la survie, ainsi qu’(3) esti-mer le risque de toxicité et la faisabilité du traitement.

Le groupe GINECO est investi depuis de nom-breuses années dans le traitement du cancer del’ovaire de la femme âgée. Les analyses par sous-


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Figure 1 : Structure de l’ADN télomérique.


groupes de différentes études randomisées ont mis enévidence que les traitements standard étaient faisableschez des patientes âgées sélectionnées. Cependant,dans la pratique, les patientes âgées sont rarement opé-rées, et quand la chirurgie est réalisée, elle semblecompromettre la réalisation de la chimiothérapie. Selonune analyse multivariée rétrospective de 2 études dugroupe GINECO, les facteurs pronostiques ayant unimpact péjoratif sur la survie sont : l’âge, le stade FIGO(IV vs III), l’existence d’une dépression/désordres émo-tionnels, l’utilisation du paclitaxel et la lymphopénie. Notrehypothèse de travail est partie du principe qu’il existeune corrélation entre stress psychologique et raccour-cissement du télomère et, chez les sujets de plus de60ans, entre longueur du télomère et survie.

L’essai FAG3 du groupe GINECOUne population de 111 patientes (âge médian de

78 ans, min 70-max 93) présentant un cancer de l’ovairelocalement avancé (stades III/IV FIGO) a été traitée parcarboplatine en monothérapie (AUC5), avec ou sanschirurgie de cytoréduction première. L’objectif princi-pal de cette étude était d’évaluer l’impact des covaria-bles gériatriques sur la survie 11. Parmi les objectifssecondaires, l’étude comportait une évaluation de l’im-pact de la taille des télomères sur la faisabilité de la chi-miothérapie. La méthode de mesure de longueur destélomères était la technique de référence (hybridationpar “Southern blot” des fragments de restriction à l’aided’une sonde d’ADN télomérique).

Au seuil de 5 770 bp, la longueur télomérique(courte, n = 37 vs longue, n = 80) discrimine2 groupes de patientes dont les taux de réalisa-

tion complète de la chimiothérapie étaient signi-ficativement différents (59 vs 80 % respective-ment, p = 0,02). De même, le risque de toxicités chi-mio-induites apparaît augmenté dans le groupe despatientes avec télomères courts : effets secondairesgraves avec odd ratio (OR)] de 2,69 (IC 95 %: 1,17-6,19, p = 0,019), hospitalisations non programmées avecun OR de 2,14 (IC 95 %: 0,92-4,95, p = 0,07), et toxi-cités non hématologiques de grades ≥ 3 avec un ORde 2,04 (IC 95 %: 0,88-4,71, p = 0,095). Il semble exis-ter également une tendance à la corrélation entre lesgroupes de tailles télomériques et des facteurs de vul-nérabilité, notamment pour les scores ≥ 3 de l’échelle« Geriatric Vulnerability Scale », avec un odd ratio de2,17 (p = 0,06) 11. La figure 2 illustre la survie globaleen fonction du stade initial et de la longueur du télo-mère : une taille télomérique < 6 000pb semble être unfacteur pronostique péjoratif indépendant du stadeFIGO. Après ajustement sur le stade FIGO, le facteurde risque de décès associé est de 1,57 (p = 0,06).

ConclusionL’estimation de la taille des télomères est réalisable

avec la procédure standard : elle permet d’identifier ungroupe de patientes avec télomères courts qui présen-tent un risque plus élevé de toxicités, et ont une chanceplus faible de réaliser un traitement complet de 6 curesde chimiothérapie. La présence d’un télomère courtpourrait être un facteur de pronostic péjoratif indépen-dant du stade FIGO. n




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Figure 2 : Survie globale en fonction du stade initial (III/IV) et de la longueur du télomère </≥ 6 000 bp.

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1.0 Stage III, telomere size ≥ 6000bp

Stage III, telomere size < 6000bpStage IV, telomere size ≥ 6000bpStage IV, telomere size < 6000bp

Analyse multivariée :Stade IV vs III : HR de 2,53(1,53-4,27), p = 0,0003Longueur du télomère < 6000bp : HR de 1,57 (0,98-2,51),p = 0,06




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Bibliographie :1 Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains.Exp Cell Res 1961 ; 25 : 585-621.2 Olovnikov AM. A theory of marginotomy : the incomplete copying of templatemargin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of thephenomenon. J theor Biol 1973 ; 41 (1) : 181-90.3 Greider CW, Blackburn EH. The telomere terminal transferase of tetrahyma isa ribonucleoprotein enzyme with two kinds of primer specificity. Cell 1987 ; 51(6) : 887-98.4 Rudolph KL. Chang S, Lee HW, Blasco M, Gottlieb GJ, Greider C, et al. Longevity,stress response, and cancer in aging telomerase-deficient mice. Cell 1999 ; 96(5) : 701-12.5 Epel ES, Blackburn EH, Lin J, Dhabbar FS, Adler NE, Morrow JD, et al. Acceleratedtelomere shortening in response to life stress. PNAS 2004 ; 101 (49) : 17312-5.6 Atzmon G, Cho M, Cawthon RM, Budagov T, Katz M, Yang X, et al. Genetic varia-

tion in human telomerase is associated with telomere length in Ashkenazi cen-tenarians. PNAS 2010 ; 107 (Suppl 1) : 1710-7.7 Ornish D, Lin J, Daubenmier J, Weidner G, Epel E, Kemp C, et al. Increasedtelomerase activity and comprehensive lifestyle changes : a pilot study. LancetOncol 2008 ; 9 (11) : 1048-57.8 Gilson E, Géli V. How telomeres are replicated. Nature Reviews Biology 2007 ;8 (10) : 825-38.9 Jiang H, Schiffer E, Song Z, Wang J, Zürbig P, Thedieck K, et al. Proteins indu-ced by telomere dysfunction and DNA damage represent biomarkers of humanaging and disease. PNAS 2008 ; 105 (32) : 11299-304.10 Harley CB, Futcher AB, Greider CW. Telomeres shorten during ageing of humanfibroblasts. Nature 1990 ; 345 (6274) : 458-60.11 Freyer G, Weber BE, Lebrun-Jezekova D, Tinquaut F, Tredan O, Sevin E, et al.Development of a geriatric vulnerability score (GVS) in elderly advanced ovariancancer (AOC) patients (pts) treated in first line : A prospective GINECO trial. J ClinOncol 2012 ; 30 (15s) : Abstr 9079.




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À paraître dans notre prochain numéro du JOG,

dossier thématique « Cancers digestifs »,

coordonné par le Pr Thomas Aparicio.


IntroductionL’hyponatrémie est le trouble hydro-électrolytique le

plus souvent rencontré en pratique hospitalière, et sa fré-quence est plus élevée chez les personnes âgées 1. Lescauses les plus fréquentes sont : la prise de diurétiquesthiazidiques, les hyponatrémies secondaires à une sti-mulation volémique de l’ADH (hormone antidiurétique),et le SIADH (sécrétion inapproprié d’ADH) 2. Le cancerurothélial est le 4ème cancer le plus fréquent dans lemonde. La vinflunine (Javlor® – Pierre Fabre) est un alca-

loïde de la pervenche qui se fixe spécifiquement sur latubuline au niveau de l’ADN et inhibe sa polymérisa-tion 3. Elle est indiquée en monothérapie pour le traite-ment des patients adultes atteints de carcinome urothé-lial à cellules transitionnelles, avancé ou métastatique,après échec d’un traitement préalable à base de sels deplatine 4. Seuls quelques rares cas d’hyponatrémie sousvinflunine ont été décrits dans des études de phase I ouII 5,6. Nous rapportons un cas d’hyponatrémie sévère sousvinflunine.

Hyponatrémie sévère chez un patient atteint d’uncarcinome urothélial traité par chimiothérapieAcute hyponatremia in a case of urothelial carcinoma treated by chemotherapy

M. Heibliga, C. Picardb, M. A. Genestec, D. Dramaisb

a. Service Hématologie MB3, Hôpital de Lyon Sud, Pierre Bénite, France.b. Service Onco-Hématologie, CHR Valence, France. c. Service Pharmacie, CHR Valence, France.Correspondance : Mael Heiblig, Service Hématologie MB3, Hôpital de Lyon Sud, Pierre Bénite, France. Courriel : [email protected]

RésuméIntroduction : Le cancer urothélial est le 4ème cancer le plus fréquent dans le monde. La vinflunine est un alcaloïde

de pervenche indiqué dans les cancers urothéliaux avancés ou métastatiques réfractaires aux sels de platine. Nousrapportons ici un cas d’hyponatrémie sévère survenant après le 1er cycle de vinflunine.

Observation : Nous rapportons un cas d’hyponatrémie suite à l’introduction de vinflunine chez un homme de 70 ans,dans le cadre d’un cancer urothélial métastatique évolutif. Les dysnatrémies sont les troubles hydroélectrolytiquesles plus fréquents en secteur hospitalier, et sont associées à un surcroît de mortalité. De nombreux cas ont été rap-portés avec d’autres inhibiteurs de micro-tubules.

Conclusion : La fréquence des dysnatrémies sous chimiothérapie n’est pas connue et est associée à un surcroît demortalité. Il est important de mieux connaître leur physiopathologie et de les traiter le plus précocement possible. Mots clés : Chimiothérapie, vinca-alcaloïdes, vinflunine, hyponatrémie, cancer urothélial.

AbstractIntroduction: The urothelial carcinoma is at the 4th most frequent cancer. Vinflunine is a vinca-alkaloid indicated in

metastatic urothelial carcinoma refractory to platinum-based chemotherapy. We report a case of acute hyponatre-mia after the first cycle of vinflunine.

Observation: We report a case of hyponatremia following the 1st cycle of vinflunine in a 70 years old man with pro-gressive metastatic urothelial carcinoma. Dysnatremia is the most common hydroelectric disorder occurring in hos-pitalized patients and is associated with a high death incidence. Many cases have been reported with other micro-tubule inhibitors.

Conclusion: Incidence of dysnatremia associated with chemotherapy is unknown and is correlated with an excessrisk of death. It is necessary to have a better understanding of its physiopathology and to treat it when diagnosedas soon as possible.

Key words: Keywords: Chemotherapy, vinca-alkaloid, vinflunine, hyponatremia, urothelial carcinoma.


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Hyponatrémie sévère chez un patient atteint d’un carcinome urothélial • Acute hyponatremia in a case of urothelial carcinoma

ObservationUn homme de 70 ans, d’origine caucasienne, a été hos-

pitalisé en septembre 2011 pour un tableau d’asthéniemajeure évoluant depuis sa 1ère cure de chimiothérapie parvinflunine, débutée 7 jours auparavant. Le patient était suividans le service pour un carcinome urothélial invasif de hautgrade (grade 3 OMS), T2N + M1 (micronodules pulmo-naires), découvert en février 2008, traité par 8 cures deMVAC intensifié (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine,cisplatine), et radiothérapie lombo-aortique jusqu’en sep-tembre 2008. Son traitement habituel comprenait carbi-mazole 5 mg 3 x/jour, L-thyroxine 100 mg 1 x/jour, méto-clopramide 10 mg 3 x/jour si besoin, alimémazine 10gouttes au coucher, alfuzosine 0,5 mg au coucher. Au niveaude ses antécédents, on notait une dysthyroïdie de typemaladie de Basedow, une hypertension artérielle et un taba-gisme sevré depuis 40 ans, estimé à 20 paquets-années.Sur le plan gériatrique, le patient présentait un PerformanceStatus à 1 et était coté GIR 6 selon la grille AGGIR.

Lors d’un scanner d’évaluation en décembre 2008, lepatient progressait au niveau thoracique avec apparitionde macronodules pulmonaires hyperfixant au TEP-TDM(tomodensitométrie par émission de positon). Il a alors béné-ficié de cinq cures de cisplatine-gemcitabine entre marset juillet 2009, puis de cinq autres cures de mars à juil-let 2010 avec stabilisation des lésions pulmonaires etnégativité des biopsies vésicales. Un ionogramme sanguinen avril 2010, après 1 cure de cisplatine-gemcitabineretrouvait : natrémie = 125 mmol/L, kaliémie = 3,5 mmol/L,osmolarité = 269 mOsm/L, chlorémie = 89 mmol/L, clai-rance MDRD (modification of diet in renal disease)= 61 ml/min. Du fait de l’apparition de micronodules pul-monaires en décembre 2010, il est décidé de reprendreune chimiothérapie type MVAC, mais non intensifiée. Après4 cures, un ionogramme en avril 2011 mettait en évidenceune natrémie à 127 mmol/L, osmolarité = 272 mOsm/L.Aucune mesure thérapeutique ni de surveillance n’estmise en place concernant la dysnatrémie. La tolérance cli-nique aux 2 régimes de chimiothérapie est bonne, endehors d’une légère altération de l’état général, sans perted’autonomie. Le patient progressant au niveau hépatique,une nouvelle chimiothérapie par Javlor® (vinflunine) à325 mg/m2 toutes les 3 semaines est mise en place enseptembre 2011. Sur le plan clinique, le patient était alorstoujours asymptomatique. Son bilan pré-chimiothérapieétait le suivant : Hémoglobine = 9,5 g/dL,plaquettes = 288 g/L, polynucléaires neutrophiles = 3,9 G/L,créatininémie = 115 µmol/L. La natrémie ne faisait pas par-tie du bilan usuel pré-chimiothérapie.

Au cinquième jour de sa 1ère cure, le patient est hospita-lisé via le service d’accueil des urgences pour un épisode

de confusion avec asthénie grade 3 CTC (CommonTerminology Criteria 4.0) d’installation rapide associée à desvomissements. A son entrée, l’examen cardio-pulmonaireest sans particularité. Sur le plan neurologique, le patientprésente un score de Glasgow de 15 avec un ralentisse-ment psychomoteur mais sans signe de focalisation. Leréflexe de Babinski est bilatéral, symétrique en extension.Il n’y a pas de trouble de la volémie (absence d’hypoten-sion orthostatique, de tachycardie ou d’œdème) ni de poly-urie. Sur le plan biologique : hyponatrémie = 105 mmol/L,osmolarité plasmatique calculée = 265 mOsm/L (mesu-rée = 220 mOsm/L), hypokaliémie = 2,7 mmol/L, créatini-némie = 110 µmol/L, clairance MDRD = 73 ml/min. Lesbilans thyroïdien et hépatique sont normaux. Du fait du carac-tère métastatique avancé de sa maladie, il est décidé defaçon collégiale que le patient ne sera pas transféré en réa-nimation en cas d’aggravation.

L’ionogramme urinaire retrouve une natriurèse à 65mmol/L, une kaliurèse à 45 mmol/L, une osmolarité uri-naire à 450 mOsm/L et le test au Synacthène est néga-tif. Les fausses hyponatrémies sont écartées (glycémie,triglycérides, protidémie normaux). Après avis du néphro-logue, un traitement symptomatique est débuté avec res-triction hydrique, apport de NaCl per os (3 g/24 heures)et recharge de potassium (5 g sur 8 heures). A H24 dudébut du traitement, la natrémie est à 113 mmol/L (osmo-larité = 247 mOsm/L) et la kaliémie à 3,2 mmol/L. Le len-demain, le patient se dégrade rapidement dans un tableaufaisant évoquer une pneumopathie d’inhalation et décèdeà J9 de sa 1ère cure de vinflunine.

DiscussionL’hyponatrémie correspond à un trouble de l’hydratation

cellulaire par déficit du bilan hydrique. L’hydratation cellu-laire ou osmolarité efficace est contrôlée par la sécrétiond’ADH, sous rétrocontrôle de l’AVP (Arginine-Vasopressine)et par les centres de la soif (barorécepteurs de l’appareiljuxta glomérulaire). L’hyponatrémie est le trouble hydro-électrolytique le plus fréquent en pratique hospitalière.Hoorn et al. ont montré que 30 % des patients hospitali-sés, toutes causes confondues, présentaient au moins unépisode d’hyponatrémie, avec un risque relatif de morta-lité de 2 7. La population âgée (> 65 ans) est d’autant plusà risque de troubles hydroélectrolytiques : une récenteétude a montré que la prévalence des hyponatrémies sur4960 patients âgés, hospitalisés via les urgences, était de4,1 % chez les 65-74 ans et de 7,8 % chez les plus de75 ans. Dans cette population, la mortalité et la morbiditésont d’autant plus élevées que la natrémie était basse 1.La plupart des hyponatrémies iatrogènes sont liées à unsyndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH). LeSIADH est défini par la persistance de la sécrétion non



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osmotique d’ADH en l’absence de stimulus volémique. Lasécrétion excessive d’ADH induit une hypertonie urinairelimitant les capacités d’excrétion d’eau libre. Ceci conduità un tableau d’hyperhydratation intracellulaire pure avechyponatrémie, hyposmolarité plasmatique (< 280 mOsm/L),et osmolarité urinaire inadaptée (> 150 mOsm/L). Les chi-miothérapies le plus souvent mises en cause dans ces hypo-natrémies sont le cyclophosphamide, les alcaloïdes de lapervenche et les sels de platine 8-10.

La vinflunine (Javlor®, Pierre-Fabre) est un alcaloïde de lapervenche semi-synthétique de 3e génération, bi fluoré, quise fixe spécifiquement sur la tubuline de l’ADN et inhibesa polymérisation, induisant ainsi l’apoptose cellulaire. Sonactivité in vitro est supérieure à celle des autres vinca-alca-loïdes 11. Elle est indiquée en monothérapie dans le trai-tement des patients adultes atteints de carcinome urothé-lial à cellules transitionnelles, avancé ou métastatique aprèséchec d’un traitement préalable à base de platine. La vin-flunine a l’AMM (Autorisation de mise sur le marché) enFrance depuis 2009. La médiane de survie chez les patientsatteint d’un carcinome urothélial métastatique est de 3 à6 mois en l’absence de traitement. L’essai de phase III deBellmunt et al. comparant vinflunine plus soins de supports,versus soins de support seuls, a montré un bénéfice ensurvie globale (6,9 vs 4,3 mois, p = 0,04) avec une réduc-tion du risque de décès de 22 % (HR = 0,78 ; IC 95 %:0,61-0 ; 99) et de survie sans progression (3,0 vs 1,5 mois,p = 0,001 ; HR = 0,68, IC 95 %: 0,54-0-86) en faveur dela vinflunine. De plus, l’adjonction de vinflunine aux soinsde support ne semble pas altérer de façon significative laqualité de vie des malades (p = 0,66) 4.

Seules 2 études rapportent des cas d’hyponatrémiesous vinflunine, dans des indications différentes du carci-nome urothélial métastatique 5,6. Dans un essai de phaseI incluant 19 patients, étudiant l’intérêt de la vinflunine enassociation avec le pemetrexed dans les tumeurs solidesréfractaires (sans distinction du type tumoral), 10 (42 %)patients sur 19 ont présenté une hyponatrémie dont 2 degrade 3 CTC 5. Un essai de phase II portant sur 57 patientsatteints de cancer du poumon à petites cellules et traitéspar vinflunine, retrouve 12 % d’hyponatrémie 6. La surve-nue d’hyponatrémie sous vinca-alcaloïdes est largementdécrite, à dose conventionnelle ou lors de surdosage avecdes agents dont le recul est plus long 12,13. Les modèlesanimaux semblent indiquer une action des vinca-alca-loïdes sur le système nerveux central en particulier sur lesystème Calcium-Calmoduline, mais aucune étude n’a per-mis de documenter leurs effets directs sur la régulationde la natrémie 14. Or, la Calmoduline semble être impli-quée dans le métabolisme de l’ADH 15. Il est à noterqu’un cas d’atteinte cérébrale par encéphalopathie pos-térieure a été décrit sous vinflunine 16.

Ce patient a reçu auparavant de fortes doses cumuléesde cisplatine, agent fréquemment mis en cause lors deSIADH et de syndrome de perte rénale de sodium 16. Sonmécanisme d’action n’est pas clairement identifié. Par ail-leurs, le malade a bénéficié d’autres agents connus commesusceptibles d’induire une hyponatrémie (méthotrexate,vinblastine). Il existait une hyponatrémie chronique évo-luant depuis 2 ans, asymptomatique, apparue après la pre-mière cure de cisplatine-gemcitabine qui persistait(Na+ = 127 mmol/L, cf. Tableau 1) pendant les cures deMVAC, et avant l’initiation de la vinflunine. On pourraitsupposer une sensibilisation du système hypothalamiquechimio-induite ou une hyponatrémie asymptomatique parSIADH provoquée par ces précédentes chimiothérapies.Cependant, on ne retrouve aucune donnée dans la litté-rature évoquant l’hypothèse d’une sensibilisation du sys-tème de régulation de la volémie, ou de la sécrétion d’ADHpar les sels de platine ou les vinca-alcaloïdes, responsa-ble d’hyponatrémie sévère secondaire à l’utilisation d’agentsde la même famille.

Dans ce cas clinique, on peut également suspecter uneorigine paranéoplasique de cette hyponatrémie. Les hypo-natrémies paranéoplasiques peuvent être dues à unesécrétion inappropriée d’ADH (SIADH) ou d’ANP (AtrialNatriuretic Peptide). Les cancers les plus fréquemmentassociés à ce syndrome paranéoplasique sont les can-cers bronchiques à petites cellules, les tumeurs ORL, lesneuroblastomes, les tumeurs neuroendocrines, les car-cinomes indifférenciés, les tumeurs adénoïdes kystiqueset les sarcomes 17. Cependant, le désordre hydro-élec-trolytique n’était pas présent au moment du diagnosticet n’est apparu qu’après la 1ère cure de chimiothérapie.La présence d’une localisation secondaire surrénalienneest écartée au scanner, mais un second cancer associéne peut pas être éliminé 18. Dans les cancers urothéliauxmétastatiques, la fréquence des localisations pulmonairesest de 45 % 19. Un second cancer au niveau pulmonaireest possible, dans la mesure où le patient est un taba-gique sevré, mais aucune preuve histologique n’a étéobtenue au cours de l’évolution métastatique. Or, les car-cinomes bronchiques, en particulier les adénocarcinomeset les carcinomes à petites cellules (CBPC) peuvent êtreassociés, dans le cadre de syndrome paranéoplasique àdes hyponatrémies 20. La fréquence d’un SIADH dansles CBPC varie selon les séries de 11 à 46 % 21. Des dys-natrémies ont également été décrites dans des localisa-tions secondaires cérébrales ou hypothalamiques néo-plasiques, tous cancers confondus sachant que le patienta eu une IRM cérébrale lors de son passage aux urgencesqui ne retrouvait aucune anomalie 22.

Le principal biais de ce cas clinique est l’absence de docu-




mentation du sodium pré-chimiothérapie. Cependant, uneorigine iatrogène autre que la vinflunine est peu probabledu fait de l’absence d’introduction de nouveau traitementavant la première cure. On ne peut éliminer la constitutionprogressive de ce trouble entre le mois de Juillet et deSeptembre (cf. Tableau 1). Cependant, le patient étaitasymptomatique avant sa première injection de vinflunineet ce, malgré les perturbations antérieures du bilan hydro-électrolytique. De plus, le délai entre la première injectionde vinflunine et la rapidité d’installation des symptômesfait suspecter une implication de la molécule dans letableau clinique.

ConclusionLes dysnatrémies, en particulier les hyponatrémies, sont

associées à un risque de mortalité surajouté. Leur incidencelors de traitements par chimiothérapie n’est pas clairementétablie du fait de leur faible fréquence. En dehors de lanatrémie, il s’agissait d’un patient fragile de par son âgeet son histoire carcinologique. L’imputabilité de la vinflu-nine dans ce cas n’est pas certaine. En toutes circons-tances il est recommandé de traiter rapidement et préco-cement tout désordre électrolytique, de surveillerl’ionogramme de façon rapprochée et de ne pas exclureles autres étiologies. Une meilleure compréhension de laphysiopathologie des hyponatrémies sous chimiothérapie,

ainsi qu’une identification des populations à risque, per-mettrait une meilleure anticipation et gestion de ces dés-ordres. n



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Bibliographie :1 Turqutalp K, Ozhan O, Gok Oquz E, Horoz M, Camsari A, Yilmaz A, et al. Clinical fea-tures, outcomes and cost of hyponatremia-associated admission and hospitalizationin elderly and very elderly patients : a single-center experience in Turkey. Int UrolNephrol 2012. Epub ahead of print.2 Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hyponatremia. AmJ Med 2006 ; 119 (7 Suppl 1) : S30-5.3 Ng JS. Vinflunine : review of a new vinca alkaloid and its potential role in oncology.J Oncol Pharm Pract 2011 ; 17 (3) : 209-24.4 Bellmunt J, Théodore C, Demkov T, Komyakov B, Sengelov L, Daugaard G, et al. PhaseIII trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care aloneafter a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carci-noma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009 ; 27 (27) : 4454-61.5 Sanoff HK, Davies J, Walko C, Buie L, Chiu WK, Ivanova A, et al. Phase I trial of vinflu-nine and pemetrexed in refractory solid tumors. Invest New Drugs 2011; 29 (1) : 131-6.6 Spigel DR, Hainsworth JD, Lane CM, Clark B, Burris HA, Greco FA. Phase II trial ofvinflunine in relapsed small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010 ; 5 (6) : 874-8. 7 Hoorn EJ, Lindemans J, Zietse R. Development of severe hyponatremia in hospita-lized patients : treatment-related risk factors and inadequate management. NephrolDial Transplant 2006 ; 21 (1) : 70-6.8 Hwang SB, Lee HY, Kim HY, Lee ES, Bae JW. Life-threatening acute hyponatremiawith generalized seizure induced by low-dose cyclophosphamide in a patient with breastcancer. J Breast Cancer 2011 ; 14 (4) : 345-8.9 Zavagli G, Ricci G, Tataranni G, Mapelli G, Abbasciano V. Life-threatening hypona-tremia caused by vinblastine. Med Oncol Tumor Pharmacother 1988 ; 5 (1) : 67-9.10 Lammers PJ, White L, Ettinger LJ. Cis-platinum-induced renal sodium wasting.Med Pediatr Oncol 1984 ; 12 (5) : 343-6.11 Kruczynski A, Barret JM, Etiévant C, Colpaert F, Fahy J, Hill BT. Antimitotic and tubu-lin interacting properties of vinflunine, a novel fluorinated Vinca alkaloid. BiochemPharmacol 1998 ; 55 (5) : 635-48.

12 Nagappa M, Bhat RR, Sudeep K, Mishra SK, Badhe AS, Hemavathi B. Vincristine-induced acute life-threatening hyponatremia resulting in seizure and coma. Indian JCrit Care Med 2009 ; 13 (3) : 167-8.13 Kuroda H, Kawamura M, Hato T, Kamiya K, Kawakubo M, Izumi Y, et al. Syndromeof inappropriate secretion of antidiuretic hormone after chemotherapy with vinorelbine.Cancer Chemother Pharmacol 2008 ; 62 (2) : 331-3.14 Watanabe K, Williams EF, Law JS, William L. Effects of vinca alkaloids on calcium-calmodulin regulated cyclic adenosine 3’, 5’-monophosphate phosphodiesterase acti-vity from brain. Biochem Pharmacol 1981 ; 30 (4) : 335-40.15 Hoffert JD, Chou CL, Fenton RA, Knepper MA. Calmodulin is required for vasopres-sin-stimulated increase in cyclic AMP production in inner medullary collecting duct. JBiol Chem 2005 ; 280 (14) : 13624-30.16 Helissey C, Chargari C, Lahutte M, Ricard D, Vedrine L, Ceccaldi B, et al. First caseof posterior reversible encephalopathy syndrome associated with vinflunine. Invest NewDrugs 2012 ; 30 (5) : 2032-4.17 Onitilo AA, Kio E, Doi SA. Tumor-related hyponatremia. Clin Med Res 2007 ; 5 (4) :228-37.18 Bausewein C, Kuhnbach R, Haberland B. Adrenal insufficiency caused by bilateraladrenal metastases : a rare treatable cause for recurrent nausea and vomiting inmetastatic breast cancer. Onkologie 2006 ; 29 (5) : 203-5.19 Wallmeroth A, Wagner U, Moch H, Gasser TC, Sauter G, Mihatsh MJ. Patterns ofmetastasis in muscle-invasive bladder cancer pT2-4 : An autopsy study on 367 patients.Urol Int 1999 ; 62 (2) : 69-75.20 Tho LM, Ferry DR. Is the paraneoplastic syndrome of inappropriate antidiuretic hor-mone secretion in lung cancer always attributable to the small cell variety ? PostgradMed J 2005 ; 81 (961) : e17.21 Sorensen JB, Andersen MK, Hansen HH. Syndrome of inappropriate secretion of anti-diuretic hormone (SIADH) in malignant disease. J Intern Med 1995 ; 238 (2) : 97-110.22 Walid MS, Troup EC, Robinson JS Jr. Brain metastasis from thymic carcinoma inassociation with SIADH and pituitary enlargement : a case report. South Med J 2008 ;101 (7) : 764-6.

Tableau 1 : Evolution de la natrémie entre Avril etseptembre 2011.

140

120

100

80

60

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Avril

Mai

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Temps (mois)

Natrémie (mmol/L)



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L’effet antalgique d’une dose de charge d’acidezolédronique chez les patients présentant desmétastases osseuses, semble surtout observé encas de taux initial élevé de télopeptide C sériqueAnalgesic effect of zoledronic acid loading dose in patients with bone metastases seemscorrelated with elevated baseline serum C-telopeptide levels

I. Hildersona, F. Geursb, Y. Deprestc

a. Service d’Oncologie Médicale, Regionaal Ziekenhuis Sint Maria, Ziekenhuislaan 100, 1500 Halle, Belgique.b. Service d’Oncologie Médicale et Gériatrie, Regionaal Ziekenhuis Sint Maria, Ziekenhuislaan 100, 1500 Halle, Belgique.c. Laboratoire d’Analyse Clinique, Regionaal Ziekenhuis Sint Maria, Ziekenhuislaan 100, 1500 Halle, Belgique.Correspondance : Dr Filip Geurs, Service d’Oncologie Médicale et Gériatrie, Regionaal Ziekenhuis Sint Maria,Ziekenhuislaan 100, 1500 Halle, Belgique.Tél. : +32 (0)2 363 66 10, courriel : [email protected]

RésuméObjectif de l’étude : Le but de cette étude prospective était d’évaluer si l’évolution des concentrations sériques de

C-télopeptide (CTX) pourrait être un marqueur utile pour prédire l’effet analgésique de l’acide zolédronique chez lespatients atteints de tumeurs solides avec métastases osseuses confirmées.

Matériel et méthodes : Tous les patients atteints de métastases osseuses douloureuses confirmées en lien avecune tumeur solide diagnostiquée dans le département d’oncologie de l’hôpital, ont été sélectionnés pour participer.L’échelle d’évaluation de la douleur (échelle visuelle analogique, EVA) a été complétée, et le CTX sérique a été mesuré.Tous les patients inclus ont été traités avec une dose de charge d’acide zolédronique. Un suivi du dosage du CTXa été effectué, avec analyse statistique.

Résultats : Le niveau de CTX et le score de l’EVA sont, dans cette étude, significativement diminués après l’admi-nistration de l’acide zolédronique. Il était constaté une corrélation signicative entre la diminution mesurée du scorede l’EVA et la baisse du niveau de CTX.

Conclusion: Dans les métastases osseuses symptomatiques comprenant une douleur importante, une dose de charged’acide zolédronique (ZA) représente un traitement simple et bien toléré pour obtenir rapidement un soulagement signi-ficatif de la douleur. Son effet antalgique est limité aux patients présentant une activation massive des ostéoclastes avecun taux de C-télopeptides élevé. La réduction de la douleur est liée proportionnellement à la réduction des CTX.Mots clés : résorption osseuse, bisphosphonates, C-télopeptide, échelle visuelle analogique.

AbstractStudy objective: The aim of this prospective study was to evaluate whether serum C-telopeptide (CTX) level is a

useful marker to predict the analgesic effect of zoledronic acid in patients with solid tumours and confirmed bonemetastases.

Materials and methods: All patients with confirmed painful bone metastases secondary to a solid tumor diagno-sed at the Oncology Department of our hospital were enrolled. The visual analog score (VAS) was taken and serumCTX was detected. All patients were then treated with zoledronic acid. Afterwards a new comparative blood sam-ple was taken. Eventually a statistical analysis was performed.

Results: CTX levels and VAS score significantly decreased after administration of zoledronic acid. There was a signi-ficant correlation between the decrease measured in VAS score levels and the decrease in CTX level.

Conclusions: In symptomatic bone metastases with significant pain, zoledronic acid represents a simple and nontoxic treat-ment to obtain significant pain relief in a very short time. Its analgesic effect is limited to patients with massive osteoclast acti-vation with high baseline C-telopeptide serum levels. Pain reduction is proportionally correlated with CTX serum level decrease.Keywords: Bone resorption, bisphosphonates, CTX levels, VAS score.




IntroductionLes métastases osseuses compliquent l’évolution de

nombreuses tumeurs solides. Elles sont fréquemmentsource de douleurs chez les patients cancéreux 1. Lestumeurs solides qui produisent la plupart des métastasesosseuses sont les tumeurs du sein, de la prostate (75 %- 85 %) et du poumon (40 %) 2. La présence de métas-tases osseuses change significativement le cours de la mala-die et, si elles ne sont pas traitées, celles-ci peuvent induiredes événements osseux qui réduisent considérablementla qualité de vie, et peuvent même réduire la durée de viedu patient. La survie moyenne à partir du moment où lesmétastases osseuses sont diagnostiquées varie de 12 à53 mois, selon le type de tumeur primitive 3. Les destruc-tions osseuses se produisent suite à une activité ostéo-clastique excessive plutôt que par l’infiltration directe descellules tumorales. Les cellules tumorales libèrent des fac-teurs qui stimulent l’activité ostéoclastique, perturbantl’équilibre entre la résorption osseuse par l’intermédiairedes ostéoclastes et la formation et la réparation de l’ospar l’intermédiaire des ostéoblastes 4.

En raison du remodelage osseux accéléré, la résorptionosseuse prédomine, conduisant à la perte de l’intégritéstructurale de l’os et au développement des événementsosseux. Cette résorption osseuse comprend la destruc-tion du collagène de type 1, le principal constituant de lamatrice organique de l’os, aboutissant à la libération desmolécules de dégradation comme la pyridinoline, dés-oxypyridinoline, N-télopeptides (NTX) et C-télopeptides(CTX) 5. Ces produits sont libérés dans le sang et excré-tés dans l’urine, et constituent des marqueurs de la résorp-tion et de la destruction osseuse (par exemple le calcium,hydroxypyridinoline, NTX, CTX, pyridinoline, désoxypyri-dinoline et les sialoprotéines osseuses). La détection deces marqueurs dans le sang ou l’urine est associée à laprésence ainsi qu’à la progression des métastasesosseuses 6. Elle est corrélée au pronostique et à la réponseau traitement pharmacologique. En utilisant une analysehistomorphométrique, Delmas et al. ont démontré que l’ex-crétion urinaire de plusieurs produits de dégradation ducollagène de type 1 est étroitement liée au taux de résorp-tion osseuse 7.

Le traitement des métastases osseuses est multimodal.Les bisphosphonates (et particulièrement l’acide zolédro-nique) occupent une place centrale du fait de leur proprié-tés anti-ostéoclastiques, par la voie de métabolisation dumévalonate. Pour cette raison, ils sont utilisés pour trai-ter des maladies associées à une activité de résorptionosseuse augmentée comme la maladie de Paget et l’os-téoporose. Leur structure chimique est similaire à celle despyrophosphates inorganiques, les régulateurs de la miné-ralisation de l’os 8. L’effet antalgique des bisphospho-nates sur la douleur causée par les métastases osseuses

est bien documenté. La dose et la fréquence du traite-ment par bisphophonate sont soumises à beaucoup derecherches.

L’acide zolédronique (ZA) est un bisphosphonate de troi-sième génération, avec une puissance antirésorptive envi-ron mille fois supérieure à celle de la deuxième généra-tion de bisphosphonates 9. ZA s’accumule dans la matriceosseuse et est libéré durant la résorption osseuse. Sonmécanisme d’action consiste en une inhibition de la matu-ration et de la migration des ostéoclastes, en une induc-tion de l’apoptose des ostéoclastes par l’inhibition de laprénylation des protéines dans la voie du mévalonate, etune réduction de la sécrétion de l’interleukine 6 (IL-6) 10.Par ailleurs, il semble avoir des propriétés antitumoraleset anti-angiogéniques directes 11. ZA est le bisphospho-nate le plus utilisé dans le traitement des métastasesosseuses et dans le myélome multiple. Son utilisationdans ces conditions s’appuie sur de nombreuses étudescliniques démontrant sa supériorité sur le pamidronate etversus un placebo. Parmi ces résultats, les plus significa-tifs sont ceux obtenus dans plusieurs études de phase III.Premièrement, celle menée par Rosen et al dans le myé-lome multiple et le cancer du sein, cancer du poumon etd’autres tumeurs solides 12,13. Et enfin celle menée parSaad et al dans le cancer de la prostate 14. Au travers deces études, il a été démontré que ZA permet de réduirede façon significative la morbidité squelettique, le nombredes événements osseux, la proportion des patients déve-loppant des événements osseux et le délai d’apparitiondu premier événement osseux. De plus, un effet antalgiquedes biphosphonates a été constaté. En outre, les résul-tats de ces études suggèrent que l’évaluation des mar-queurs de résorption osseuse, tels que le CTX, peut êtreune approche efficace pour identifier les patients à risquede développer des événements osseux dont la douleurest le symptôme le plus fréquent 15. Le CTX s’est avéréêtre un marqueur utile pour prédire la progression de lamaladie, exprimée par les événements osseux, mais iln’existe aucune étude directe corrélant les niveaux deCTX à la douleur chez les patients atteints de métastasesosseuses douloureuses.

Tenant compte de toutes ces considérations, nous avonsréalisé une étude prospective, randomisée, pour évaluersi l’évolution des concentrations sériques de CTX peut êtreun marqueur utile pour prédire l’effet analgésique de ZAchez les patients atteints de tumeurs solides avec métas-tases osseuses confirmées.

Patients et méthodesDesign de l’étude

Il s’agit d’une étude prospective, randomisée, effectuéeau département d’oncologie de l’Hôpital AZ Sint Maria àHalle, en Belgique. Les patients ont été inclus entre

Soulagement de la douleur avec l’acide zolédronique • Pain relief induced by zoledronic acid

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août 2010 et avril 2011. Le protocole d’étude a étéapprouvé par le comité d’éthique de l’hôpital et toutes lesprocédures ont été menées conformément aux GoodClinical Practice Guidelines et à la Déclaration d’Helsinkide 1975, telle que révisée en 2000. Tous les patients ontété informés et ont donné leur consentement par écrit àleur participation à l’étude clinique.

Procédures d’étudeLes patients atteints de métastases osseuses doulou-

reuses (EVA > 4/10) confirmées par scintigraphie osseuse,en rapport avec une tumeur solide diagnostiquée dans ledépartement d’oncologie de l’hôpital, ont été sélection-nés pour participer, sous réserve de leur consentementavisé écrit. Tous les patients ont été invités à consulter undentiste, avant le début du traitement, afin de prévenir l’os-téonécrose de la mâchoire. Aussi nous avons fait uneprise de sang pour exclure une hypocalcémie sévère ouinsuffisance rénale. Aucun autre critère d’exclusion n’a étéutilisé. Après que le patient ait donné son consentementpar écrit, l’échelle d’auto-évaluation de la douleur (EVA)+ traitement antalgique en cours, ont été repertoriés parune infirmière des soins palliatifs. Les échantillons de sangont été prélevés pour la détection de CTX sérique, du tauxde créatininémie et de l’urée plasmatique. L’échelle et lesprises de sang furent répetées au jour 4 ; c’est-à-dire justeaprès le traitement. Tous les patients ont été traités avec4 mg de ZA par voie intraveineuse pendant 3 jours consé-cutifs. Cette dose a été choisie comme corrollaire des dosesantalgiques de bondronate dans l’étude Body 16 Un nou-vel échantillon comparatif de sang a été prélevé trois joursapès la fin de l’administration de ZA. Le dosage de CTXa été fait en utilisant un dosage Elecsys ß-crosslapsTM/Serum (Roche Diagnostics, Bâle, Suisse). Laprécision a été évaluée par un contrôle de qualité à deuxniveaux (niveau 1 : à 285 pg/mL avec un c.v. de 2,77Niveau 2 : à 638 pg/mL avec un c.v. de 2,45).

Les événements indésirables (EI) et les EI sévères (EIS)ont été enregistrés pendant toute la période d’étude,notamment fièvre, hypocalcémie, progression néopla-sique.

L’analyse statistiqueLes analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logi-

ciel SPSS (v 12.0 ; SPSS Inc, Chicago, IL). Les variables

qualitatives ont été exprimées en pourcentages et lesvariables continues ont été décrites en utilisant la moyenneet la déviation standard (SD).

Les distributions de fréquences et les relations entre lesvariables ont été comparées en utilisant le Student t-test,le Mann-Whitney U test, l’analyse unilatérale de la variance(Anova) et le Wilcoxon signed-rank test.

Les résultatsLes caractéristiques des patients

Entre août 2010 et février 2011, 20 patients (dix hommeset dix femmes) présentant des tumeurs solides et desmétastases osseuses confirmées ont été inclus dansl’étude. Les caractéristiques des patients sont présentéesdans le tableau 1. L’âge moyen était de 74 ans (44-90).La localisation de la tumeur primitive se trouvait au niveaude : la prostate (25 %), du sein (15 %), du poumon (15 %),de la vessie ou des reins (10 %), du tube digestif (15 %)ou enfin de néoplasies hématologiques (20 %). Au momentdu diagnostic, 16 patients (80 %) présentaient plus de cinqmétastases osseuses et huit patients (40 %) avaient préa-lablement reçu une radiothérapie palliative pour soulagerles douleurs osseuses.

Niveau de CTXAu départ, les niveaux moyens de CTX sérique étaient

896,3 + 658,7 pg/dL (Tableau 2). Le niveau de CTX a consi-dérablement diminué après l’administration quotidiennede ZA pendant 3 jours (227,5 + 162,7 pg/dL, p < 0,001,

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Tableau 1: caractéristiques de base des patients (n = 20)

Characteristics No. Percent

Age, yearsMean +/- SD (range) 74 ± 12 (44-90)GenderMaleFemale

1010

5050

Primary tumorProstateBreastBladder/KidneyLungmyelomaGastrointestinal

532343

251510152015

Tableau 2 : Valeur de P : Valeur de base et réduction de CTX par l’âge, le sexe ou le type de tumeur.

Age Sexe Type de tumeur

Valeur de base de CTX P = 0,236 P = 0,41 P = 0,343

Réduction absolue de CTX P = 0,236 P = 0,392 P = 0,339

Pourcentage réduction de CTX P = 0,241 P = 0,329 P = 0,523Abréviation : CTX, C-telopeptide



tableau 3). Au baseline, il n’y avait pas de différence signi-ficative entre les niveaux de CTX observés chez les hommeset les femmes (1 088,3 + 262,8 contre 704,2 + 119,8pg/dL, p = 0,41). Ni l’âge ni le type de tumeur n’étaientcorrélés avec le niveau de CTX (P = 0,236 et P = 0,343,respectivement). Par ailleurs, le sexe, l’âge et le type detumeur n’avaient pas de lien avec la diminution du tauxde CTX suite au traitement (Tableau 2).

Le score de l ‘EVAAu baseline, le score moyen de l’EVA était de 7,95 + 1,67

avec une représentation semi-gaussienne du côté droit dedistribution (Figure 1). Le score de l’EVA est significative-ment diminué après l’administration quotidienne de ZA pen-dant 3 jours : 3,39 + 2,75, p < 0,001, (Tableau 3). Celas’illustre par l’alternance d’une distribution non gaussiennedue à la prédominance de l’EVA inférieur (Figure 1). Au base-line, il n’y avait pas de différence significative entre les niveauxd’EVA observés chez les patients masculins et féminins(7,7 + 0,6 contre 8,2 + 0,5, p = 0,605). Ni l’âge ni le typede tumeur n’avait d’influence sur le score de l’EVA de base(p = 0,332 et P = 0,238, respectivement ; Tableau 4). Deplus, le sexe, l’âge et le type de tumeur n’ont eu aucuneincidence sur le taux de diminution du CTX suite au trai-tement (Tableau 4).

Les corrélations entre les CTX et l’EVALa diminution de l’EVA et du CTX a été mesurée par deux

méthodes : (1) la mesure de la réduction absolue, c’est-à-dire la différence de niveau avant et après le traitementpar ZA ; (2) la réduction en terme de pourcentage calculéà partir de la proportion des niveaux de l’EVA et CTX avantet après traitement par ZA. Il y avait une corrélation signi-ficative entre la diminution mesurée au niveau du scorede l’EVA et la baisse du niveau CTX mesurée par la réduc-

tion absolue (p = 0,021) et le pourcentage de réduction(p = 0,002).

Il y avait une tendance à une corrélation entre le pour-centage de réduction du score de l’EVA et le niveau debase CTX (P = 0,084).


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Tableau 3 : Les modifications des marqueurs sériques et de l’EVA en cours de traitement ZA.

Les mesures Valeur de base Après ZA Valeur de P

CTX (pg/dL) 896,3 ± 658,7 227,5 ± 162,7 < 0,001

Créatinine (mg/dL) 0,95 ± 0,34 0,83 ± 0,27 0,06

Urée plasmatique 46,0 ± 13,5 34,2 ± 9,3 0,005

EVA 7,95 ± 1,67 3,39 ± 2,75 < 0,001Remarque : statistiquement signicative (P < 0,05) en utilisant « paired sample t-test »Abréviations : CTX, C-telopeptide ; ZA, l’acide zolédronique ; DS, déviation standard ; EVA, échelle visuelle analogique.

Tableau 4 : Valeurs de base d’EVA, en fonction d’âge, sexe et type de tumeur.

Age Sexe Type de tumeur

Valeur de base d’EVA p = 0,332 p = 0,605 p = 0,238

Réduction abslolue de l’EVA p = 0,294 p = 0,419 p = 0,215

Pourcentage de reduction d’EVA p = 0,262 p = 0,528 p = 0,246Abréviation : EVA, échelle visuelle analogique

Figure 1 : La distribution des scores de l’EVA avant etaprès le traitement ZA.

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02 4 6 8 10 12

Mean =7,95Std. Dev. = 1,669

N = 20

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VAS-score before Zolendronic acid

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2

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0-2 0 2 4 6 8 10

Mean =3,39Std. Dev. = 2,747

N = 18

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VAS-score after Zolendronic acid

Abréviation : ZA, l’acide zolédronique ; EVA, échelle visuelle analogique




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La sécuritéAucune diminution de la fonction rénale n’a été mise en

évidence pendant le traitement avec ZA. Au contraire,nous avons observé une légère amélioration de la fonc-tion rénale avec des valeurs presque significatives(Tableau 3). Aucun effet indésirable grave n’a été enregis-tré durant la période de traitement. Tous les patients ontété invités à consulter un dentiste, avant le début du trai-tement, afin de prévenir l’ostéonécrose de la mâchoire.

DiscussionLe nombre de patients inclus est relativement limité, mais

représentatif d’une population générale d’oncologie. Tousles patients avaient un score élevé de l’EVA avant le trai-tement avec ZA. L’EVA a diminué, indépendamment dutype de tumeur primitive. L’EVA est toujours un marqueursubjectif de la douleur, mais il est internationalementaccepté comme outil d’évaluation de la douleur. La consom-mation d’antalgiques est restée inchangée au cours dutraitement. Si le traitement antalgique s’avérait insuffisantaprès quatre jours, la posologie des antalgiques était aug-mentée. Les bisphosphonates peuvent être néphro-toxiques, mais dans cette étude il n’y a eu aucune dété-rioration de la fonction rénale mesurée pendantl’administration de ZA. Tous les patients qui ont été hos-pitalisés ont bénéficié d’une hydratation adéquate adap-tée à leur fonction cardiaque et rénale et leur état d’hy-dratation. Cela peut être l’explication de la légèreamélioration de la fonction rénale pendant le traitement.Nous concluons donc que ce programme de traitementavec le ZA, avec un schéma d’hydratation adaptée, n’aaucun effet sur la fonction rénale

La corrélation (p = 0,002) entre le pourcentage de réduc-tion de l’EVA et le pourcentage de réduction du CTX, peutindiquer que les taux initialement élevés du CTX et leurdiminution sous traitement peuvent prédire une réductionde la douleur grâce aux bisphosphonates. Afin de s’as-

surer que la baisse de l’EVA est bien un effet lié à des bis-phosphonates, des recherches plus approfondies et l’uti-lisation d’une population de contrôle seront nécessaires.Cette relation permettrait alors de prédire la population béné-ficiant au maximum de l’administration de bisphosphonatesà visée antalgique.

La pertinence clinique est soulignée par les résultats dedeux de nos patients présentant des valeurs CTX basseset n’ayant pas présenté d’effet analgésique des bisphos-phonates (patients 1 et 2 ; tableau 5).

D’autres auteurs ont démontré une diminution de la dou-leur par un schéma hebdomadaire avec une dose réduitede ZA 16 et en 2004, le groupe de JJ Body a démontré,que l’administration d’une dose de charge d’ibandronateentraînait, un soulagement significatif des douleurs osseusesdans differents types de tumeurs avec métastasesosseuses 17.

ConclusionL’effet antalgique des bisphosphonates sur la douleur cau-

sée par les métastases osseuses est bien documenté. Ladose et la fréquence du traitement par bisphophonate sontsoumises à beaucoup de recherches. Nous avons appli-qué un horaire de trois jours d’administration de ZA, quirésulte en une réduction des niveaux de douleur.

L’originalité de notre travail provient de la documenta-tion initiale de la destruction osseuse importante, illustréepar le CTX élevé avant l’administration de ZA. Nous croyonsque la diminution importante de CTX après l’administra-tion ZA est corrélée avec la diminution de l’EVA.

La démonstration d’une telle relation est intéressantepour prédire les meilleurs patients candidats à l’effet antal-gique des bisphosphonates.

Notre étude est la première (à notre connaissance) àmontrer une diminution rapide du CTX après 3 jours deperfusion d’une dose quotidienne de ZA.

Le principe de la dose de charge (3 jours consécutifs de4 mg d’administration de ZA) permet un soulagementrapide de la douleur chez les patients présentant desmétastases osseuses. Ce soulagement rapide est parti-culièrement significatif chez les patients présentant untaux de CTX élevé avant le début du traitement par acidezolédronique. Le soulagement de la douleur semble paral-lèle à la diminution du CTX, illustrant l’importance de l’inhi-bition des ostéoclastes. n


Tableau 5: CTX et EVA – chez deux patients particuliers.

CTX (pg/dl) EVA (0 -10)

baseline After ZA baseline After ZA

Patient 1 208 211 9 8

Patient 2 369 360 9 9Abréviation : CTX, C-telopeptide ; ZA, l’acide zolédronique ; EVA, échelle visuelleanalogique




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Bibliographie :1 Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal mor-bidity. Clin Cancer Res 2006 ; 12 (20 pt 2) : 6243-9s.2 Mundy GR. Metastasis to bone : causes, consequences and therapeutic opportuni-ties. Nat Rev Cancer 2002 ; 2 (8) : 584-93.3 Coleman RE. Metastatic bone disease : clinical features, pathophysiology and treat-ment strategies. Cancer Treat Rev 2001 ; 27 (3) : 165-176.4 Mundy GR, Guise TA. Pathophysiology of bone metastasis. In : Rubens RD, Mundy GR,eds Cancer and the skeleton, 3rd edn 2000, Informa Health Care, London, p43-44.5 Ulrich U, Rhiem K, Schmolling J, Flaskamp C, Paffenholz I, Sälzer H, et al. Cross-lin-ked type I collagen C- and N- telopeptides in women with bone metastases from breastcancer. Arch Gynecol Obstet 2001 ; 264 (4) : 186-90.6 Lipton A, Costa L, Ali S, Demers L. Use of markers of bone turnover for monitoringbone metastases and the response to therapy. Semin Oncol 2001 ; 28 (4 Suppl 11) :54-9.7 Delmas PD, Schlemmer A, Gineyts E, Riis B, Christiansen C. Urinary excretion of pyri-dinoline crosslinks correlates with bone turnover measured on iliac crest biopsy in patientswith vertebral osteoporosis. J Bone Miner Res 1991 ; 6 (6) : 639-44.8 Kavanagh KL, Guo K, Dunford JE, Wu X, Knapp S, Ebetino FH, et al. The molecularmechanism of nitrogen-containing bisphosphonates as antiosteoporosis drugs. ProcNatl Acad Sci USA 2006 ; 103 (20) : 7829-34.9 Wilder L, Jaeggi KA, Glatt M, Müller K, Bachmann R, Bisping M, et al. Highly potentgeminal bisphosphonates. From pamidronate disodium (Aredia) to zoledronic acid(Zometa). J Med Chem 2002 ; 45 (17) : 3721-38.10 Yu J, Chang SS, Suratwala S, Chung WS, Abdelmessieh P, Lee HJ, et al. Zolendronate

induces apoptosis in cells from fibro-cellular membrane of unicameral bone cyst (UBC).J Orthop Res 2005 ; 23 (5) : 1004-12.11 Green JR. Antitumour effects of bisphosphonates. Cancer 2003 ; 97 (3 Suppl) :840-7.12 Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, et al. Zoledronicacid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breastcancer or osteolytic lesions of multiple myeloma : a phase III, double-blind, compara-tive trial. Cancer J 2001 ; 7 (5) : 377-87.13 Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, et al.Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients withlung cancer and other solid tumors : a phase III, double-blind, randomized trial – TheZolendronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol2003 ; 21 (16) : 3150-7.14 Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A ran-domized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refrac-tory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002 ; 94 (19) : 1458-68.15 Lopez-Carrizosa MC, Samper-Ots PM, Pérez AR. Serum C-telopeptide levels pre-dicts the incidence of skeletal related events in cancer patients with secondary bonemetastases. Clin Transl Oncol 2010 ; 12 (8) : 568-73.16 Mancini I, Dumon JC, Body JJ. Efficacy and safety of Ibandronate in the treatmentof opioid-resistant bone pain associated with metastatic bone disease : a pilot study.J Clin Oncol 2004 ; 22 (17) : 3587-92.17 Xinmin Z, Xiaofeng X, Lin G. Biomarker alterations with metronomic use of low-dose zoledronic acid for breast cancer patients with bone metastases and potentialclinical significance. Breast Cancer Res Treat 2010 ; 124 (3) : 733-43.



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RésuméLes études BOND 2 et MABEL 3 ont démontré que l’ad-

jonction du cetuximab à l’irinotecan chez des patientsréfractaires à cette chimiothérapie augmentait la survie sansprogression (SSP) et la survie globale (SG) par rapport aucetuximab seul. Ces deux études incluaient des patientsavec un ECOG à 0-1 et qui avaient une moyenne d’âgede 59 et 62 ans respectivement. Ces patients ne repré-sentant pas la majorité des patients traités en pratique cou-rante, les auteurs ont décidé de mener une étude non inter-ventionnelle, afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance ducetuximab associées à la chimiothérapie chez des patientsde plus de 65 ans, et avec une diminution du performansstatus.

Cette étude est multicentrique et rétrospective, avec unepériode d’inclusion entre 2005 et 2007. Elle porte sur614 patients séparés en deux groupes, le groupe 1 desmoins de 65 ans avec une moyenne d’âge de 59 ans, etle groupe 2 des plus de 65 ans avec une moyenne d’âgede 71 ans (305 patients). 20 % des patients avaient unPS à 2 ou 3.

Une étude multivariée portant sur l’âge, le sexe, le PS,les comorbidités et la localisation de la tumeur retrouvaituniquement le PS comme facteur associé à la SSP.

Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie asso-ciée à l’erbitux, 82 % recevaient de l’irinotecan. Le tauxde réponse globale était identique dans les 2 groupes (38vs 36 %), ainsi que la SSP (6,5 vs 7 mois).

18,9 % ont eu une toxicité non cutanée de grade 3-4,ce taux était identique dans les 2 groupes, mais les patientsplus âgés mettaient plus de temps à s’en remettre (5 vs9 jours). 69,7 % des patients ont eu une toxicité cutanéetous grades confondus. Les patients plus âgés avaient destoxicités de plus haut grade et qui duraient plus long-temps.

CommentairesDes études préalables, reportent un taux de réponse à

20-26 % avec une SSP à environ 4 mois 2,4, ce qui est

comparable aux résultats de cette étude (ORR 37 %, SSP6,9 mois). Par ailleurs, les patients de cette étude n’étaientpas sélectionnés, mais reflétaient la réalité des patients ayantun cancer colorectal métastatique.

Cependant, cette étude est non contrôlée sans revue cen-tralisée, avec un suivi d’uniquement 12 mois. Son plus grosbiais est l’absence de recherche du statut KRAS, qui, aumoment de la prise en charge des patients n’était pas connucomme étant un facteur prédictif de réponse au cetuxi-mab. Il faut noter cependant que ni l’étude MABEL nil’étude BOND ne comprenaient de recherche du statutmutationnel de KRAS.

La présence et la sévérité d’une toxicité cutanée sontfortement associées à la réponse à l’erbitux 5. Dans cetteétude, la toxicité cutanée était présente à la même fré-quence dans les 2 groupes, mais avec des grades plusélevés dans le groupe le plus âgé.

Les résultats de cette étude mettent en valeur la néces-sité d’étendre l’âge limite d’inclusion dans les phases III(par exemple < 75 ans), afin d’évaluer l’efficacité et la tolé-rance des nouvelles molécules dans ce groupe d’âge. n


Jehn CF, et al. Cetuximab-based therapy in elderly comorbid patients with metastatic colorectal cancer 1

A. Ploquin, ANICOR


Bibliographie :1 Jehn CF, Böning L, Kröning H, Possinger K, Lüftner D. Cetuximab-based therapy inelderly comorbid patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2012 ; 106(2) : 274-8.2 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, et al. Cetuximabmonotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colo-rectal cancer. N Engl J Med 2004 ; 351 (4) : 337-45.3 Wilke H, Glynne-Jones R, Thaler J, Adenis A, Preusser P, Aguilar EA, et al. Cetuximabplus irinotecan in heavily pretreated metastatic colorectal cancer progressing on iri-notecan : MABEL Study. J Clin Oncol 2008 ; 26 (33) : 5335-43.4 Saltz LB, Lenz HJ, Kindler HL, Hochster HS, Wadler S, Hoff PM, et al. Randomizedphase II trial of cetuximab, bevacizumab, and irinotecan compared with cetuximaband bevacizumab alone in irinotecan refractory colorectal cancer : the BOND-2 study.J Clin Oncol 2007 ; 25 (29) : 4557-61.5 Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR targeted agents :is there a silver lining? J Clin Oncol 2005 ; 23 (22) : 5235-46.



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Environ 20 % des lymphomes de Hodgkin survien-nent chez des patients de plus de 60 ans. Il estconsensuel d’affirmer que la chimiothérapie ABVD

(Doxorubicine, Bléomycine, Vinblastine, Dacarbazine), quiest le gold standard pour traiter les patients jeunes atteintsde maladie de Hodgkin, est trop toxique pour beaucoupde personnes âgées.

L’étude SHIELD (Study of Hodgkin in the Elderly/LymphomaDatabase) est une étude prospective à 2 bras : un essaide phase 2 évaluant le régime VEPEMB (Vinblastine,Cyclophosphamide, Prednisolone, Procarbazine, Etoposide,Mitoxantrone et Bléomycine) en incluant une évaluation descomorbidités, et un enregistrement prospectif de patientstraités par d’autres régimes de chimiothérapie (ABVD,CLVPP…), avec évaluation des caractéristiques cliniqueset du devenir des patients. L’étude s’est déroulée auRoyaume-Uni dans 53 centres et a évalué 175 patients deplus de 60 ans. 72 patients ont été traités selon le choixde l’investigateur et 103 selon le régime VEPEMB. Dansle bras VEPEMB, l’âge médian était de 73 ans. En inten-tion de traiter, le taux de rémission complète (RC) était de74 % pour les stades localisés (patients traités par 3 cycles

de VEPEMB et radiothérapie). La survie globale à 3 ans etla survie sans progression étaient de 81 % et 74 % res-pectivement. 61 % de RC ont été obtenus dans les stadesavancés traités par 6 cycles de VEPEMB. Le taux de mor-talité globale reliée au traitement était de 7 %. Le score decomorbidités (ACE-27 modifié) qui définit 2 groupes depatients selon leur fragilité était relié de façon significative(p = 0,01) au taux de RC chez les patients traités en inten-tion curative par VEPEMB, ABVD et CLVPP.

Cet essai est intéressant car il existe peu de données etde recommandations thérapeutiques chez le patient âgé.Il confirme que la RC et les comorbidités sont des fac-teurs pronostiques importants. Il faut cependant considé-rer les biais induits par un essai non randomisé, et le seuilretenu de 60 ans pour caractériser le sujet âgé. n


Proctor SJ, et al. Evaluation of treatment outcome in 175 patients with Hodgkinlymphoma aged 60 years or over: the SHIELD study 1

O. Le Saux, AJORA


Bibliographie :1 Proctor SJ, Wilkinson J, Jones G, Watson GC, Lucraft HH, Mainou-Fowler T, et al.Evaluation of treatment outcome in 175 patients with Hodgkin lymphoma aged 60years or over: the SHIELD study. Blood 2012 ; 119 (25) : 6005-15.



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RésuméL’incidence du cancer bronchique non à petites cellules

(CBNPC) est en augmentation, notamment chez les patientsâgés. Une récente étude de phase III a démontré l’intérêtd’un doublet de chimiothérapie par carboplatine en injec-tion mensuelle associé au paclitaxel hebdomadaire, parrapport à une monothérapie de type gemcitabine ou vino-relbine chez le patient âgé, avec 7 % de décès toxiques 2.Dans ce contexte, l’utilisation des inhibiteurs de tyrosinekinases permettrait d’améliorer la tolérance des traite-ments et de préserver la qualité de vie dans le groupe depatients âgés présentant une mutation de l’EGFR. L’étudeIPASS a permis d’obtenir l’AMM pour le gefitinib en 1ère

ligne chez les patients atteints de CBNPC porteurs d’unemutation de l’EGFR, avec un avantage en survie sansprogression (SSP) dans le groupe gefitinib 3.

L’étude multicentrique de phase II NEJ003 de Maemondoet al a inclu 31 patients âgés de plus de 75 ans entre jan-vier 2008 et mai 2009 porteurs d’une mutation de l’EGFRet traités par Gefitinib oral à la dose de 250 mg/j. L’objectifprincipal de cette étude était le taux de réponse (réponsecomplète et réponse partielle), et les objectifs secondairesétaient la SSP, la survie globale (SG) et la tolérance.

L’âge médian des patients était de 80 ans (75-89). Lamajeure partie d’entre eux était des femmes (81 %) et letype histologique le plus fréquent était l’adénocarcinomedans 97 % des cas. Seuls deux patients avaient un PS à2 (6 %). Le taux de réponse était de 74 % (95 % CI, 58 %- 91 %), et le taux de contrôle de la maladie de 90 %. Avecune durée médiane de suivi de 27,5 mois, la médiane deSSP était de 12,1 mois et la médiane de SG de 33,8 mois.Neuf patients (29 %) ont présenté des toxicités de grade 3

à type d’élévation des transaminases (19 %), de pneumo-pathie interstitielle (3 %), de rash cutané (3 %), d’anorexie(3 %) et de diarrhée (3 %). Un patient est décédé d’unedétresse respiratoire. Le type de traitement administré en2ème ligne a été recueilli de manière rétrospective avec 3patients ayant reçu une monothérapie cytotoxique et 1patient traité par erlotinib. Six patients n’ont pas reçu de2ème ligne.

CommentairesCette étude de phase II confirme l’intérêt des inhibiteurs

de tyrosine kinase chez le sujet âgé, avec une médianede survie globale longue et une toxicité acceptable.Cependant, aucune donnée de qualité de vie n’est dis-ponible, et peu de patients peuvent aujourd’hui bénéficierd’un traitement par gefitinib. Ces résultats mériteraientd’être évalués en phase III, et notamment chez les sujetsplus fragiles. n


Maemondo M, et al. First-Line Gefitinib in patients aged 75 and older withadvanced non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptormutations – NEJ003 Study 1

C. Baldini, ANICOR


Bibliographie :1 Maemondo M, Minegishi Y, Inoue A, Kobayashi K, Harada M, Okinaga S, et al. First-Line Gefitinib in Patients Aged 75 or Older With Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring Epidermal Growth Factor Receptor Mutations : NEJ 003 Study. J ThoracOncol 2012 ; 7 (9) : 1417-22.2 Quoix EA, Oster J, Westeel V, Pichon E, Zaleman G, Baudrin L, et al. Weekly Paclitaxelcombined with monthly carboplatine versus single agent therapy in patients aged 70to 89 : IFCT0501 randomised phase III study in advanced non small cell lung cancer.J Clin Oncol 2010 ; 28 (18s) : abstr 2.3 Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, Yang C-H, Chu D-T, Saijo N, et al. Gefitinib or carbo-platin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361 (10) : 947-57.



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Les cancers pulmonaires non à petites cellules destade IIIb et IV chez le sujet âgé sont en troisièmeposition en terme de fréquence. Le pronostic reste

très sombre, inférieur à 5 % à 5 ans, malgré les nouvellesavancées thérapeutiques.

Cet article présente une étude observationnelle rétros-pective basée sur les données du SEER (SurveillanceEpidemiology and End Results). L’objectif de l’étude estd’analyser le devenir à court et à long terme de 1134patients américains de plus 65 ans atteints d’un cancerpulmonaire non à petites cellules de stade IIIb et IV admisen unité de soins intensifs de 1992 à 2005. Les causesd’admission retenues ont été limitées à des complicationsfréquentes liées au cancer ou des progressions tumorales.

La mortalité observée au cours de l’hospitalisation en unitéde soins intensifs est de 33 % (95 % CI : 30-36 %). Lespatients qui nécessitent une ventilation artificielle sontceux qui décèdent le plus (P < 0,0001). Seulement 19 %des patients survivants bénéficieront d’un traitement parchimiothérapie ou radiothérapie.

Chez les patients survivants, la mortalité est de 71 % à90 jours et de 90 % à 1 an. Cette mortalité est majorée

dans les contexte de sepsis (86 %, 95 % CI : 81-90 %),ou lors d’un recours d’une ventilation artificielle (85 %, 95 %CI : 79-90 %).

La survie à court terme au cours de l’hospitalisation ensoins intensifs est meilleure que celle observée aupara-vant, grâce à une meilleure sélection des critères d’ad-mission en soins intensifs et une amélioration thérapeu-tique de la ventilation mécanique et de la gestion dessepsis. Mais le pronostic à long terme reste fortement com-promis à la sortie de l’unité de soins intensifs. Cet articlemet en avant la nécessité d’anticiper avec les patients laconduite à tenir en cas d’aggravation, en discutant le rap-port coût/bénéfice. On note que le recours aux soins pal-liatifs a été sous-utilisé dans cette étude. n


Bonomi MR, et al. Outcomes of elderly patients with stage IIIB-IV non-small celllung cancer admitted to the intensive care unit 1

N. Marques, AJORA


Bibliographie :1 Bonomi MR, Smith CB, Mhango G, Wisnivesky JP. Outcomes of elderly patients withstage IIIB-IV non-small cell lung cancer admitted to the intensive care unit. Lung Cancer2012 ; 77 (3) : 600-4.



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RésuméCette étude prospective multicentrique américaine avait

pour but de développer un score prédictif de toxicitésévère à la chimiothérapie chez le sujet âgé, tenant comptedes caractéristiques de la chimiothérapie, ainsi que de cellesdes patients. L’objectif principal était la première occur-rence d’une toxicité sévère définie comme de grade 4 héma-tologique (H), ou de grade ¾ non hématologique (NH), selonla NCI-ctc version 3.0.

Les patients inclus avaient ≥ 70 ans, recevaient une 1ère

à une 4ème ligne de chimiothérapie. Vingt-quatre variablesétaient évaluées en baseline comportant : des paramètrescliniques : âge, sexe, BMI, tension artérielle diastolique(TAd), Cumulative Illness Rating scale-geriatric (CIRS-G),nombre de médications en cours, auto-évaluation de l’étatde santé (AEES), Performans Status (PS), des paramè-tres biologiques : taux de globules blancs, hémoglobine,ASAT, LDH, clairance de la créatinine, albumine, les échellesd’évaluation gériatrique : Lawton 9-item InstrumentalActivities of Daily Living (IADL), Mini-Nutritional Assessment(MNA), folstein Mini Mental Status (MMS), GeriatricDepression Scale (GDS)-short form, ainsi que des varia-bles liées à la pathologie cancéreuse : stade tumoral, inva-sion de la moelle osseuse, chimiothérapie antérieure etréponse tumorale, toxicité du protocole de chimiothéra-pie (chemotox) déterminée par l’index MAX2 2.

518 patients ont été inclus (331 pour la première cohorte,et 187 pour la cohorte de validation), le sex ratio était de1,86 %, ils avaient un PS à 0-1, 75 % avaient une tumeurde stade III-IV, les tumeurs les plus fréquentes étaient lecancer du poumon (20 %) et du sein (20 %). Soixante-quatre pour cent des patients ont présenté une toxicitésévère : 32 % ont eu une toxicité H et 56 % une toxicitéNH. Le temps médian de survenue d’une toxicité sévèreétait de 22 jours [rangs interquartiles : 9-51]. Le CRASHscore a été construit selon 2 sous scores : toxicités H et

toxicités NH. Les facteurs prédictifs de toxicité H étaient :le taux de lymphocytes, d’ASAT, de LDH, l’IADL, la TAdet chemotox. Les 4 derniers facteurs permettaient le meil-leur modèle (catégories de risque : faible : 7 %; faible àmoyen : 23 % : moyen à élevé : 54 % ; haut : 100 % ;Ptrend < 0,001). Les facteurs prédictifs de toxicités NHétaient : hémoglobine, clairance de la créatinine, albu-mine, AEES, PS, MMS, MNA, chemotox. Les 4 derniersfacteurs permettaient le meilleur modèle (catégories derisque : 33 %, 46 %, 67 % et 93 % respectivement,Ptrend < 0,001). En combinant les 2 sous scores, lescatégories de risque étaient 50 %, 58 %, 77 % et 79 %,respectivement, Ptrend < 0,001. Ces résultats furent confir-més dans la cohorte de validation.

Le score CRASH permet de déterminer des niveaux derisque de toxicité sévère chez les patients âgés traités parchimiothérapie.

CommentairesLe score CRASH est le premier score à être publié dans

la littérature permettant de déterminer un risque de toxi-cité sévère chez le sujet âgé traité par chimiothérapie, enintégrant le risque lié à la chimiothérapie ainsi que le risquelié aux caractéristiques des patients.

Il est à noter que l’index MAX2 2 précédemment publiépar la même équipe est pertinent dans cette étude, puisqueprédictif des toxicités H comme NH. n


Extermann M, et al. Predicting the risk of chemotherapy toxicity in older Patients :the Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-age patients (CRASH) score 1

S. Cousin, ANICOR


Bibliographie :1 Extermann M, Bonetti M, Sledge GW, O’Dwyer PJ, Bonomi P, Benson AB 3rd. MAX2--a convenient index to estimate the average per patient risk for chemotherapy toxi-city ; validation in ECOG trials. Eur J Cancer 2004 ; 40 (8) : 1193-8.2 Extermann M, Boler I, Reich RR, Lyman GH, Brown RH, DeFelice J, et al. Predictingthe risk of chemotherapy toxicity in older patients : the Chemotherapy Risk AssessmentScale for High-Age Patients (CRASH) score. Cancer 2012 ; 118 (13) : 3377-86.



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Cette étude prospective multicentrique française aétudié la valeur prédictive de survie à court terme(< 6 mois) d’échelles d’évaluation gériatrique chez

des patients de plus de 70 ans auxquels est proposée unepremière ligne de chimiothérapie sur des primitifs variés.

348 patients ont été ainsi évalués à l’aide d’une évalua-tion gériatrique abrégée incluant : MMSE (Mini mental stateexam), ADL, IADL, MNA (Mini nutritional assessment),GUG (Timed get up and go) et GDS15 (Geriatric depres-sion scale). Cette évaluation était associée à des notionsde tumeurs localisées ou avancées et de stratégie théra-peutique envisagée (standard, standard à dose diminuées,adaptée).

56 patients (16,1 %) sont décédés dans les 6 mois sui-vant l’inclusion. L’analyse univariée identifiait comme fac-teurs prédictifs : sexe masculin (p = 0,047), maladie avan-cée (p = 0,001), thrombopénie (p = 0,015), score MNAanormal (< 23,5) (p = 0,002), score MMSE anormal (< 23)

(p = 0,012), PS > 2 (p = 0,001), maladie cancéreuse autreque lymphome NH ou digestif (p = 0,007) et GUG long(> 20 s) (p = 0,001).

L’analyse multivariée ne retenait comme facteur prédic-tif indépendants que : sexe masculin (p = 0,013), le stadeavancé (p = 0,003), le MNA < 23,5 (p = 0,013) et GUG > 20 s(p = 0,006).

Cette étude met en évidence des facteurs prédictifs desurvie simples à rechercher dans la pratique quotidienne,afin d’adapter le traitement au profil de fragilité du patientâgé. Son originalité provient de la variable étudiée : la sur-vie à court terme et l’absence de cancers mammaires danscette étude. n


Soubeyran P, et al. Predictors of early death risk in older patients treated withfirst-line chemotherapy for cancer 1

R. Tanguy, AJORA


Bibliographie :1 Soubeyran P, Fonck M, Blanc-Bisson C, Blanc JF, Ceccaldi J, Mertens C, et al. Predictorsof early death risk in older patients treated with first-line chemotherapy for cancer. JClin Oncol 2012 ; 30 (15) : 1829-34.



RésuméLa prise en charge des carcinomes de la tête et du cou

localement avancés (LAHNC) chez le sujet âgé représenteun défi en raison des comorbidités, des dysfonctions d’or-ganes et/ou de l’état général. Le but de cette étude estd’évaluer l’efficacité de la radiothérapie (RT) chez lespatients âgés (plus de 65 ans) atteints de LAHNC à hautrisque.

Une revue rétrospective de 73 patients âgés a été réa-lisée. Les stades II à IV (1 seul site métastatique) ont étéinclus ainsi que des cancers de l’oropharynx, de la cavitéorale, du larynx, de la glande salivaire, du nasopharynx,de l’hypophrarynx, des sinus paranasaux et un carcinomed’origine indifférenciée.

L’âge médian était de 74 ans. Cinquante-trois pour centdes patients ont reçu de la chimiothérapie (CT) concomi-tante. L’étalement médian était de 53 jours, et la dose totalemédiane de 66 Gy. Avec un suivi médian de 24 mois, lecontrôle local (CL) était de 80 %, et les rechutes métasta-tique (RM) de 12 %. Quatre-vingt-deux pour cent despatients étaient toujours en vie à la fin de l’étude, avec unesurvie globale à 2 ans de 96 % (IC 95 %: 87 – 99 %). LaCT n’a pas amélioré le contrôle local (CT : 80 % vs RT :

79 %, p = 0,88), ni le taux de rechute métastatique (CT :11 % vs RT: 14 %, p = 0,73). Les patients traités par modu-lation d’intensité ont eu un meilleur taux de CL que ceuxtraités en RT 3D (94 % vs 96 %, p = 0,008). Quatre-vingt-seize pour cent des patients ont expérimenté une toxicitéde grade 2-3 (épithélite, mucite, dysphagie et xérostomie),et 4 % des patients (3 patients) ont eu une toxicité degrade 4.

CommentairesLes patients âgés atteints de LAHNC peuvent être pris

en charge par radiothérapie avec des taux de contrôle trèssatisfaisants et un bon taux de survie globale à 2 ans.Cependant, le caractère rétrospectif de cette étude, le fai-ble effectif des patients et la variété des sites tumorauxincitent à réaliser des essais prospectifs dans cette popu-lation. n


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Jilani OK, et al. Radiation therapy is well tolerated and produces excellent localcontrol rates in elderly patients with locally advanced head and neck cancers 1

X. Liem, ANICOR


Bibliographie :1 Jilani OK, Singh P, Wernicke AG, Kutler DI, Kuhel W, Christos P, et al. Radiation the-rapy is well tolerated and produces excellent control rates in elderly patients with locallyadvanced head and neck cancers. J Geriatr Oncol 2012 ; 3 (4) : 337-43.



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L’ impact du dépistage par dosage du PSA est plusque jamais sujet à controverse avec des donnéesévoquant une absence de bénéfices en survie du

traitement des formes à bas risque au prix d’une morbi-dité post-opératoire 2.

Cet article présente une étude (PIVOT) prospective quia randomisé les patients présentant un adénocarcinomeprostatique localisé quel que soit le score de Gleason etle PSA initial entre chirurgie et surveillance active. Malgréles limites de cette étude centrée sur le faible nombre depatients inclus (364 dans le groupe prostatectomie et 367dans le groupe observation sur 5023 patients éligibles ini-tialement), et un nombre important de cross-over (53observations seules dans le groupe prostatectomie et 36prostatectomies dans le groupe surveillance), cette étudemet en évidence, avec un recul de 10 ans, une absencede différence significative de survie globale et spécifiqueentre les deux procédures.

L’analyse des sous-groupes retrouve un intérêt en sur-vie globale à la prostatectomie pour les patients ayant unPSA initial supérieur à 10 ng/ml (p = 0,04), et une tendancedans le même sens pour les patients présentant un can-cer prostatique de risque intermédiaire à élever (p = 0,07).

Pour la survie spécifique, il n’existait pas de sous-groupeoù la chirurgie présentait un intérêt statistiquement signi-ficatif.

A noter que l’analyse par âge, score de Charlson et per-formans status n’apportait pas d’information supplémen-taire.

Par ailleurs, les morbidités de la chirurgie étaient com-parables aux données de la littérature (80 % de troublesérectiles et 17 % d’incontinence urinaire).

Ainsi, cette étude apporte des éléments importants dedécision devant la découverte d’un adénocarcinomeprostatique localisé notamment à faible risque et avec unPSA initial inférieur à 10 ng/ml en faveur d’une surveillanceactive et questionne d’autant à un dépistage systématiquepar PSA. n


Wilt TJ, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer 1

R. Tanguy, AJORA


Bibliographie :1 Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ, Andriole GL, Culkin D, et al. Prostate CancerIntervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group. N Engl J Med 2012 ; 367(3) : 203-13.2 Smith MR. Effective treatment for early-stage prostate cancer- possible, necessary,or both? N Engl J Med 2011 ; 364 (18) : 1770-2.



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Actualités thérapeutiques

L’arsenal thérapeutique des LaboratoiresBayer est en plein essor depuis la mise surle marché de Nexavar® (sorafenib) il y a5 ans. Cet agent d’administration orale a étéle 1er traitement ciblé à obtenir une indica-tion dans le cancer du rein métastatique.Dans le traitement du cancer primitif du foieau stade métastatique, 2ème indication deNexavar®, le sorafenib est le seul agent enre-gistré à avoir démontré un bénéfice de sur-vie globale. Aujourd’hui disponible dans plusde 100 pays, son développement clinique sepoursuit avec un large programme dephase III dans le cancer du sein et de la thy-roïde, ainsi qu’en situation adjuvante dansle cancer du rein et l’hépatocarcinome 1.A côté de cette démarche de recherche cli-nique active avec le sorafenib, deux autresagents prometteurs sont en cours de déve-loppement :Le regorafenib (BAY 73-4506) est un agentinhibiteur dit multi-kinases ciblant plusieursvoies signalétiques importantes du déve-loppement tumoral : inhibition de la prolifé-ration tumorale via KIT, PDGFR, RET, desvoies signalétiques du microenvironnementtumoral par PDGFR-ß et FGFR et, enfin, inhi-bition de la néo-angiogénèse grâce à sonaction sur le VEGFR3 et TIE2 2.L’essai international multicentrique ran-domisé de phase III CORRECT dans le can-cer colorectal métastatique en progres-sion après un traitement actuellement validé,a comparé en double aveugle selon une ran-domisation 2:1, le regorafenib (160 mg/j peros en 1 seule prise ; 3 semaines de traite-ment, 1 semaine de repos) associé aux soinspalliatifs (BSC) versus un placebo plus BSC 3.Une population de 760 patients a été éva-luée (505 sous regorafenib + BSC et 255 dansle groupe placebo. Le critère principal dejugement était la survie globale (SG). Dèsl’analyse intermédiaire planifiée, une amé-

lioration significative de SG de 29 % (médianede 6,4mois vs 5 mois: HR de 0,77 p = 0,0052)a été mise en évidence, ayant entraîné l’ar-rêt de l’essai. Ces résultats sur la SG ont étéobservés dans tous les sous-groupes ana-lysés. Ils ont suscité un vif intérêt de la com-munauté scientifique et ont fait l’objet denombreuses présentations orales en 2012aux congrès de l’American Society of ClinicalOncology (ASCO) GI, puis en juin dernier àl’ASCO, l’European Society of MedicalOncology (ESMO) et au 14ème congrès sur lescancers digestifs (WCGC) 4-6. Un dossierd’enregistrement a été déposé auprès de laFood and Drug Administration (revue priori-taire du dossier) et de la European MedicalAgency.Le regorafenib est également prometteurdans la prise en charge des tumeurs stro-males digestives (GIST) après échec du trai-tement par imatinib ou sunitinib : l’étudeGRID de phase III a comparé selon une ran-domisation 2:1, le regorafenib (160 mg/j peros en 1 seule prise ; 3 semaines de traite-ment, 1 semaine de repos) à un placebo. Lasurvie sans progression (SSP) était le critèreprincipal d’efficacité était dans cet essai 7.Le radium 223 dichloride (Alpharadin) est unradio-pharmaceutique émetteur de parti-cule alpha en développement dans le trai-tement des métastases osseuses. L’étudeALSYMPCA est un essai international dephase III, randomisé 2:1 en double aveuglecomparant Alpharadin (6 injections IV sépa-rées chacune de 4 semaines) + soins pal-liatifs (BSC) versus placebo plus aux BSC chezdes patients atteints de cancer de la pros-tate résistant à la castration, et avec métas-tases osseuses symptomatiques. Le critèreprincipal de jugement de cette étude étaitla SG 8.Une population de 921 patients inéligiblesou intolérants au docétaxel ou encore en

échec après avoir reçu cet agent, a étéincluse dans 19 pays par 100 centres par-ticipants.Là encore, dès l’analyse intermédiaire pla-nifiée, un bénéfice de SG de 44 % a été misen évidence en faveur de l’Alpharadin(HR = 0,695, p = 0,00007), avec un allon-gement médian de 3,6 mois de la SG. La tolé-rance du traitement a été celle préalablementobservée avec cet agent dans les étudesprécédentes 8.Ces résultats hautement significatifs ontconduit à clore l’essai prématurément : ledossier de ce radio-pharmaceutique feral’objet d’une soumission et évaluation accé-lérées par la FDA. n

1 Data on file Bayer.2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA,Schütz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506) : a new oral mul-tikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenicreceptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumoractivity. Int J Cancer 2011 ; 129 (1) : 245-55.3 Grothey A, Sobrero AF, Siena S, Falcone A, Ychou M, LenzHJ, et al. Results of a phase III randomized, double-blind,placebo-controlled, multicenter trial (CORRECT) of regora-fenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plusBSC in patients with mCRC who have progressed after stan-dard therapies. ASCO GI 2012 ; LBA385.4 Van Cutsem E, Sobrero AF, Siena S, Falcone A, Ychou M,Humblet Y, et al. Phase III CORRECT trial of regorafenib inmetastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO 2012 ; Abstract3502.5 Van Cutsem E. Phase III CORRECT trial of regorafenib inmetastatic colorectal cancer (mCRC) : Overall survival update.ESMO 2012 ; LBA18.6 Sobrero A, et al. Phase 3 CORRECT trial of regorafenib inmetastatic colorectal cancer (mCRC). WGCIC 2012.7 George S, Wang Q, Heinrich MC, Corless CL, Zhu M,Butrynski JE, et al. Efficacy and safety of regorafenib in patientswith metastatic and/or unresectable GI stromal tumor afterfailure of imatinib and sunitinib : a multicenter phase II trial.J Clin Oncol 2012 ; 30 (19) : 2401-7.8 Parker C, Heinrich D, O’Sullivan JM, Fossa SD, ChodackiA, Demkow T, et al. Overall survival benefit and safety pro-file of radium-223 chloride, a first-in-class alpha-pharma-ceutical: Results from a phase III randomized trial (ALSYMPCA)in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC)with bone metastases. ASCO GI 2012 ; Abstract 8.

Bayer Oncologie enrichit son offre produits avec le regorafenib (BAY 73-4506) et l’Alpharadin(radium-223 dichloride)



Le Journal d’OncoGériatrie®: Docteur Ghebriou,qu’est-ce que le FROG?

Djamel Ghebriou : Le FROG est le FRancilianOncogeriatric Group. Ce groupe a été créé par dix méde-cins exerçant en région Ile-de-France dans diverses spé-cialités. L’idée étant de structurer un réseau et de fédérerles acteurs impliqués dans le champ de l’oncogériatrie surnotre région pour exploiter son formidable potentiel. LeFROG est ouvert à toutes celles et ceux qui veulent réa-liser des projets en oncogériatrie. D’ailleurs, il est prévud’élargir le bureau prochainement. Le FROG a un siteinternet : www.frog-oncogeriatrie.com.

Le JOG®: Quelles sont ses principales missions?D.G. : Si la SoFOG est la voix de l’oncogériatrie en France

et dans les pays francophones, le FROG souhaite être sonporte-voix en Ile-de-France. Il s’agit d’un groupe à dimen-sion régionale. Il a pour but de promouvoir la formation etl’information médicale, l’enseignement, et d’inciter larecherche dans le domaine de l’oncogériatrie. Le FROGpourrait aussi servir de relais auprès des grands groupesde recherche en oncogériatrie tel que le GERICO, ou parspécialités d’organe pour mobiliser efficacement toutes lesforces vives franciliennes et aider au développement, entreautres, d’essais cliniques chez le sujet âgé souffrant decancer.

Le JOG®: Comment va s’articuler le FROG par rap-port aux Unités de Coordination en OncoGériatrie(UCOG)?

D.G. : Des membres du FROG font partie des UCOG enIle-de-France, de même que certains membres sont desacteurs de la SoFOG. Il y a donc une continuité et des liensentre ces entités. Les UCOG sont en train de se structu-rer, le maillage du territoire est en cours, mais il est tout àfait incomplet pour l’instant. Le FROG a vocation à rassem-bler au delà des UCOG telles qu’elles existent aujourd’hui,en fédérant par exemple aussi les établissements privés.

Le JOG®: Comment voyez-vous le FROG dans deuxans?

D.G. : J’ai la conviction que la SoFOG doit s’appuyer surdes groupes régionaux pour plus d’efficience. Les mis-

sions du FROG pourraient être amenées à évoluer selonles orientations de notre société nationale. Le FROG conti-nue aussi de se structurer et aura une capacité de travailet de production encore bien supérieure dans deux anspour faire vivre l’oncogériatrie en Ile-de-France.

Le JOG®: Pouvez-vous citer quelques événementspassés ou futurs du FROG?

D.G. : Bien que le FROG soit un groupe jeune, il s’estmontré extrêmement dynamique cette année. Il a orga-nisé les Premières Rencontres Franciliennes enOncogériatrie ainsi que Premiers Ateliers d’Hématogériatriedu FROG, qui ont reçu un excellent accueil. Nous orga-nisons un Post-SIOG le 22 novembre 2012. D’autres pro-jets sont en cours, notamment la Coupe du FROG qui setiendra le jeudi 28 mars 2013. Le principe : chaque hôpi-tal est représenté par une équipe multi-disciplinaire de RCP.Toutes les équipes, chacune à leur table, passent en RCP3 dossiers de cancers du sujet âgé. Ensuite on compareles propositions de prise en charge.

Sur le fond : il s’agit de discuter, d’échanger, de confron-ter les points de vue et voir pourquoi le même patient n’estpas traité de la même manière partout. Sur la forme, l’équipequi fera les propositions les plus proches de la RCP d’ex-perts gagnera la Coupe du FROG. Cela relève plus de lasymbolique car il n’y a pas de classement, tous les parti-cipants sortiront gagnants de cette journée. Ce sera uneoccasion de réunir un certain nombre d’établissementspublics et privés, centres anticancéreux, CHU et CHG.

Pour terminer, le groupe lance « l’Observatoire du FROG »en 2013 dont le but est d’étudier la tolérance des proto-coles de chimiothérapie chez le patient âgé dans la vraievie. L’idée est d’apprécier ce qui se passe chez despatients non sélectionnés, afin de réfléchir à une harmo-nisation et optimisation des pratiques. Nous communique-rons davantage sur ce grand projet sous peu. n


Le FROG voix francilienne de l’OncogériatrieInterview du Docteur Djamel Ghebriou, Président du FROG (FRancilian Oncogeriatric Group), réalisée au Congrèsde la SIOG en octobre 2012 à Manchester (UK).Par Dimitri Verza, Directeur de la publication du Journal d’OncoGériatrie®


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Retrouvez l’agenda complet des congrès sur notre site internetwww.le-jog.com

Décembre 2012• 4 - 8 décembre, San Antonio, Etats-Unis – 54th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium

www.sabcs.org

• 8 - 11 décembre, Atlanta, Etats-Unis – 54th American Society of Hematology Annual Meetingwww.hematology.org

Janvier 2013• 16 - 19 janvier, Nice, France – 13ème Cours Francophone Supérieur sur le Cancer du Sein

www.cours-rpc-nice-saintpaul.fr

• 24 - 26 janvier, San Francisco, Etats-Unis – ASCO Gastrointestinal Cancers Symposiumwww.gicasym.org

Février 2013• 5 - 7 février, Paris, France – 24th International Congress on Anti-Cancer Treatment

www.icact.com

• 14 - 16 février, Orlando, Florida, Etats-Unis – ASCO Genitourinary Cancers Symposiumwww.gucasym.org

Mars 2013• 15 - 19 mars, Milan, Italie – 28th Annual EAU Congress

www.eaumilan2013.org

• 21 - 22 mars, Monaco – 4ème Monaco Age Oncologiewww.mao-monaco.org

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