variabilité de la réponse thérapeutique et adaptation posologique de lénoxaparine utilisée à...

Variabilité de la réponse Variabilité de la réponse

thérapeutique et adaptation thérapeutique et adaptation

posologique de l’énoxaparine utilisée posologique de l’énoxaparine utilisée

à titre préventif après la pose d’une à titre préventif après la pose d’une

Prothèse Totale de Hanche (PTH)Prothèse Totale de Hanche (PTH)

P. MARTIN, S. CHANTEL, P.Y. PETIT, F. P. MARTIN, S. CHANTEL, P.Y. PETIT, F. SAULNIER, M. SAULNIER, M. BENOIST, S. GRANGER,BENOIST, S. GRANGER, D. MASSIGNON, X. DODE, G. D. MASSIGNON, X. DODE, G.

AULAGNERAULAGNER

RECA - 18 Octobre 2005RECA - 18 Octobre 2005

Enoxaparine : HBPM indiquée dans la Enoxaparine : HBPM indiquée dans la prophylaxie des thromboses veineuses prophylaxie des thromboses veineuses profondes (TVP), à posologie standard (40mg X profondes (TVP), à posologie standard (40mg X 1/jour), en particulier en chirurgie orthopédique1/jour), en particulier en chirurgie orthopédique

Incidence des thromboses malgré le traitement Incidence des thromboses malgré le traitement préventif : de 5 à 15% selon les études, dans les préventif : de 5 à 15% selon les études, dans les PTHPTH

Variabilité pharmacocinétique (PK) des HBPM Variabilité pharmacocinétique (PK) des HBPM • à doses préventives ?à doses préventives ?• conséquences cliniques ?conséquences cliniques ?

Intérêt d’une étude de PK de population de Intérêt d’une étude de PK de population de l’énoxaparine, au sein d’une population l’énoxaparine, au sein d’une population « générale » bénéficiant d’une PTH ou d’une « générale » bénéficiant d’une PTH ou d’une PTGPTG

Rationnel de Rationnel de l’étudel’étude

2: Estimation des paramètres PK d’un patient de la population

3: Estimation des paramètres PK d’un nouveau patient et prédiction des concentrations plasmatiques futures (USC*Pack)

Patient 1

Patient 2

Patient 3

1: Estimation des paramètres PK de la population (Vol, Kel)

Population

Méthode d’étude de la variabilité Méthode d’étude de la variabilité pharmacocinétique au sein d’une populationpharmacocinétique au sein d’une population

Pharmacocinétique de Pharmacocinétique de populationpopulation

ObjectifsObjectifs

Décrire et estimer la variabilité Décrire et estimer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle de pharmacocinétique interindividuelle de l’énoxaparine en chirurgie l’énoxaparine en chirurgie orthopédiqueorthopédique

Évaluer les conséquences de la Évaluer les conséquences de la variabilité pharmacocinétique sur variabilité pharmacocinétique sur l’incidence des TVPl’incidence des TVP

PatientsPatients

69 patients hospitalisés 69 patients hospitalisés pour la pose d’une PTH pour la pose d’une PTH ou d ’une PTG ou d ’une PTG

Prophylaxie de la MTEV Prophylaxie de la MTEV par énoxaparine 4000 par énoxaparine 4000 UI/j en sous-cutanéeUI/j en sous-cutanée

Prélèvement de 5ml de Prélèvement de 5ml de sang pour dosage de sang pour dosage de l’activité anti-Xa par l’activité anti-Xa par méthode chromogéniqueméthode chromogénique

Echo-doppler à J5-J6Echo-doppler à J5-J6

Activité anti-Xa en fonction du temps

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0 4 8 12 16 20 24

Temps (heures)

Acti

vit

é a

nti

-Xa (

UI/m

l)

J1

J3

J5

MéthodesMéthodes

Étude de PK de population (logiciel NPEM), pour Étude de PK de population (logiciel NPEM), pour l’estimation de la variabilité pharmacocinétique au l’estimation de la variabilité pharmacocinétique au sein des patients inclussein des patients inclus

DistributionAbsorptio

n Compartiment central (Vol)

Médicament

Élimination

KelÉlimination non

rénale

Ki

Élimination rénale

Ks x CLCR

Cl = Vol x Kel

MéthodesMéthodes

Corrélation paramètres PK / covariables Corrélation paramètres PK / covariables (âge, poids, clairance de la créatinine)(âge, poids, clairance de la créatinine)

Régression logistique uni- et multivariéeRégression logistique uni- et multivariée

Construction d’un modèle prédictif du risque Construction d’un modèle prédictif du risque de TVP en fonction des facteurs de risque de TVP en fonction des facteurs de risque potentiels, dont l’activité anti-Xa potentiels, dont l’activité anti-Xa

Détection des facteurs de risques, significatifs Détection des facteurs de risques, significatifs et indépendamment corrélés au risque de TVPet indépendamment corrélés au risque de TVP

RésultatsRésultats

69 patients inclus :69 patients inclus :

57 PTH57 PTH

12 PTG12 PTG

7 TVP diagnostiquées à l’écho-doppler7 TVP diagnostiquées à l’écho-doppler

4 parmi les PTH (7%)4 parmi les PTH (7%)

3 parmi les PTG (25%) 3 parmi les PTG (25%)

Descripteurs cliniques et biologiques

N=69 patientsN=69 patients

Moyenne Intervalle

Age (années) 65 36-84Sex ratio (hommes / femmes) 38 / 31 -

Poids corporel (kg) 79 53-105Indice de masse corporelle 27,8 18,8-40,4

Créatininémie(μmol/l) 88 55-226Clairance de la créatinine (formule de Jelliffe et Jelliffe, ml/min/1,73m²)

77 24-134

Caractéristiques des Caractéristiques des patientspatients


Valeurs d’activité anti-Xa mesurées (N=69 Valeurs d’activité anti-Xa mesurées (N=69 patients)patients)

Activité anti-XaT4h (J1)

Taux résiduel (J3)

T6h (J5)

Moyenne (UI/ml)

0,39 0,01 0,27

Ecart-type 0,14 0,02 0,11

Coefficient de variation

35% - 41%


Paramètre pharmacocinétique

Cl (L/h) Vol (L) Kel (h-1)

Moyenne 1,18 4,14 0,31

Coefficient de variation

38% 57% 58%

Variabilité interindividuelle Variabilité interindividuelle pharmacocinétique au sein de la population pharmacocinétique au sein de la population (N=69 patients)(N=69 patients)


RésultatsRésultatsVariabilité interindividuelle Variabilité interindividuelle pharmacocinétique au sein de la population pharmacocinétique au sein de la population (N=69 patients)(N=69 patients)

Variabilité interindividuelle de l’exposition Variabilité interindividuelle de l’exposition totale de l’organisme à l’énoxaparine (AUC)totale de l’organisme à l’énoxaparine (AUC)

rapport de 1 à 3,5 entre le 1er et le 10ème décilerapport de 1 à 3,5 entre le 1er et le 10ème décile


0

2

4

6

8

10

12

14

16

18N

om

bre

de

pat

ients

[0;2[ [2;3[ [3;4[ [4;5[ [5;6[ [6;7[ >7

AUC (UI/ ml.h)

(AUC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du (AUC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps)temps)

36% de la variabilité PK est expliquée par le poids corporel

53% de la variabilité PK n’est pas expliquée par le poids du patient, l’âge ou la clairance de la créatinine

y = 0,0192x - 0,335

r2 = 0,3561

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

40 60 80 100 120 140

Poids (kg)

Cla

iran

ce d

e l'é

noxa

pari

ne (L

/h)

y = -0,012x + 1,9566

r2 = 0,12

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

30 40 50 60 70 80 90

Age

Cla

iran

ce d

e l'é

noxa

pari

ne (L

/h)

y = 0,0046x + 0,8236

r2 = 0,0505

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0,0 50,0 100,0 150,0

Clairance créatinine (ml/min)

Cla

iran

ce é

noxa

pari

ne (L

/h)

Corrélations clairance de l’énoxaparine / Corrélations clairance de l’énoxaparine / covariablescovariables


Analyse par régression logistique univariée Analyse par régression logistique univariée du risque de TVPdu risque de TVP

Type de Type de chirurgichirurgi

eeAgeAge PoidsPoids ClCClC

rrASAASA AXa AXa

J1J1AUCAUC

Nombre Nombre de de

facteurs facteurs de de

risquerisque

Pertes Pertes sanguinesanguine

ss

Odds Odds ratioratio 10,1010,10 1,01,0

991,011,01 0,90,9

881,751,75 0,090,09 1,051,05 1,551,55 1,001,00

pp 0,0080,008 0,00,088

0,650,65 0,30,377

0,410,41 0,120,12 0,890,89 0,960,96 0,980,98

un seul facteur de risque de TVP: « type de chirurgie » est mis en évidence en analyse univariée


Analyse par régression logistique multivariée Analyse par régression logistique multivariée des facteurs de risque de la TVPdes facteurs de risque de la TVP

Type de Type de chirurgichirurgi

ee

Age ≥ Age ≥ 75ans75ans PoidsPoids ClCrClCr

AXa J1 AXa J1 <0,30UI/<0,30UI/

mlml

Nombre Nombre de de

facteurs facteurs de de

risquerisque

Odds Odds ratioratio 41,6941,69 23,7823,78 0,960,96 1,021,02 50,850,8 1,251,25

pp 0,010,01 0,120,12 0,490,49 0,670,67 0,020,02 0,650,65

le type de chirurgie et une activité anti-Xa < 0,30 UI/ml, à T4h sont 2 facteurs de risque indépendants de TVP


Variabilité intra-individuelle de l’AUC entre J1 et J5 (N=34)Variabilité intra-individuelle de l’AUC entre J1 et J5 (N=34)

0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6Jour

AU

C

augmentation

ou diminution de

l’AUC très

variable,

selon les patients

(de -69% à +72%)


Importante variabilité pharmacocinétique de Importante variabilité pharmacocinétique de l’énoxaparine, à posologie préventivel’énoxaparine, à posologie préventive

Influence du poids corporel dans la variabilité Influence du poids corporel dans la variabilité pharmacocinétique de l’énoxaparine et à un pharmacocinétique de l’énoxaparine et à un moindre degré de l’âge, mais pas de la moindre degré de l’âge, mais pas de la clairance de la créatinineclairance de la créatinine

Une activité biologique anti-Xa < 0,30 UI/ml Une activité biologique anti-Xa < 0,30 UI/ml mesurée 4 heures après l’administration est mesurée 4 heures après l’administration est un facteur de risque indépendant du risque de un facteur de risque indépendant du risque de TVPTVP

DiscussionDiscussion

L’exposition totale de l’organisme à L’exposition totale de l’organisme à l’énoxaparine administrée à une dose l’énoxaparine administrée à une dose standard, est très variable selon les patients, standard, est très variable selon les patients, même au sein d’une population excluant des même au sein d’une population excluant des sujets très obèses ou insuffisants rénaux sujets très obèses ou insuffisants rénaux sévèressévères

53% de la variabilité interindividuelle PK est 53% de la variabilité interindividuelle PK est inexpliquéeinexpliquée

Le risque de TVP est associé, entre autres, à Le risque de TVP est associé, entre autres, à une sous-exposition en énoxaparineune sous-exposition en énoxaparine

ConclusionConclusion

Compte-tenu de l’importante Compte-tenu de l’importante variabilité PK interindividuelle et de variabilité PK interindividuelle et de ses conséquences cliniques :ses conséquences cliniques :

intérêt d’une posologie adaptée au intérêt d’une posologie adaptée au poids corporel ? poids corporel ?

dosage de l’activité anti-Xa préconisé, dosage de l’activité anti-Xa préconisé, pour obtenir une valeur > 0,30 UI/ml, pour obtenir une valeur > 0,30 UI/ml, après J1après J1

Conclusion généraleConclusion générale

variabilité de la réponse thérapeutique et adaptation posologique de lénoxaparine utilisée à...

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