valida o gradua o tif

7/30/2019 Valida o Gradua o TIF

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3- VALIDAO DE PROCESSOS:A VALIDAO NA INDSTRIA FARMACUTICA

O profissional que trabalha na rea de validao dentro de uma indstria farmacutica,pode ser considerado como aquele de maior importncia dentro da indstria, devendo estarcapacitado acerca de todas as atividades realizadas pela empresa. Despertar a ateno da grandeimportncia deste profissional faz com que se torne necessrio entender o que validao e qual sua importncia para a conduo de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma plantafarmacutica podendo influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado.Da se pergunta; Porque validar um processo de fabricao, limpeza, mtodo de anlise ousistema computacional que controle uma operao qualquer? O que determina esta necessidade?No caso da preparao de uma forma farmacutica estril, onde se detectou um fator decontaminao de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades conformepreconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 ser comercializada umaamostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto farmacutico qualquer sejaproduzido de forma segura, eficaz e reprodutvel, faz com se torne extremamente importante,validar no s seu processo de fabricao, mas tambm, todas as demais atividades que possaminfluenciar na qualidade final do mesmo.

Assim sendo, como se pode definir o termo validao?

Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validao seria a evidencia documentadade que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente edentro das especificaes e atributos de qualidade preestabelecidos.

* Ou ainda; Somente uma documentao clara e evidente pode assegurar um alto nvel desegurana a um processo especfico, afim de que este esteja em grau de produzir de maneiraconstante e uniforme um produto com correspondncia a suas especificaes e caractersticas dequalidade.

Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao?

Reduo de perdas no processo; Menor incidncia de desvios; Maior racionalizao das atividades desenvolvidas; Reduo dos nveis dos estoques de segurana; Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens;

- Validao Prospectiva: conduzida antes do incio da insero de um produto na linha deproduo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido modificaessignificativas no seu processo de fabricao, tais como; modificao de equipamentos, processode fabricao, matrias-primas crticas ou dimenses de lote. Pode ser considerada como aabordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento.

- Validao retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histrico de produo delotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validadospor esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas informaes de 20 a 40 lotes consecutivos.

Considera-se serem as informaes existentes na empresa, suficientes para se atender sexigncias legais e de registro. Deve se observar a total qualificao de equipamentos einstalaes da empresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo.

- Validao Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuio doproduto. Se aplica a produtos j a venda no mercado, mas que no possuam dados suficientespara suportar uma abordagem de validao retrospectiva.


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A implementao do programa de validao dentro da indstria farmacutica transcorrersegundo as seguintes etapas:

1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao de projeto.

2- Etapa de pr-qualificao:

- Definio das necessidades da empresa;- Seleo de fornecedores;- Inspeo de fornecedores;- Inspeo prvia da planta;- Comissionamento de equipamentos;- Definio das caractersticas do sistema.

3- Etapa de qualificao/ validao:- Qualificao de instalaes;- Qualificao operacional (instalao, operao e performance);- Validao de processos. Sistema validado

4- Re-qualificao peridica e eventual revalidao.

1- PREPARAO DO PLANO MESTRE DE VALIDAO: A proposta deste documento seriaservir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validao da empresa. Buscaexplicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinaras responsabilidades no s sobre estas atividades, como tambm, por todo o processo devalidao propriamente dito. Este documento dever incluir, no mnimo, os seguintes itens:

Aprovaes e responsabilidades Abrangncias Glossrio de termos Esboo preliminar do design da planta Qualificao e especificao das matrias-primas Descrio do processo Diviso de reas e suas classificaes Descries dos servios necessrios Descrio dos equipamentos Sistemas automatizados Arquivo do histrico dos equipamentos Documentos de construo (system master file) Protocolos necessrios POPs Agenda do processo de validao Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente

Procedimentos analticos e sua validao Programa de calibrao de equipamentos .......... de treinamento .......... de manuteno preventiva .......... de controle de modificao .......... de controle de documentos Determinao do pessoal chave Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatrios, NOPs e POPs


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necessrio considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE,quando se inicia a confeco do plano mestre de validao. Este deve conter ainda um ndice queenumera todos as etapas a serem seguidas e um glossrio de termos para que toda a equipe devalidao tenha a perfeita compreenso da terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive,glossrios de termos de legislaes vigentes relacionadas s BPFc.

Na pgina de aprovao do plano mestre de validao (PMV.), ser necessria aparticipao das seguintes reas:

rea Nome Assinatura DataProduo __/__/__

Engenharia __/__/__Segurana __/__/__Assuntos

regulatrios__/__/__

Gerencia devalidao

__/__/__

Como exemplos de termos para um glossrio do PMV temos:

- Critrio de aceitao: Nvel de qualidade aceitvel para um dado produto, lote ou unidadefabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e rejeio.

- Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadasreas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamentena qualidade do produto e no seu status validado.

- D value: O tempo necessrio para a uma dada temperatura se reduzir o nmero demicrorganismos a 90%.

- reas crticas: Locais onde produtos so mais expostos ao ambiente, em especial produtos

estreis.

- Variveis crticas de processo: Etapas do processo de fabricao de maior importncia para oproduto em termosde sua qualidade. reas crticas podem possuir no mximo 100 000partculas/m3 de ar que sejam maiores que 0.5 m. Dependendo do tipo de produto fabricado, estevalor pode ser muito menor.

- Worst case (pior caso): Conjunto de condies localizadas em torno de limites mximos emnimos nos quais existe a maior chance do processo no funcionar, quando comparado scondies ideias.

Seguindo-se os itens necessrios para a confeco do PMV, consideraremos a confecodos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser tambm denominada como

design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e produtos aserem fabricados, descrevendo como estes se enquadram s boas normas de fabricao vigentes.Cada rea produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo aperfeita descrio e previso dos servios necessrios para o bom desenvolvimento das atividadesrealizadas.


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Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;-Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000-Controle de umidade relativa e temperatura 20 oC/ 25-30% UR efervescentes e 30oC/ 60%UR paracpsulas gelatinosas duras.

Outro aspecto a se abordar seria a qualificao dos fornecedores de matrias-primas.Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao para cada material a ser utilizado naempresa, estipulando-se suas caractersticas e testes a serem realizados. Com materiaisdestinados fabricao de slidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho departcula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades. Certificados de anlisedevem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se as condies ideais dearmazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em farmacopias devemter as mesmas como referncias mnimas. Os certificados de anlise devem ser de trs diferenteslotes e o processo de fabricao e os principais subprodutos de sntese devem ser deconhecimento do comprador. Os fornecedores so obrigados a manter as embalagens dosmateriais fornecidos de acordo com as especificaes da empresa. A possibilidade de programasde re-engenharia de fornecedores de matrias-primas e fornecimento tipo just in time devem serconsiderados.

Na descrio do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinao deetapas crticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve se incluirda recepo de matria-prima at a embalagem final. Diagramas de blocos devero ser utilizadospara tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados.Na classificao de salas e reas se considera as atividades a serem realizadas, nmero depessoas envolvidas, grau de contaminao mximo permitido, determinando-se ainda, quaissistemas sero utilizados para este controle. Estes sistemas so classificados como serviosdevendo englobar a produo de gua (purificada ou para injetveis), ar condicionado, exausto,sistemas eltricos, vcuo, ar comprimido e sistemas de segurana.

Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas decalibrao e manuteno preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado deveser dispensado a sistemas eletrnicos e informatizados presentes.

A qualificao de projeto refere-se avaliao prvia realizada antes da compra de umequipamento ou reforma / construo de uma sala ou setor para checar se tais sistemas seenquadram dentro das BPFc.

2- ETAPA DE PR-QUALIFICAO nesta etapa se realiza a reviso de todos os servios, reasde produo, fluxo de produo, equipamentos e sistemas computacionais. Os fornecedoresdevem ser inspecionados quanto s condies de produo, reprodutibilidade e assepsiabuscando uma confirmao do programa de fornecimento previsto. Posteriormente ser iniciada aconfeco dos protocolos de validao. Nestes sero estabelecidos os sistemas a seremvalidados, contemplando, mtodos de anlise, fabricao, sistemas computadorizados e etc....Todos os documentos associados aos protocolos devero ser igualmente confeccionados. Natabela abaixo so exemplificados os protocolos mnimos necessrios para a implantao de umprograma de validao (Tabela 1).


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Tabela 1: Protocolos de validao a serem implementados em um programa de validao:

Objetivo QI QO VP

Fluxo S N NGerador de luz S S NAr condicionado S S Ngua S S SExausto S S NNitrognio S S N

gua fria S S NVapor purificado S S NVcuo de processo S N N

Ar comprimidopurificado

S S N

Ar comprimidode processo

S N N

Vcuo purificado S S NVcuo de secagem S N NSistemascomputacionais

S S S

Processos defabricao

S S S

Mtodos analticos N S S

Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente, reavaliadasde acordo com os resultados obtidos da implantao do protocolo. A empresa deve possuir umsuporte analtico bastante verstil para a implantao do programa de validao. Todos osequipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validao deum processo. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a

calibrao destes equipamentos. O treinamento dos funcionrios deve ter sido iniciado e osmesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histrico dosequipamentos existentes na empresa, contendo especificaes, certificados, manuais, curvas deperformance, ordem de compra, informaes sobre o fornecedor devem ser organizados,economizando tempo fundamental para o processo de validao.

Em um protocolo de validao deve constar: Objetivos Responsabilidades Etapas crticas do processo com os equipamentos utilizados Parmetros a serem medidos e variaes aceitas Metodologia analtica para teste do sistema e critrios de aceitao Descrio detalhada do sistema e equipamentos Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas


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3- ETAPA DE QUALIFICAO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa ser a qualificaodas instalaes. A planta produtiva e reas de servios avaliada segundo sua adequao sBPFc, comparando-se a correspondncia prtica entre o projeto e sua execuo, considerando-sefluxo de materiais, pessoal, produo e material balance, classificao ambiental, pressurizao derea, e adequao de servios e materiais de construo. Devero ser realizados testes deestanquedade dos filtros de ar, avaliada a presso diferencial das salas, a classificao das salasem repouso, a presena de todos os servios necessrios nas suas quantidades reais (vcuo, arcomprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manuteno dosequipamentos, assim como a avaliao dos programas de manuteno em geral.

Em resumo, nesta etapa se observa:

- Limpeza e manuteno;- Adequao do espao aos equipamentos e materiais a serem utilizados;- Adequao da rea (classificao);- Controle de contaminao;- Sistemas computacionais e sua instalao;

- Exame de toda a documentao;- Descartes de resduos e possibilidade de manuteno;- Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhos s especificaes do projeto;- Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI (equipamentos de proteo individuais ecoletivos.

Estando as instalaes adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificao, a chamadaqualificao operacional ou qualificao de equipamentos. Nesta etapa so verificadas ascondies operacionais dos equipamentos utilizados na produo e seus sistemas de alarme esegurana. Para a qualificao de um equipamento temos:

Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produo do equipamento ousistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

4 Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples;4 Especificar os parmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas

especificaes com o usurio final;

4 Checar com o fabricante o controle de fabricao do equipamento e o registro / teste demodificaes crticas;

4 Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste,primeira etapa do comissionamento;

4 Preparar relatrio final de qualificao de design.


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Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a estaatividade tenha sido concludo. Este documento deve ser considerado como um documentoque se atualiza constantemente, a cada nova informao obtida durante a validao. Suavalidade mdia de um ano. Nele deve constar alm dos itens j citados:

4 Lista preliminar de equipamentos a serem validados;

4 Diagramas dos equipamentos;

4 Dados dos locais de instalao;

4 Agenda preliminar das adaptaes dos servios mecnicos e eltricos a serem realizados;

4 Resumo das especificaes dos equipamentos;

4 Determinao das inter-relaes entre diversas peas de um equipamento e diferentesequipamentos de uma linha (family tree);

4 Qualificao do fornecedor do equipamento (experincia, familiarizao com a empresa econfidencialidade).

Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPEc e deve ser conduzida com aparticipao da equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico do fornecedor.

Qualificao de instalao: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (siteaccetability test) testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se oscomponentes especficos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; sentido derotao, vazo de gua purificada etc... segundo suas especificaes, assim como, se os mesmosse encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de manutenolimpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentoscorrespondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais utilizados nasua construo, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificao doao inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para conduo de WFI.

Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de acordo com a solicitao daempresa e instalado conforme a especificao do fabricante. Checa-se inclusive se os circuitoseletrnicos do equipamento e demais itens. fundamental que haja a identificao doequipamento pelo uso de numerao seqencial (TAG).

Procedimento para a qualificao de instalao:

Cheque o nmero de srie do equipamento antes de sua instalao;

Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado;

Cheque que se todos os acessrios e manuais foram enviados junto com o equipamento;

Verificar se toda a instalao foi realizada conforme projetado, inclusive a conexo com osservios necessrios;

Instituir e iniciar a rotina de calibrao;

Testes de IQ:

Confeccionar o mdulo de qualificao das instalaes do protocolo de validao. Nele deveconter :

4 Descrio do sistema;

4 Esquemas eletrnicos e mecnicos;

4 Manual do equipamento;


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4 Componentes;

4 Lista dos instrumentos de medida;

4 Relatrios tcnicos dos fabricantes;

4 Testes e checagens realizadas.

Qualificao operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento,verificando se ele funciona conforme previsto antes do incio das operaes; avalia-se ofuncionamento das vrias partes do sistema de produo no intervalo de calibrao. Comoexemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, ondetemos limites mximos e mnimos de peso; verificao do real volume de um tanque.- Verificao de sistemas de alarmes e dispositivos de segurana: Temperaturas mximas detrabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositrios; variao da espessura de

comprimidos e no enchimento de cpsulas; interrupo do funcionamento das hlices demisturador em sigma quando se levanta sua tampa.- Verificao dos sistemas automticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas;- Verificao de umidade relativa, temperatura, partculas por metro cbico, pressurizao e outrosaspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado;- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc correspondem arealidade).

Qualificao de performance:

-Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idnticas s reais. Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original; Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e presso em sistemas de envase com lquidos

com gua; Abertura e fechamento de vlvulas de um tanque e sua movimentao, quando carregado com

gua; Em alguns casos, quando o equipamento muito simples, nesta etapa se observar apenas

requisitos de BPFc em relao aos mesmos , principalmente se estes so muito antigos.

Algumas observaes devem ser feitas;

O nvel de ateno dedicado ao equipamento ou acessrio proporcional a necessidade daempresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bomfuncionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo,sendo fundamental a implementao de um eficiente programa de calibrao, manutenopreventiva. Em alguns casos estes sero os nicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade

de validao ser observada em equipamentos com sistemas eletrnicos ou computacionais.Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um logbook para o registro de seu uso,

produtividade, limpeza, calibrao e manuteno. Uma linha de produo pode ter sua validaoresumida da seguinte forma;1- Definio do uso;2- Definio das caractersticas tcnicas;3- Delineamento do desing do sistema;4- Compra;5- QI;


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6-QO;7-Qualificao performance.

Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa:

Protocolo de validao Desing dos equipamentos Mdulo de execuo de teste Relatrio de validao

Procedimentos de utilizao dos equipamentos Documentao de treinamento sobre utilizao dos equipamentos


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PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUO

1 Objetivo

Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratrio Tabajara,objetivando o atendimento das exigncias da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA,em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos necessrios para que aqualificao de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte tcnico confivel, sendoacompanhada de evidncias documentadas dos trabalhos desenvolvidos.

2 - AbrangnciasQualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo mquinas deenvase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de equipamentos ser dividida emtrs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaes podem ser realizadas porequipamento, por reas, contemplando os equipamentos em determinada rea, ou por grupo deequipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificao devem serdocumentadas em cada estudo.

3 - Responsabilidades10 Garantia da Qualidade

Definir a abordagem para qualificao de equipamentos e sistemas conforme prioridadesdo programa de validao da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento /sistema (ou grupo de equipamentos);

Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos naqualificao de operao e / ou performance;

Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento em qualificao, os protocolos devalidao e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificao (POPs, Relatriosde validao, livros de registro, especificaes tcnicas, manuais, etc.);

Responder por resultados inesperados; Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao produzida durante a

implantao do programa de validao; Determinar a participao de pessoas de outros setores como colaboradores do programa

de validao.

Controle de Qualidade

Oferecer suporte tcnico para anlises e coordenao para as anlises relacionadas setapas de qualificao de operao e / ou performance;

Realizar as devidas amostragens; Realizar os testes fsico-qumicos necessrios;


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ELABORAO: VERIFICAO: APROVAO:

Produo

Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios de validao; Auxiliar na execuo de amostragens, quando necessrio; Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo; Checar a qualificao, manuteno e calibrao prvia, dos instrumentos e equipamentos.

Manuteno

Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao das especificaes, critriosde aceitao e resultados obtidos na qualificao;

Manter os equipamentos em perfeito estado de conservao seguindo todas asdeterminaes do programa de manuteno preventiva dos equipamentos.

Co-executar com o setor produtivo a qualificao de instalao.

4- Guarda da Documentao Todos os documentos originais durante a validao, ficam sob a responsabilidade do

executante da validao; Os documentos concludos sero arquivados na Garantia da Qualidade, aps terem sido

devidamente aprovados.5- Memorial descritivo de equipamento:

5.1- Especificaes Funcional: tanque de ao inox destinado a preparao de anestsico localTabajara antes de sua filtrao esterilizante.

5.2 Especificaes tcnicas:1- No de TAG: 1642- Material de construo: ao inoxidvel AISI 3043- Modelo: NC4- Fabricante: Quiminox5- Numero de serie: NC6- Data de fabricao: NC

7- Localizao: 4o

Andar8- Ativo fixo: 17949- Tenso de rede: 220 V10- Tenso de comando: NC11- Freqncia de rede: 60 Hz12- Presso de ar comprimido: 200 m3/h13- Capacidade: 650 L

5.3 Descrio de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamenteenergizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento ligado, acionando o


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funcionamento da agitao; o tanque pressurizado com nitrognio filtrado e a descarga deproduto feita em vlvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean inplace por vapor puro. Aps a remoo do produto, o tanque limpo, desmontado e esterilizado.

5.4- Descrio do sistema / equipamento: tanque em ao inox 304, de capacidade de 650 L,provido de agitao mecnica impulsionada por motor eltrico. Contm 02 vlvulas de diafragma(numerao 001 e 002), vlvula de esfera 001, vlvual de presso 001 e manmetro para controle depresso. Provido de tubulao para fornecimento de servios, vapor, nitrognio e ar comprimido.

5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no equipamento somente poder ser realizadacom a aprovao da Coordenao de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta

alterao impactar no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma novaqualificao.

5.6 Qualificao de instalao. Data de realizao ___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado Conforme( S ) ( N )

TANQUE DE MISTURAExiste manual tcnico doequipamento?

Presente Sim ( )

Existe certificado do material deconstruo do tanque ?

Ao Inox 316 Teste realizadopositivo

( )

O Tanque consegue manter

estanque o nitrognio insuflado ?

Estanquedade Mantm a presso no

manmetro

( )

Havia certificado de calibrao domanmetro

Calibrado Calibrao vigente ( )

Foi realizado teste hidrosttico? No apresentavazamentos no tanque

Tanque semvazamentos

( )

O equipamento est identificado ? Nmero de TAGpresente

TAG presente ( )

As superfcies externas do tanqueso adequadas

Soldas decapadas epassivadas.

Acabamento

Conforme ( )

O tanque possui capacidade 650 L 650 L Capacidade de 650L na marcaespecificada

( )

Tampa do tanque No deve apresentar sinais de corroso nemdanos que possamcausar malfuncionamento

Conforme asespecificaes

( )

Vedao da tampa O silicone da tampautilizado como vedaose encontra em bomestado

Conformeespecificado

( )


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As superfcies internas do tanque seencontram em bom estado

Soldas decapadas epassivadas.

Acabamento polido

Conformeespecificado

( )


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AGITADOR11 O agitador est identificado? TAG presente OK ( )Fabricante identificado? WEG OK ( )

Qual a potncia do motor? 0,37 Kw OK ( )Qual a rotao do motor? 1730 rpm OK ( )Qual a tenso de alimentaoeltrica?

220 V OK ( )

Qual a freqncia de funcionamento? 60 Hz OK ( )Qual o material das hastes e hlices? Ao inox 316 OK ( )Estado geral das hastes: Sem falhas e com fixao

perfeita. No deveapresentar desgastes oudanos que possam levar acontaminao

OK ( )

Estado geral das hlices: Sem falhas e com fixaoperfeita. No deve

apresentar desgastes oudanos que possam levar acontaminao

OK ( )


VLVULA DE DIAFRAGMA12 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )Funcionalidade: Entrada de vapor no

tanqueNA NA

Fabricante da vlvula: Sisto OK ( )Qual o material da vlvula? Ao inox 316 OK ( )Qual o material da junta? Silicone OK ( )Conexo 1 pol TC OK ( )

Estado geral da vlvula: No deve apresentar falhas de conexo ouvazamentos

OK ( )

Ponto observado Especificao Observado Conforme


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( S ) ( N )VLVULA REGULADORA DE PRESSO

13 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )Funcionalidade: Regular a presso de

nitrognio no tanqueNA NA

Fabricante da vlvula: CKD OK ( )

Modelo da vlvula R 1000-BG-NT srie 1622Qual o material da vlvula? Ao inox 316 OK ( )Ponto observado Especificao Observado Conforme

( S ) ( N )MANMETRO

14 Componente est identificado? TAG presente OK ( )Funcionalidade: Controlar a presso de

nitrognio no tanqueNA NA

Fabricante do manmetro: Fambras OK ( )Escala 0-11 Bar H certificado de calibrao? Presente e vlido OK ( )Estado geral da vlvula: No deve apresentar

falhas de fixao e no

apresenta danos quepossam causar malfuncionamento

OK ( )


SEGURANA15 O local possui dimenses

adequadas?

Sim OK ( )

A instalao do equipamento atendeas condies de uso

Sim OK ( )

Todos os EPIs e EPCs necessriosestavam presente no setor:

PPRA OK ( )

Existia POP de operao no setor Sim OK ( )

Existia registro de treinamento depessoal no setor

Sim OK ( )


UTILIDADES16 As utilidades esto conectadas de

forma a facilitar a limpeza?

Sim OK ( )

O fornecimento de WFI estfuncionando conforme previsto?

Sim OK ( )

O fornecimento de N2 estfuncionando conforme previsto?

PPRA OK ( )


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UTILIDADESO fornecimento de vapor puro estfuncionando conforme previsto?

Sim OK ( )

Estado da pintura das tubulaes No deve apresentarfalhas e pontos decorroso; deve seguirpadro de cor

OK ( )

Limpeza externa No deve apresentar sujidades na parte externado componente

OK ( )

5.7 Qualificao operacional/performance. Data de realizao ___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado ( S ) ( N )Conforme

Corrida

TANQUE DE MISTURAO Tanque mantm a presso deoperao quando carregado ?

1,5 Bar por 5minutos Mantm a presso nomanmetro

( )

Foi observado algum vazamento desoluo anestsica com o tanquepressurizado?

Noapresentarvazamentosno tanque

Tanque semvazamentos

( )

Qual a rotao do motor durante afabricao do produto?

1730 -1300rpm OK ( )

Qual a freqncia de funcionamentodurante a fabricao do produto?

60 Hz OK ( )

VLVULA DE DIAFRAGMA17 A vlvula de vapor apresentava

vazamento de vapor durante sua

utilizao?

Sem vazamentos OK ( )

A vlvula abre e fecha comfacilidade?

Conforme OK ( )

A vazo de vapor atende asnecessidades para limpeza dotanque, cobrindo toda sua superfcieinterna?

Conforme OK ( )


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Ponto observado Especificao Observado ( S ) ( N )Conforme

Corrida

VLVULA REGULADORA DE PRESSO18 A vlvula de controle de presso

de nitrognio apresentava

vazamento durante sua

utilizao?

Manuteno de pressono manmetro com a

entrada de nitrognio notanque fechada

OK ( )

A vazo de nitrognio atende asnecessidades para o funcionamentodo tanque?

5,0 bar de presso nomanmetro

OK ( )

A vlvula abre e fecha comfacilidade?

Conforme OK ( )

A vazo da linha de WFI se encontraconforme especificado ?

OK ( )

5.8 Programa de manuteno preventiva: O equipamento em qualificao se encontra dentro

do programa de manuteno preventiva/corretiva da empresa, estando disponvel todas as peasde manuteno necessrias para a boa conduo do mesmo.

5.9 - No conformidades observadas:_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

5.10 - Observaes:______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________


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5.11- Concluses:

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

6 Re-qualificao

Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidao completa em casosde:

Alteraes nos equipamentos; Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou de desempenho; Alteraes de especificaes do processo de fabricao; Alteraes de sistemas auxiliares. Remanejamento dos Equipamentos. Alteraes de Lay Out.

8 - Bibliografia

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised andExpanded, 1996;

Plano Mestre de Validao Tabajara


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A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a validao de processo defabricao. A validao do processo de fabricao pode ser conduzida por 03 diferentesabordagens. Uma delas se baseia em dados histricos, enquanto as outras duas se baseiam emdados experimentais. A primeira conhecida como validao retrospectiva, enquanto as outrasduas, como validao prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou doproduto entrar no mercado) e a outra validao concorrente, realizada concomitantemente aofuncionamento do sistema.

Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que seuprimeiro lote foi fabricado com instalaes e equipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos:

Processo estvel e robusto; Sem alterao por um perodo de tempo longo; 20 lotes consecutivos (arbitrrio); Sem alterao de excipientes ou ativos; Sem alterao de equipamentos; Sem alterao de processo de fabricao.

A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a principal responsvel pelotrabalho (veracidade dos fatos). A preparao do procedimento escrito contemplar asresponsabilidades do grupo de validao, os produtos a serem validados por ordem de prioridade(vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulao), a seleo de etapas crticas eparmetros a serem medidos, a periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder oFollow up para achados inesperados e aprovaes e a localizao dos arquivos.O protocolo de validao deve conter:

Dados coletados; No de lotes estudados; Tratamento estatstico; Agenda de validao e data de aprovao.

Consideraes gerais: Considerar informaes do SAC; No observar rendimento como medida (soma de influncias); Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e variabilidade de

caractersticas das matrias-primas deve ser observado. Quando seiniciaram?

Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um processo; Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem

ser excludos.

Finaliza-se a validao, com a confeco do respectivo relatrio de validao. Neste deve secalcular mdias e desvios padro de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estesenquadram nas especificaes do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes

variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Mdia, desvio padro e teste T).


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Validao concorrente

Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada operao unitria; Preparar fluxograma de processo;

Determinar os pontos crticos e limites de especificao; Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF; Procedimento de teste e amostragem (desafio) ; Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes; O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.

Validao prospectiva

Etapas iniciais: Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo.

Desing do processo: Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias;

Procedimentos experimentais; Protocolos.

Caracterizao: Identificar as variveis crticas para cada etapa;

Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;

Verificao: Ajustar o protocolo de validao;

Determinar as variaes do processo em condies de operao;

Prepara documentos de transferncia de processo;

Finalizar as especificaes de processo;

Correr 3 lotes pilotos;

Proceder a validao formal.


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EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE PROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validao do processo defabricao do produto aplicando-se para tal a abordagem de validao concorrente, conformepreconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de validao fornecer evidnciasdocumentadas de que o processo de manipulao e embalagem est sendo realizado de acordocom as BPFatendendo ainda especificaes e atributos de qualidade pr determinadas em seuregistro.

2. Abrangncia: Este procedimento aplicvel ao processo de fabricao dos produtosChophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet Roux.

3. Responsabilidades:Setor de Garantia de Qualidade:

Reviso do procedimento fabricao e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricao);

Reviso dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo;

Reviso de toda a documentao de qualidade relacionada ao processo de fabricao doproduto;

Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados, limites de aceitao e estratgia deamostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricao do produto;

Checagem da prvia qualificao das matrias-primas, instalaes e equipamentos utilizadosna fabricao do produto fabricado;

Checagem da prvia validao das metodologias analticas utilizadas nos testes de desafio econtrole de qualidade do produto Fabricado;

Preparar o protocolo e o relatrio de validao e os protocolos de change controlreferentes fabricao do produto Fabricado;

Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para afabricao produto Fabricado.

Setor de Produo Farmacutica:

Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios para a validao;

Disponibilizarlogbooks e demais documentaes de qualidade sob a guarda deste setor;

Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do estudo de validao;

Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao;

Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto

Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;

Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Controle de Qualidade;

Realizao das amostragens;

Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos necessrios;

Aprovao dos ensaios realizados durante a validao;

Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;

Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.


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Engenharia: Superviso do servio de montagem e manuteno de equipamentos e utilidades utilizados na

fabricao do produto Fabricado;

Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de equipamentos e instalaes;

Superviso do programa de calibrao de equipamentos de medio utilizados no processo defabricao produto Fabricado.

4. Consideraes Preliminares: Todo esforo de validao aqui desenvolvido segue aabordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem seguidas seencontram relacionadas no protocolo geral de validao concorrente PPO XX-23. pr-requisitopara a validao do processo de fabricao, a qualificao de todas matrias-primas, dosequipamentos utilizados na produo, das instalaes onde este produto fabricado e ainda,

devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos, utenslios e rea e asmetodologias analticas empregadas na anlise de produto final, intermedirio e nos testes dedesafio de processo.Os seguintes documentos so utilizados como base para o desenvolvimento desteprotocolo: Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002; As instalaes devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003; As matrias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-002; Os mtodos analticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003; Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004; A validao do processo de fabricao segundo a abordagem concorrente segue o protocolo

geral PPO XP-005; Deve Ter sido observada a manuteno de todos os equipamentos de produo segundo o

PPO XP- 006; Todos os instrumentos de medio utilizados para monitorao e teste do processo devem

estar calibrados por rgo credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007.

Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3 lotes consecutivos. O produto finalproduzido deve atender s especificaes farmacopicas (quando o caso) ou aquelasdeterminadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destasespecificaes ou no atenda os valores especificados como limites de aceitao no teste desafiode processo, deve-se fazer a alterao necessria no mesmo (emitir protocolo de controle demodificao) e outros trs novos lotes devem ser testados para que o processo de validao sejaconsiderado como concludo.

4.2 Revalidao:

O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidao pelaabordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperadospelo estado de controle estatstico, pela abordagem concorrente. Durante este perodo (decorrer de20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem alteraes. Devem serconfrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024)referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidao de forma a se confirmar aadequabilidade do processo de fabricao.


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Determina a necessidade de revalidao e conseqentemente a emisso de um protocolo decontrole de modificao: Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado; Troca de equipamento utilizado no processo; Alteraes no procedimento de fabricao; Alteraes nas dimenses de lote;

Alteraes do local onde o produto era fabricado;

4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatizao proposta no Militar Standarte na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na inspeo por atributos. ABNT-Brasil, 1989.

5. Procedimento

5.1 Descrio do produto:

5.2 Avaliao de especificao e qualificao das matrias-primas utilizadas no processo.Todas as matrias-primas utilizadas no processo de fabricao do produto FABRICADO CREMECAPILAR tem suas especificaes obtidas da Farmacopia Europia 2000, Americana (USP 25)ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA.

Matria PrimaEspecificao de Matria Prima

Parmetros crticos Especificaocompleta

Matria- prima USPCdigo 1XXXX-XFORNECEDOR QUALIFICADO S ( ) N ( )

Teor: XX% - PPO XX-01


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Descrio Servios utilizados Classificaoambiental

rea Qualificada?S ( ) N ( )

PPO/Relatrio No :

Verificado por:Data:

Sala de envase HVAC e Arcomprimido

HVAC Qualificado?S ( ) N ( )

PPO ____________

Ar comp.Qualificado?S ( ) N ( )

PPO ____________

Classe DP=NA S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__

5.4 Equipamentos acessrios e utenslios: Checar a identificao, o status de limpeza doequipamento ou utenslio (verificar se o processo de limpeza validado) e se o equipamento foiqualificado. No caso de alguma no conformidade, registrar no campo de observaes e comunicara Garantia da Qualidade para que as providncias necessrias sejam tomadas

IDENTIFICAO AVALIAOItem

Descrio TAG Calibradoem:

Prximacalibrao:

Qualificao:S ( ) N ( )

PPO/Relatrio No :


01 Tanque cilndrico Sans Souci750 L com misturador emhlice Weg 10 Hp 3420 rpm3F em ao inox 304

T2___/___/__ ___/___/__ S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__

02030405


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5.5 Descrio do processo

A manipulao dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamenteapontando-se inclusive pontos crticos de controle e limites de aceitao:

5.6 Fluxograma de processo:A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo:Legenda: As setas representam os testes que sero realizados para a validao do processo. Osquadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes asmatrias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliao da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricao de trs lotesconsecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas crticas doprocesso, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variveis crticas, um mnimo, ummximo e um valor intermedirio, sendo o primeiro lote realizado com todos os parmetros dodesafio em seus valores mnimos, no segundo o valor intermedirio e o terceiro no valor mximo.Todas as atividades de fabricao devem ser acompanhadas, monitoradas e controladas e os

registros realizados nas tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificaes devese iniciar novamente o estudo, realizando-se, no entanto, as modificaes necessrias para o seuajuste.5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matrias-primas a serem utilizadas no processo, observando sua procedncia, procedimento de pesagem(limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), calibrao dasbalanas e liberao pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve ser realizado em cadaum dos trs lotes consecutivos fabricados durante o esforo de validao.


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OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

BALANA UTILIZADA: TAG__________ BALANA UTILIZADA: TAG__________CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( )PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___ PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________

ESPECIFICADO ENCONTRADOProduto Cdigo Quantidade a

pesarQuantidade

PesadaConferido por: Laudo de anlise No

Verificado por: Data:

Observaes:


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5.7.2 Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada.

Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforo de validao devem serrotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratrio decontrole de qualidade para anlise.

AMOSTRA PARA ANLISE

LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSOPRODUTO:____________________________________

LOTE:___________EQUIPAMENTO:________________

FASE:______________PESO:___________________

VOLUME:________________________________


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5.7.3 Checagem da adequao das instalaes: Durante a fabricao de cada um dos lotesem teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequaodas instalaes utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo:

OF N: ______ Peso do Lote: 1000 KgProduto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Local Especificao Encontrado Laudo ouregistro? (S) (N)


1- Almoxarifadode matrias -primas

Limpeza do local,ausncia de sobras deMP e etiquetas delimpeza.

Conforme ( )

No Conforme ( )

Registro delimpeza RL XP-01

( ) ( )

2- Sala depesagem

Limpeza do local,ausncia de sobras deMP e etiquetas delimpeza e pesagem.Qualificao daInstalao. Ambienteclasse D.

Conforme ( )

No Conforme ( )


e PPO XP-002

( ) ( )

3- Sala deLavagem

Limpeza da sala eorganizao do local.

Ausncia de utenslios emateriais estranhos aoprocesso.

Conforme ( )

No Conforme ( )


( ) ( )

4- Sala deFabricao

Limpeza da sala eorganizao do local.

Qualificao dainstalao. Ambienteclasse D.

Conforme ( )

No Conforme ( )


e PPO XP-002

( ) ( )

5- Sala deenvase

Limpeza da sala eorganizao do local.Qualificao dainstalao. Ambienteclasse D.

Conforme ( )

No Conforme ( )


e PPO XP-002

( ) ( )


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Produto: Fabricado 60 mL Cdigo: 10001


Local Especificao Encontrado Laudo ouregistro? (S) (N)


1- Boxe depesagem defluxo laminar

Limpeza do local,ambiente classe A,qualificao dainstalao e ausncia deutenslios no local.

Conforme ( )

No Conforme ( )


e PPO XP-002

( ) ( )

5.7.4 Checagem da adequao dos equipamentos: Durante a fabricao de cada um doslotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequao dos equipamentos utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes

abaixo:


Produto: Cdigo: 10001


Equipamento Especificao Encontrado Laudo ouregistro? (S) (N)


Conforme ( )

No Conforme ( )


e PPO XP-022

( ) ( )


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5.7.5 Checagem do processo: neste etapa so avaliadas a reprodutibilidade do processo e aadequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos trs lotes fabricados no esforo devalidao.OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Etapa Parmetroobservado

Especificado Obtido Pontos crticos Realizado por:Data:

Controle de processo;Mquina: Lote: Limite ideal: 0.2% Incio do envase:Final do envase:

Hora decoleta

P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10

Peso Mdio:DPR:Maior peso:

Menor peso:Densidade:Observaes e ajustes de mquina realizados:


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5.7.6 Embalagem secundria:Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes das matrias-primas, material deembalagem e produto acabado relacionados produo do produto.OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg



Material de Embalagem Especificao Material deEmbalagemConforme

Cartucho S ( ) N ( )










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5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundria:OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg



O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mnimo igual a98% ?

Sim ___No___

Se no, explique na seo de Comentrios.

Todos os critrios de aceitao foram atingidos? Sim ___No___

Se no, explique na seo de Comentrios.Comentrios:

Etapa deFabricao

Parmetro Parmetro de processo Valor Obtido Passou/Falhou

Fechamento dosfrascos

Presso da rosqueadora 4,0 a 6,5 [kgf/cm2]

Colocao de Bula Frasco sem bula NA NA

Encartuchamento Cartuchos ntegros efechados

NA NA

Rotulagem Velocidade da Linha NA


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5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validao do processo, se o pessoal envolvido seencontra treinado/certificado ou no para a atividade a ser executada.




Colaborador Treinado para oprocesso

Existe registro? Verificado por:Data:

19 Roberto

Carlos

Montanha

Sadam

Osama BinLaden

7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricao do produto emquesto se encontra apto em termos de carga biolgica para a sua execuo.

Sala/rea Especificao Encontrado Verificado por:Data:

20 Sala de

manipulao1000 ufc/mL

21 Sala de

envase 10 000 ufc/mLSala embalagemsecundria

NA

NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento.


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8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatrio de validao, paracada processo especfico, onde os dados acima tabelados so compilados e concluses sobre aadequabilidade do processo, sua reprodutibilidade, possveis ajustes e a periodicidade e motivosque levem a necessidade de sua re-validao so enumerados.

9. Relatrio de validao:Deve constar no relatrio de validao:

4 Produto;

4 Formulao;

4 Lotes testados;

4 Identificao dos equipamentos e reas;

4 Plano de amostragem;

4 Mtodo analtico utilizado;

4 Procedimento de limpeza;

4 Nmero de testes;

4 Descrio completa da amostragem;4 Critrio de aceitao utilizado e justificativa;

4 Resultados obtidos;

4 Tratamento estatstico e anlise de resultados;

4 Concluso; conforme ou no;

4 Recomendaes;

4 Assinaturas.

10. Aprovaes:

Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ:

____________________________________ Data ___/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia:

____________________________________ Data ____/____/____

11. Glossrio de Termos: Listar todos os termos tcnicos utilizados relacionados ao processo defabricao a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informaes eentendimento de todos os envolvidos.


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12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as atividades do processo que esta sendovalidado, os mtodos de anlise utilizados, protocolos de qualificao de instalaes eequipamentos e matrizes de relatrio de validao.

13. Referncias Bibliogrficas: PVG 01/01- Confeco, distribuio e normas gerais para a confeco de documentos de

validao;

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and

Expanded, 1996;

Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000;

Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000;

Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation, Pharmaceutical

Tecnology, 112-115, jan, 1997.


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VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA:

Busca contemplar a validao de todos os processo de limpeza utilizados dentro da plantaprodutiva no s para as reas de produo como tambm para todos os equipamentos eutenslios utilizados. Sero sujeitos a validao os processo de limpeza empregado, no s paraos equipamentos de produo (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para aslinhas de produo (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matrias-primase equipamentos de laboratrio. Normalmente, o grau de ateno dispensado, assim como, o rigornos critrios de aceitao sero proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questona qualidade final do produto.

A primeira considerao a ser feita seria:

O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO O LIMPO????

A resposta a esta questo, aparentemente bvia, mostra a complexidade do que seria a

validao de um processo de limpeza e sua importncia. A eficiente limpeza de um equipamentoou rea poder evitar problemas gravssimos, como;

DIAZEPAM

x

CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza utilizadossejam capazes de demonstrar que houve a remoo total de todos os resduos ou impurezaspresentes at um nvel aceitvel. Este critrio de aceitao deve ser determinado pela empresa

em funo das caractersticas de cada produto e de cada linha de produo. Estes procedimentosdevem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questo, o tipo de produtonele processado e a possveis interaes deste com os agentes de limpeza.Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da preparaode um shampoo em um reator de ao inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas parainjetveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza:Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo deveroser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de preveniravarias ou contaminaes que possam alterar a segurana, identidade, ttulo, qualidade ou purezade um produto farmacutico, fazendo com que este no atenda requisitos oficiais e deestabilidade.Para se exemplificar a importncia da validao de um processo de limpeza, em 1996 das 55warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a

cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica e microbilogica.Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser confeccionado um documento

escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este conhecido como Writtencleaning program. Neste deve constar:

Protocolo de validao Plano de validao Responsabilidades Documentao correlata


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Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados Mtodos analticos e sua validao Desvios em relao aos outros lotes precedentes Programas de treinamento Proteo dos equipamentos limpos Explicao racional dos limites de aceitao

Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao Prazo mximo de limpeza e etiquetagem Registro e conservao dos documentos produzidos

O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto emquesto, existindo diferentes cenrios a serem confrontados;-Produtos biotecnolgicos-Frmacos-Formas farmacuticas finais

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio dalimpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo de validao,devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de amostragem especficasdevem ser desenvolvidos para cada caso especfico.

A nvel qumico devemos analisar:

-Resduos de princpio ativo-Resduos de excipientes-Produtos de degradao-Resduos de detergente e ou sanitizantes

A nvel microbiolgico devemos analisar:

-gua-D value-Curva de descontaminao

De forma similar ao que se observou para a validao de processos produtivos, a validao de umprocesso de limpeza se iniciar com a confeco do validation master plan. Neste documento,dever constar:

Diagrama do fluxo de produo Equipamentos a serem limpos Anlise crtica do processo de limpeza Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem Formato do protocolo de validao de limpeza Recursos envolvidos e qualificao do pessoal Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos e resduos de detergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a eficincia do processo de amostragem; oclculo do fator de recuperao deve ser realizado nos seguintes aspectos;

-Parte do equipamento a testar-Tipo de material


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-Tcnica de recuperao do resduo

Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas deamostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condiesmais prximas o possvel daquelas tidas como reais.Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% daquantidade terica para que se considere a tcnica como adequada. Todos os procedimentosoperacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo.

Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os padres eespecificaes com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar aeficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou rea,garantindo ainda que a presena de microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados.Estes critrios/limites de aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos:

-Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... .-Tipo de limpeza: Manual ou automtica-Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade

Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitao, o procedimento de limpezadeve observar;

-Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a limpeza-A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto-Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a completa remoo do agente delimpeza-no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto fabricado poder estar presente na dosemxima teraputica do produto processado posteriormente aps a limpeza

Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo, temos:

No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricadosaps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos:

Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01%Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormenteassim como a rea do equipamento utilizado.Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a chamadaNOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa dofrmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.

Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como sedetermina a ordem de prioridades da empresa?Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais no sero utilizados precedentes parasua limpeza, sendo observado:

-Poltica da empresa-Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros-Solubilidade em gua do produto-Afinidade com os excipientes


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-Solubilidade dos excipientes-Toxicidade-Restries ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como citostticos edigitlicos, -lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar precedentes, devendo ser seus

processos de limpeza previamente validados.Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis ( 1mg/100mL) seroalvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso desubstncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendncia a formar incrustaes quando douso de gua para limpeza (precipitao do ativo).

A ED 50 do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridadesprimeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua.

PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO:

Neste documento, ser descrito o processo a ser seguido quando da execuo doprocedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas;

Descrio do objetivo do trabalho responsabilidades Descrio do produto:MatrizSolubilidade em guaDados toxicolgicos e DL 50Dose teraputica mnimaPosologia diria Desenvolvimento do critrio de aceitao Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos crticos Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total

Equipamento superfcie decontato total

(cm2)

Material Local de limpeza NOP

Misturador 20.000 ao inox 316 sala de lavagem 04-07

Peneiradormecnico

7.800 rede de tefloncom suporte em

ao inox

sala de lavagem 04-12

GranuladorDiosna

130.000 ao inox in place 04-04

Bomba dosador 650 ao inox setup room 04-20


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Determinar critrios de aceitaoBest caseWorst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais txico, menos solvel emgua e tivo na menor dosagem

reduo a 10 ppm Tipo de amostragemPlaceboSwabImerso

Mtodo de anlise utilizado e sua validao Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias Concluses e aprovao final do protocolo

Observaes gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradao a capacidade decatalisar o processo, devem receber ateno especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luzUV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza no for eficiente depois doterceiro lote havero problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizaco total.

valida o gradua o tif

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