valeur prédictive des toxicités cliniques et métaboliques chez les...
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Académie d’Orléans –Tours
Université François-Rabelais
FACULTÉ DE MÉDECINE DE TOURS
Année 2014-2015 N°
Thèse
pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’Etat
Par
Madame CONFAVREUX Armelle (VINCENEUX)
Née le 20/12/1985 à Mulhouse (68)
Présentée et soutenue publiquement le 12 juin 2015
Valeur prédictive des toxicités cliniques et métaboliques
chez les patients traités par everolimus
pour un cancer du rein
Jury
Président de Jury : Monsieur le Professeur Claude LINASSIER
Membres du jury : Monsieur le Professeur Philippe BOUGNOUX
Monsieur le Professeur Jean-Pierre DROZ
Madame le Docteur Nawale HAJJAJI
UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS
FFAACCUULLTTEE DDEE MMEEDDEECCIINNEE DDEE TTOOUURRSS
DOYEN Professeur Patrice DIOT
VICE-DOYEN
Professeur Henri MARRET
19 janvier 2015
ASSESSEURS Professeur Denis ANGOULVANT, Pédagogie Professeur
Mathias BUCHLER, Relations internationales Professeur Hubert LARDY, Moyens – relations avec l’Université Professeur Anne-
Marie LEHR-DRYLEWICZ, Médecine générale Professeur François MAILLOT, Formation Médicale Continue Professeur
Philippe ROINGEARD, Recherche
SECRETAIRE GENERALE Madame Fanny BOBLETER
********
DOYENS HONORAIRES
Professeur Emile ARON (†) – 1962-1966 Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962
Professeur Georges DESBUQUOIS (†)- 1966-1972 Professeur André GOUAZÉ - 1972-1994
Professeur Jean-Claude ROLLAND – 1994-2004 Professeur Dominique PERROTIN – 2004-2014
PROFESSEURS EMERITES
Professeur Alain AUTRET Professeur Catherine BARTHELEMY Professeur Jean-Claude BESNARD
Professeur Patrick CHOUTET Professeur Etienne DANQUECHIN-DORVAL
Professeur Guy GINIES Professeur Olivier LE FLOCH Professeur Etienne LEMARIE
Professeur Chantal MAURAGE Professeur Léandre POURCELOT
Professeur Michel ROBERT Professeur Jean-Claude ROLLAND
PROFESSEURS HONORAIRES
MM. Ph. ANTHONIOZ - A. AUDURIER – Ph. BAGROS - G. BALLON – P.BARDOS - J. BARSOTTI A. BENATRE - Ch. BERGER –J. BRIZON - Mme M. BROCHIER - Ph. BURDIN - L. CASTELLANI
J.P. FAUCHIER - B. GRENIER – A. GOUAZE – M. JAN – J.-P. LAMAGNERE - F. LAMISSE – J. LANSAC – J. LAUGIER - G. LELORD - G. LEROY - Y. LHUINTRE - M. MAILLET - Mlle C. MERCIER – J. MOLINE - Cl.
MORAINE - J.P. MUH - J. MURAT - Ph. RAYNAUD – JC. ROLLAND – Ch. ROSSAZZA - Ph. ROULEAU - A. SAINDELLE - J.J. SANTINI - D. SAUVAGE – J. THOUVENOT - B. TOUMIEUX - J. WEILL.
PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS
MM. ALISON Daniel.....................................Radiologie et Imagerie médicale ANDRES Christian ...............................Biochimie et Biologie moléculaire ANGOULVANT Denis ........................Cardiologie ARBEILLE Philippe ..............................Biophysique et Médecine nucléaire AUPART Michel ...................................Chirurgie thoracique et cardiovasculaire BABUTY Dominique ..........................Cardiologie BALLON Nicolas ..................................Psychiatrie ; Addictologie
Mme BARILLOT Isabelle ..............................Cancérologie ; Radiothérapie MM. BERNARD Louis .................................Maladies infectieuses ; maladies tropicales
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VELUT Stéphane ...............................Anatomie WATIER Hervé ..................................Immunologie.
PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE
M. LEBEAU Jean-Pierre ............................Médecine Générale Mme LEHR-DRYLEWICZ Anne-Marie .........Médecine Générale
PROFESSEURS ASSOCIES
MM. MALLET Donatien................................Soins palliatifs POTIER Alain.......................................Médecine Générale ROBERT Jean .....................................Médecine Générale
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS
Mme ANGOULVANT Théodora....................Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique : addictologie M. BAKHOS David .................................Physiologie Mme BERNARD-BRUNET Anne ...................Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication M. BERTRAND Philippe .............................Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication Mme BLANCHARD Emmanuelle ..............Biologie cellulaire
BLASCO Hélène .................................Biochimie et biologie moléculaire M. BOISSINOT Éric ...............................Physiologie Mme CAILLE Agnès .....................................Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication M. DESOUBEAUX Guillaume...................Parasitologie et mycologie Mme DUFOUR Diane ...................................Biophysique et Médecine nucléaire M. EHRMANN Stephan ............................Réanimation médicale Mme FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie Anatomie et Cytologie pathologiques M. GATAULT Philippe..........................Néphrologie Mmes GAUDY-GRAFFIN Catherine..............Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière
GOUILLEUX Valérie .........................Immunologie GUILLON-GRAMMATICO Leslie........Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication
MM. HOARAU Cyrille...............................Immunologie HOURIOUX Christophe ....................Biologie cellulaire
Mmes LARTIGUE Marie-Frédérique ...........Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière LE GUELLEC Chantal ........................Pharmacologie fondamentale ; Pharmacologie clinique MACHET Marie-Christine .................Anatomie et Cytologie pathologiques
MM. PIVER Eric ...........................................Biochimie et biologie moléculaire ROUMY Jérôme...................................Biophysique et médecine nucléaire in vitro
Mme SAINT-MARTIN Pauline ....................Médecine légale et Droit de la santé MM. SAMIMI Mahtab .................................Dermatologie
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MAITRES DE CONFERENCES
Mme ESNARD Annick .................................Biologie cellulaire M. LEMOINE Maël ..................................Philosophie Mme MONJAUZE Cécile ..............................Sciences du langage - Orthophonie M. PATIENT Romuald ..............................Biologie cellulaire MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE
Mmes HUAS Caroline.....................................Médecine Générale RENOUX-JACQUET Cécile ..............Médecine Générale CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA
M. BOUAKAZ Ayache ...............................Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 Mmes BRUNEAU Nicole ................................Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930
CHALON Sylvie....................................Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. CHARBONNEAU Michel......................Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 COURTY Yves .....................................Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 GAUDRAY Patrick ...............................Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 GILOT Philippe ....................................Chargé de Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice .........................Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 Mmes GOMOT Marie .....................................Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 GRANDIN Nathalie ..............................Chargée de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 HEUZE-VOURCH Nathalie ................Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. KORKMAZ Brice ..................................Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric.......................Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930 LE PAPE Alain .....................................Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 Mme MARTINEAU Joëlle .............................Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. MAZURIER Frédéric ............................Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 MEUNIER Jean-Christophe ...............Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 RAOUL William ....................................Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 Mme RIO Pascale .........................................Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1069 M. SI TAHAR Mustapha............................Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 CHARGES D’ENSEIGNEMENT
Pour la Faculté de Médecine Mme BIRMELE Béatrice ...............................Praticien Hospitalier (éthique médicale) M. BOULAIN Thierry .................................Praticien Hospitalier (CSCT) Mme CRINIERE Lise ....................................Praticien Hospitalier (endocrinologie) M. GAROT Denis ......................................Praticien Hospitalier (sémiologie) Mmes MAGNAN Julie .....................................Praticien Hospitalier (sémiologie)
MERCIER Emmanuelle .....................Praticien Hospitalier (CSCT) Pour l’Ecole d’Orthophonie Mme DELORE Claire .................................Orthophoniste MM. GOUIN Jean-Marie ..............................Praticien Hospitalier
MONDON Karl .....................................Praticien Hospitalier Mme PERRIER Danièle ..............................Orthophoniste
Pour l’Ecole d’Orthoptie Mme LALA Emmanuelle ...............................Praticien Hospitalier M. MAJZOUB Samuel...............................Praticien Hospitalier
6
« Plût au ciel que le lecteur, enhardi et devenu momentanément féroce comme ce
qu’il lit, trouve, sans se désorienter, son chemin abrupt et sauvage, à travers les marécages
désolés de ces pages sombres et pleines de poison; car, à moins qu’il n’apporte dans sa
lecture une logique rigoureuse et une tension d’esprit égale au moins à sa défiance, les
émanations mortelles de ce livre imbiberont son âme comme l’eau le sucre. Il n’est pas bon
que tout le monde lise les pages qui vont suivre ; quelques-uns seuls savoureront ce fruit amer
sans danger ».
Lautréamont, Les Chants de Maldoror.
En souvenir du polycopié de modélisation du master 1 de santé publique d’Hervé Perdry
7
Remerciements
Monsieur le Professeur Linassier,
Merci d’avoir accepté de présider mon jury de thèse. Merci de votre accueil dans le service
dès mon 3ème
semestre, qui m’a bien confirmé ma vocation d’oncologue médical. Merci pour
votre aide pendant mon internat ainsi que dans les différents travaux universitaires menés,
dont ce travail de thèse.
Monsieur le Professeur Bougnoux,
Merci d’avoir accepté de juger mon travail.
Merci pour le semestre passé dans votre service, et notamment les consultations faites à vos
côtés, où j’ai appris l’importance de la synthèse, du schéma et où j’ai pu entrevoir les
subtilités de la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein.
Monsieur le Professeur Droz,
Vous avez accepté avec enthousiasme de faire partie du jury de ma thèse, je vous en remercie
et en suis honorée. Merci d’apporter vos compétences et votre œil critique en onco-urologie et
de représenter la part lyonnaise de ce travail.
Nawale,
Merci beaucoup de m’avoir proposé ce sujet de thèse et d’avoir accepté de la diriger. Merci
pour ton aide précieuse en statistiques et pour m’avoir poussée à me dépasser (multivarié à J-
1 avant la deadline de l’ASCO !).Tu m’as fait confiance et m’as accordé du temps malgré un
emploi du temps chargé et une « géopolitique » compliquée, je t’en remercie.
Au service d’hématologie de Tours qui m’a accueillie toute jeune interne :
Merci Caroline, Séverine, Marc, Emmanuel de m’avoir permis d’entrevoir votre belle
spécialité, de m’avoir appris la rigueur et le perfectionnisme dans le raisonnement clinique,
qui m’ont permis de faire mon internat sur de très bonnes bases. Merci Pr Colombat de votre
accueil. Merci Hélène Monjanel ma première co-interne pour m’avoir prise sous ton
aile (« Les gardes à Bretonneau ? Ce qui fait peur, c’est l’USSI, toi t’es interne d’USSI donc
c’est cool »)!
Aux services d’oncologie médicale de Tours:
Merci aux IDE de l’hôpital de jour, de l’hospitalisation complète pour votre prise en charge
des patients ! Merci aux secrétaires, Jacqueline et Jocelyne notamment.
Merci Catherine pour ta bonne humeur, tes connaissances pratiques. Tu m’as fais voir
l’exercice de la médecine générale à travers ton histoire de vie/de carrière sous un autre angle.
Merci Bérangère pour l’exemple de ton impressionnante capacité de travail, menant une vie
personnelle remplie preuve que tout est conciliable, sans que jamais la qualité des soins soit
mise de coté bien au contraire ! Merci Hélène, « Las Vegas » pour ton amitié, ta bonne
humeur, les soirées (karaoké notamment) passées dans ton duplex et le semestre ensemble en
oncologie. Merci Marion pour cette amitié née pendant notre semestre commun, tu sais que je
pense à toi quand j’entends Joyce Jonathan mais pas seulement. Tu vas faire une très bonne
oncologue, signé ta « maman ».
8
Au service de soins palliatifs de Luynes.
Merci Donatien de ton accueil à l’USP, pour ta pédagogie et ta prévenance envers les internes.
J’ai beaucoup appris au contact de l’équipe et des patients et m’en sers tous les jours ou
presque. Merci Nolwenn et Valérie, pour cette complémentarité et ces « synthèses ». Merci
l’UMASP pour votre aide dans les situations difficiles.
Au service de pneumologie de Tours
Merci Professeur Diot de votre accueil. Merci Delphine pour ton amitié, pour ces deux
semestres passés avec toi comme CCA et pour cette première grossesse parallèle vécue en
pneumo ! Merci les infirmières de l’HJ du B2 pour ces bons moments et votre boulot. Merci
Dr Pichon et Pr Marchand-Adam pour m’avoir transmis vos connaissances respectives.
Au service de radiothérapie de Tours
Merci Pr Calais de m’avoir accueillie dans votre service. Merci Pr Barillot et Dr Bougnoux
pour ce que j’ai appris auprès de vous, notamment en consultation.
Merci Amandine pour ton exemple, ce fut un plaisir de prendre en charge tes patients. Les
astreintes étaient chargées… le combo réa-du-samedi-midi/épistaxis-majeur-entrainant-le-
décès/pendaison-du-tétraplégique pour finir sur l’inondation du service restera dans les
annales… Merci Sophie pour tes connaissances en ORL, l’exemple de ta patience et de ton
humanité avec les patients. Merci pour ton amitié née pendant ce semestre et ton soutien.
Merci Julien « Chapi »: mon premier co-interne, j’ai ensuite été ta première interne. Pour ces
moments partagés faits de blagues mais aussi de discussions plus profondes [sans jeu de
mots ;)]
A l’équipe du Centre Léon Bérard :
Merci au Dr Fléchon d’avoir accepté que je recueille les données des patients pris en charge
au CLB.
Merci à la brigade du BEC et la team phase I: Sandrine, Patricia, Séverine, Nathalie,
Mathilde, Anne-Laure, Alexia, Carole et toutes les IDE de l’HJ3. A tout le secrétariat.
Merci Dr Bachelot, Pr Blay, Dr Heudel, Pr Ray-Coquard, Dr Terret, Dr Tredan pour votre
accueil et l’apport de votre expérience notamment en onco-gynécologie et en sarcomes.
Merci mes co-internes Tic et Tac, Minus et Cortex, Philippe le caladois [habitant de
Villefranche ;)] ainsi que Louis et Nathalie pour ces moments partagés dans notre grand
bureau paumé ou au Doctor’s club. Merci pour tous ces mémoires et thèses passés par
procuration !
Merci Philippe Cassier pour ton accueil, pour avoir fait confiance au padawan, pour m’avoir
fait partager ton savoir de phase I et pour avoir élargi mon répertoire de jurons !
Au service d’anatomopathologie de Bretonneau
Merci à toutes de m’avoir accueillie dans des circonstances un peu difficiles, de m’avoir
appris les bases de l’anatomopathologie moi qui ai eu l’impression de repartir de zéro côté
connaissances ! Merci Pr Fromont de votre accueil, les projets confiés et d’avoir accepté de
diriger mon master 2 l’année prochaine. Merci Elodie et Caroline mes dernières co-internes
pour votre disponibilité.
Merci à tous mes co internes compagnons de galères et de joies tout au long de ces 11
semestres : Claire, Dorothée, François, Guillemette, Hussein, Marie-Agnès, Mathilde,
Mickaël, Pierre, Sarah, Thomas (La Flamme) ainsi qu’Aurélien et Maxime pour votre soutien
en master 1 !
9
Merci Sophie ma cardiologue préférée, pour ton amitié sans failles. J’attends le 7 août avec
impatience.
Merci Hélène, même loin et prises dans nos vies de superwoman maman-médecin, à chaque
fois que l’on se retrouve comme si l’on s’était quitté la veille, c’est tellement agréable.
Merci Clémence pour ton soutien depuis ma P1, pour m’avoir supportée en colocation. Je suis
nostalgique des apéros sur le balcon rue de Viroflay… peut être qu’Inès et Augustin
reprendront le flambeau !
Merci les copains d’externat, éparpillés en France : Alexandra, Marie (ma référente pédiatrie,
ma pauvre !), Raoul et Marie, Marie-Camille, Marie-Anne et Antoine, Xavier et Domitille,
Georges.
Merci à tous les amis non médecins, pour qui ce n’était pas facile de suivre les semestres et
les subtilités de la vie d’interne…
Merci toute ma belle famille pour l’accueil d’un autre « doc »
Merci Mamie et Bon-Papa, Bonne-Maman, Bénédicte pour votre soutien durant mes études et
notamment mon semestre à Lyon.
どうも有難う Sabine, pour ta présence aux moments clés ou difficiles de ma vie. Reviens
quand tu veux faire ton marché à Tours ! La distance va un peu compliquer les choses, mais
ce n’est que partie remise, préparez le futon de la chambre d’amis du 47ème
étage !
Merci Renaud et Tanguy, je crois que vous n’avez pas fini de me demander des avis ou des
ordonnances… Je suis très fière d’avoir deux frères aussi brillants et entrepreneurs que vous
(et beaux gosses d’après http://startsquare.io)!
Merci Papa et Maman. Je ne serais clairement pas là aujourd’hui sans vous, sans votre
soutien dans mon choix d’études, de spécialité, de vie. Merci pour l’amour, la générosité et le
sens aigu du respect que vous avez mis dans mon enfance et mon éducation. Merci pour votre
présence visible et invisible durant ces semestres, et cette façon de devancer les besoins et
préparer l’avenir qui vous caractérise. Ce n’est pas toujours facile d’avoir une fille
cancérologue…pour Benoît et Philippe à travers vous.
François-Xavier, mon Cyrano. Beaucoup de chemin bâti sur le roc parcouru depuis les pentes
italiennes. Merci pour ton amour inconditionnel, ta façon de me rassurer, moi et mon
tempérament anxieux, pour ton soutien malgré l’emploi du temps de « chirurgien ». Être ta
femme, la mère de tes enfants, parfois, tu vois, j’arrive à choisir, et plutôt bien !
Augustin, mon bonhomme, ta bonne humeur qui te caractérise depuis ta naissance est une joie
de tous les jours. Je t’aime si fort.
Emmanuel, si court mais rempli d’amour. Je sais que tu veilles sur moi de là-haut.
Petite grenouille…je compte sur toi.
10
Serment d’Hippocrate
En présence des Maîtres de cette Faculté,
de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur
et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux
ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas
à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,
je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime
si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre
et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
11
Table des matières
Abréviations ......................................................................................................... 13
Résumé ................................................................................................................. 15
Abstract ASCO 2015 ........................................................................................... 16
Liste des illustrations .......................................................................................... 19
1. Introduction ..................................................................................................... 21
1.1 Cancer du rein : généralités ....................................................................... 21
1.2 La voie mTOR .......................................................................................... 24
1.2.1 Généralités ........................................................................................ 24
1.2.2 mTOR, croissance cellulaire et cancérogénèse ................................ 27
1.2.3 mTOR et métabolisme lipidique ...................................................... 30
1.2.4 mTOR et poumon ............................................................................. 35
1.2.5 mTOR et peau .................................................................................. 36
1.3 L’everolimus ............................................................................................. 37
1.4 Rationnel de l’étude. ................................................................................. 38
1.4.1 Rationnel pour le choix des paramètres lipidiques comme biomarqueur
potentiel ..................................................................................................... 38
1.4.2 Rationnel pour l’étude des toxicités pulmonaire et cutanée ............. 39
2. Matériels et méthodes ..................................................................................... 40
2.1 Sélection des patients ............................................................................... 40
2.2 Données recueillies .................................................................................. 41
2.2.1 Caractéristiques cliniques ................................................................ 41
2.2.2 Paramètres biologiques ................................................................... 42
2.3 Critères de jugement ................................................................................ 43
2.4 Analyse statistique ................................................................................... 43
2.5 Ethique ..................................................................................................... 44
3. Résultats ........................................................................................................... 45
3.1 Caractéristiques générales ........................................................................ 45
3.2 Traitements antérieurs .............................................................................. 47
3.3 Traitement par everolimus ....................................................................... 49
3.3.1 Survie sans progression, survie globale de la population ............... 49
3.3.2 Caractéristiques des patients à M0 d’everolimus ............................ 49
12
3.3.3 Réponse au traitement ..................................................................... 50
3.4 Tolérance .................................................................................................. 51
3.5 Paramètres lipidiques ............................................................................... 51
3.5.1 Caractéristiques des patients selon le grade 0 ou ≥1
d’hypercholestérolémie .................................................................... 53
3.5.2 Paramètres lipidiques et réponse au traitement ................................ 54
3.5.3 Paramètres lipidiques et survie sans progression ............................. 54
3.5.4 Paramètres lipidiques et survie globale ............................................ 55
3.5.5 Traitement par statine ....................................................................... 56
3.6 BMI ........................................................................................................ 56
3.7 Toxicité pulmonaire ............................................................................... 57
3.8 Toxicité cutanée ..................................................................................... 58
3.9 Analyse multivariée................................................................................ 59
4. Discussion ......................................................................................................... 62
4.1 État des lieux de la question, littérature existante .............................. 62
4.2 « Surrogate » marqueurs ? ................................................................. 64
4.3 Exemple en transplantation rénale, pharmacologie ........................... 65
4.4 Apport de l’utilisation de l’everolimus dans d’autres pathologies
cancéreuses ......................................................................................... 68
4.5 Rôle potentiel des statines .................................................................. 69
4.6 Le rôle du poids/BMI ......................................................................... 70
4.7 Pneumopathie interstitielle et rash cutané sous everolimus. .............. 71
4.8 Limites de l’étude............................................................................... 73
4.9 Perspectives ........................................................................................ 75
5. Conclusion ........................................................................................................ 77
6. Références ........................................................................................................ 78
7. Annexes ............................................................................................................ 84
Annexe 1 Classification TNM des carcinomes rénaux .................................... 84
Annexe 2 Classification commune CTCAE v4.0 ............................................. 85
Annexe 3 Score pronostic du MSKCC ............................................................. 86
Annexe 4 Feuille de recueil .............................................................................. 87
Annexe 5 Aspect des toxicités cutanées sous everolimus ................................ 88
13
Abréviations
4E-BP eIF4E binding protein
5 FU 5-Fluorouracile
ADICAP Association pour le Développement de l'Informatique en Cytologie et en Anatomie
Pathologique
AKT Protein Kinase B
AMM Autorisation de mise sur le marché
ASCO American society of clinical oncology
ATG1 Autophagy related 1
BOOP Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia
CCR Carcinome à cellules rénales
CLB Centre Léon Bérard
CRP C réactive protéine
CTCAE Common Terminology Criteria Adverse Event
EGF Epidermal growth factor
EGFR Epidermal growth factor receptor
IL2 Interleukine 2
IMC Indice de masse corporelle
IMRCCD International metastatic renal carcinoma consortium database
INF Interféron
LBA Lavage broncho-alvéolaire
LDH Lactate déshydrogénase
LT Lymphocyte T (« thymus »)
mRNA Messenger ribonucleic acid
MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
mTOR Mammalian target of rapamycin / mechanistic target of rapamycin
mTORC1/mTORC2 complexe TOR 1 / 2
NCI National cancer Institute
NRC1 Nuclear receptor subfamily 1, group C, member 1
OMS Organisation mondiale de la santé
OS Overall survival = survie globale
14
PFS Progression free survival= survie sans progression
PI3CK Phosphatidylinositol-3-Kinase
PPAR-γ Peroxysome proliferator-activated gamma
PS Performance Status
raptor Regulatory-associated protein of mTOR
rictor Rapamycin-insensitive companion of mTOR
S6K1 p70S6 kinase
SMI Skeletal Muscle Index
SREBP Sterol regulatory element-binding protein-1
TAP Thoraco-abdomino-pelvien
TEM Transition épithélio-mésenchymateuse
TSC 1/2 Tuberous sclerosis complex 1/2
VS Vitesse de sédimentation
15
Résumé
La voie de signalisation mTOR est au centre de la régulation des fonctions majeures de la
cellule, incluant le métabolisme. Le ciblage de mTOR, un traitement standard du carcinome
rénal (RCC), a comme effet secondaire une pneumopathie interstitielle, un rash cutané et une
hypercholestérolémie. Une étude rétrospective a donc été menée pour évaluer la relation entre
les toxicités, notamment sur les paramètres lipidiques et l’efficacité de l’everolimus.
Méthodes : Cette étude a inclus tous les patients traités par everolimus >1 mois pour un RCC,
au CHU de Tours et au Centre Léon Bérard, entre 2006 et 2014. Les facteurs pronostiques
connus ont été recueillis: nombre de lignes de traitement, éléments du score de Motzer. Le
taux de cholestérol avant everolimus et après 1 mois de traitement ont été collectés. La survie
sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été analysées en utilisant le test du Log
rank et le modèle de Cox. Résultats : 135 patients ont été analysés, La SSP médiane était de
7.5 mois IC95 [6.1-8.9] et la SG médiane de 14.9 mois IC95 [13.2-16.6]. 55 patients (41%)
n’ont pas présenté d’hypercholestérolémie (grade 0) et 80 (59%) ont présenté un grade ≥ 1.
Seuls 3 patients ont eu un grade 3/4. La SSP dans le groupe grade ≥ 1 était statistiquement
meilleure avec 8.2 mois IC95 [6.7-9.7] versus 6.1 mois IC95 [4.6-7.6] dans le groupe grade 0
(p=0.033). La SG était aussi significativement améliorée avec une SG médiane de 17.2 mois
IC95[5.9-13.2] dans le groupe grade ≥ 1 versus 9 mois IC95[13-21.4] (p=0.002). Ni la
cholestérolémie à M1 ni le grade d’hypertriglycéridémie n’étaient associés à une meilleure
SSP ou SG. En analyse multivariée, seul le délai entre diagnostic et traitement <1 an
(p=0.008), le BMI (p=0.027), la survenue d’une pneumopathie interstitielle (p=0.005) ou
d’une toxicité cutanée (p=0.003) étaient associés avec une meilleure SSP. Le grade (0 ou ≥1)
n’était plus corrélé avec la SSP (p=0.25) ou la SG (p=0.15). Conclusion : La survenue d’une
hypercholestérolémie, d’un rash et d’une pneumopathie interstitielle sont des facteurs
prédictifs potentiels de l’efficacité de l’everolimus, méritant d’autres études.
Mots clés :
Cancer du rein, facteur prédictif, everolimus, cholestérol, pneumopathie interstitielle, rash
cutané.
16
Abstract accepté pour publication à l’ASCO 2015
Abstract e15598
17
Predictive value of hypercholesterolemia on progression free survival in patients treated
with everolimus for renal cell carcinoma.
Vinceneux A¹, Flechon A², Boyle H², Vegas H¹, Linassier C¹, Hajjaji N¹.
¹ Oncology Department, Bretonneau Hospital, Tours, France
² Centre Léon Bérard, Department of Cancer Medicine, Lyon, France
Background: The mammalian target of rapamycin (mTOR) signalling pathway regulates
major cellular fonctions including metabolism. Everolimus, a mTor inhibitor, is an effective
treatment for metastatic renal cell carcinoma (RCC). Hypercholesterolemia and
hypertriglyceridemia are well known side effets of everolimus which are reported in 70% of
patients, and are supposed to be a surrogate marker for efficacy. We investigated the
prognostic value of increased lipid serum levels. Methods We retrospectively studied patients
with RCC who received everolimus for >1 month from 2006 to 2014 in two centers.
Cholesterol levels at baseline and at 1 month were determined. Progression-free-survival
(PFS) and overall survival (OS) were evaluated using the Log rank test and Cox proportional
hazards model. Sex, ECOG status, lines of treatment, visceral metastasis, time from diagnosis
to treatment <1 year were studied. Results 135 patients were analysed, 99 men (73.3%) and
36 women with a median age of 64 years [24-87]. 110 patients (81.5%) had clear cell
carcinoma with a median of one prior treatment [0-4]. Median PFS was 7.5 months [IC95 6.1-
8.9] and median OS was 14.9 months [IC95 13.2-16.6]. 55 patients (41%) had grade 0
hypercholesterolemia and 80 (59%) grade ≥ 1. Only 3 patients had grade 3/4. Median PFS of
patients experiencing grade ≥1 hypercholesterolemia was statistically higher 8.2 months
IC95[6.7-9.7] versus 6.1 months IC95[4.6-7.6] in grade 0 patients (p=0.033). OS was also
significatively better with a median of 17.2 months IC95[5.9-13.2] in patients with grade ≥ 1
hypercholesterolemia versus 9 months IC95[13-21.4] in grade 0 patients (p=0.002). Blood
cholesterol level value at one month or triglycerides serum levels were not significantly
associated with PFS. In multivariate analysis, only time from diagnosis to treatment <1 year
(p=0.003), visceral metastasis (p=0.05), number of prior lines (p=0.045) were associated with
better PFS, Cholesterol grade was not correlated (p=0.29) with PFS (p=0.29) nor OS (p=0.08)
Conclusion ≥ grade 1 cholesterol level increase was a potential predictor for everolimus
efficacy in renal cell carcinoma in our retrospective series.
Key words: renal cell carcinoma, everolimus, cholesterol, predictive factor
18
19
Liste des illustrations
Figure :
1. Frise chronologique représentant les années d’obtention d’AMM européenne pour
les thérapeutiques dans le CCR
2. Structure de mTOR
3. Composition des complexes mTORC1 et mTORC2 et effecteurs principaux
4. Voie de signalisation AKT/PI3K/mTOR en vue microscopie électronique
5. Voie mTOR
6. Rôle de mTORC1 dans la synthèse lipidique
7. Vue d’ensemble du rôle de mTOR dans le métabolisme lipidique
8. Composition et mode d’action de l’everolimus
9. Chart flow
10. Répartition des lignes antérieures selon les villes
11. Répartition des types de traitements antérieurs selon le nombre de lignes avant
everolimus
12. a) Répartition du taux de cholestérol à M1 sur 135 patients
b) Représentation du delta M0-M1 sur 73 patients selon leur meilleure réponse
13. Réponse au traitement et grade d’hypercholestérolémie
14. Survie sans progression et survie globale pour l’ensemble de la population selon le
temps (mois)
15. Survie sans progression selon le grade d’hypercholestérolémie a) =0 ou ≥1
b) 0 à 4
16. Survie globale selon le grade d’hypercholestérolémie =0 ou ≥
17. SSP a) et SG b) selon le grade de pneumopathie interstitielle (0 ou ≥1)
18. SSP a) et SG b) selon l’existence ou non d’une toxicité cutanée
20
Table
1. Caractéristiques générales des patients
2. Caractéristiques des patients à M0 d’everolimus
3. Analyse multivariée de la SSP avec prise en compte du grade 0 ou 1+ du
cholestérol
4. Analyse multivariée concernant la survie globale
.
21
Introduction
1.1 Cancer du rein : généralités.
Le cancer du rein représente 2 à 3% de l’ensemble des cancers. Il demeure une pathologie
fréquente et en constante augmentation depuis plusieurs décennies, de 1.7% par an depuis 10
ans. Il existe une prédominance masculine, avec un sexe ratio de 2.5 et l’âge médian au
diagnostic est de 64 ans. Le type histologique majoritaire est le carcinome rénal (CCR ou
RCC) qui représente plus de 90% des cas, essentiellement sous la forme de carcinome à
cellules claires (1).
Les premiers traitements systémiques ont été l’immunothérapie (association IL2 et interféron)
au début des années 80 même si la chimiothérapie avait été testée dès les années 70, mais
pratiquement sans aucune efficacité (Vinorelbine, 5-FU). Le traitement du carcinome rénal à
cellules claires a été significativement bouleversé par l’arrivée des thérapies ciblées, le
bevacizumab et les inhibiteurs de tyrosine kinase, puis de nombreuses molécules ont depuis
obtenu une AMM (2) (Figure 1). On peut distinguer deux familles parmi ces molécules : les
inhibiteurs de tyrosine kinase (sunitinib, sorafenib, pazopanib et axitinib), et les inhibiteurs de
mTOR (everolimus=RAD001, temsirolimus=CCI-779).
22
Figure 1 Frise chronologique représentant les années d’obtention d’AMM européenne
pour les thérapeutiques dans le CCR.
L’arrivée de ces nouvelles thérapeutiques en pratique courante a révolutionné la prise
en charge des patients, mais beaucoup de questions restent en suspens concernant les
meilleures stratégies de traitement, la gestion des toxicités qu’elles génèrent, et
l’identification de facteurs prédictifs de réponse à ces traitements. Avec un certain nombre de
thérapies ciblées, mais aussi de chimiothérapies classiques intervenant dans le traitement de
différents types de cancers, les cliniciens se sont interrogés sur la relation toxicité-efficacité,
qu’elle soit clinique (rash cutané sous anti EGFR, HTA sous anti VEGF(3)) ou biologique
(neutropénie, lymphopénie) avec au final, un modèle multidimensionnel et beaucoup
d’incertitudes. Il y a peu de situations où cette relation peut être clairement avérée et fondée
sur des preuves, au-delà du « sens pratique clinique ».
Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux inhibiteurs de mTOR, qui ont
une AMM en première ou deuxième ligne de traitement du carcinome rénal à cellules
claires(4).
23
Cette famille de molécules est utilisée depuis les années 70-80 en néphrologie pour prévenir
le rejet de greffe (5). Le chef de file de cette famille est la rapamycine. Les inhibiteurs de
mTOR induisent un blocage de la voie de signalisation intracellulaire PI3K/AKT/mTOR,
essentielle dans la carcinogénèse par son implication dans la prolifération et la croissance
cellulaires (6). Deux molécules ont l’AMM dans le cancer du rein : le temserolimus
(Torisel®) depuis 2007 en première ligne dans le cancer du rein métastatique de mauvais
pronostic et l’everolimus (Afinitor®) en deuxième ligne et ce depuis 2009.
24
1.2 La voie mTOR
1.2.1 Généralités
La rapamycine (ou sirolimus) produite par la bactérie Streptomyces hygroscopicus a
été découverte en 1965 sur l’île de Pâques nommée Rapa Nui. Ce macrolide a été utilisé
comme antifungique, avant que ses propriétés antiprolifératives et immunosuppressives ne
soient découvertes devant la survenue de nombreux effets indésirables chez les patients.
La protéine mTOR a été découverte en 1994 comme une cible de la rapamycine, d’où
son nom « mammalian target of rapamycin » (7). Elle est également connue sous les noms
FRAP, RAFT, RAPT ou SEP. C’est une sérine-thréonine kinase de 289 kDa qui fait partie de
la famille des phosphatidylinositol kinase-related kinases. Le gène codant pour la protéine est
situé en 1p36.2. Elle est essentiellement retrouvée au niveau intracytoplasmique mais elle est
également présente associée aux membranes cellulaires (dans la mitochondrie, l’appareil de
Golgi et le réticulum endoplasmique) (8).
Figure 2 Structure de mTOR
D’après Hay et Sonenberg N Gens Dev. 2004 ; 18 ; 1926-1945
Elle s’associe avec d’autres protéines pour former deux complexes mTORC1 et
mTORC2 différents par leur composition, leur sensibilité à la rapamycine et leurs partenaires
d’amont et d’aval. Le premier complexe, mTORC1 a été découvert en 2002 (9) et mTORC2
25
un peu plus tard alors que l’on suspectait déjà que la rapamycine n’inhibait pas toutes les
fonctions de la voie mTOR, mTORC2 n’étant pas sensible à l’action de la rapamycine (10).
Les deux entités mTORC1 et mTORC2 sont différentes entre elles, mais ont des partenaires
en commun. Une grande avancée fut la découverte en amont de mTOR du rôle d’AKT. La
protéine mTOR est ainsi régulée de deux façons par AKT, soit par phosphorylation directe,
soit indirectement par phosphorylation et inactivation de TSC2. Si le premier signal découvert
agissant sur ces complexes est AKT, plusieurs autres modes de contrôle ont été
progressivement découverts.
Figure 3 Composition des complexes mTORC1 et mTORC2 et effecteurs principaux
D’après Frost mTor signaling in skeletal muscle during sepsis and inflammation: where does
it all go wrong? Physiology 2011 Apr;26(2):83-96.
Le complexe mTORC1 va stimuler la production d’ARNm en protéine, notamment par
l’intermédiaire de 4E-BP et p70S6K dont les substrats sont eiF4E(11) (facteur intervenant
dans l’initiation de la traduction) et la protéine ribosomale p70S6.
Le complexe mTORC2 a des actions finalement assez différentes de mTORC1. Il place
surtout mTOR de chaque coté de la voie de signalisation impliquant AKT car, de façon
étonnante mTORC2 est capable de phosphoryler et donc d’activer directement AKT.
26
Cette voie joue un rôle central dans l’organisme, de par son implication dans de
nombreux processus physiologiques et pathologiques dont la carcinogenèse, l’angiogenèse, la
résistance à l’insuline, l’adipogenèse, l’activation des lymphocytes T, l’autophagie mais aussi
la myogenèse. Deux types de signaux vont stimuler mTOR : les facteurs de croissance mais
aussi les nutriments, ce qui fait de mTOR une interface particulièrement intéressante.
Figure 4 Voie de Signalisation AKT/PI3K/mTOR vue en microscopie électronique.
D’après CellSignal
L’étude de l’action de la rapamycine sur les cellules a été déterminante dans la
découverte de tous les acteurs de la voie mTOR. Il faut noter que la rapamycine serait active
en se liant avec FKBP-12, formant un complexe inhibant directement TOR1 et TOR2, mais le
facteur FKBP n’a semble-t-il pas de rôle dans la signalisation de la voie TOR en l’absence de
la rapamycine.
27
1.2.2 mTOR, croissance cellulaire et cancérogenèse
Le premier lien entre mTOR et cancer a été fait par la découverte de TSC et de son
interaction avec mTORC1, dans le cadre de cas de sclérose tubéreuse de Bourneville, maladie
ayant pour origine une mutation du gène tsc1 ou tsc2 (12) entrainant des lésions cutanées,
rénales et cérébrales notamment (angiomyolipomes, angiofibromes, nodules tubéreux…).
TOR a été décrite comme un acteur central dans la croissance cellulaire, responsable
du contrôle à la fois spatial et temporel de la croissance de la cellule (13). Les expériences
d’organismes « knock out » pour TOR se sont soldées par des avortements spontanés ou des
retards majeurs de croissance, et cela même si la délétion de TOR n’intéressait que les seules
cellules adipeuses (14). Selon des conditions favorables ou non pour la croissance cellulaire,
mTOR stimule alors l’initiation de la traduction, l’importation des nutriments, la biogenèse
des ribosomes, et modifie la balance entre catabolisme et anabolisme. L’ensemble des
mécanismes et notamment l’activité précise de mTORC1 et de ses composants est encore mal
compris. On peut résumer en décrivant (de façon non exhaustive) les principaux effecteurs en
amont de TOR :
- les facteurs de croissance, notamment l’insuline et les IGF, via TSC 1/2 qui sont
phosphorylés par AKT (mais pas exclusivement) via la voie PI3K.
- l’énergie et les nutriments -notamment les acides aminés -mais aussi carbone,
phosphate, nitrogène- en situation soit de privation soit d’apport abondant. Les divisions et la
croissance cellulaire demandent beaucoup d’énergie et du matériel pour la synthèse protéique.
TORC1 régule la localisation mais aussi l’expression d’un certain nombre de perméases.
-le « stress » : stress oxydatif, caféine, et plus notablement l’hypoxie
28
En aval, la voie mTOR exerce une régulation sur :
- l’autophagie sous ses deux formes micro et macro autophagie (mieux décrite). La cellule,
dans un environnement appauvri en nutriments est amenée à cette macro autophagie via
l’inhibition d’ATG1 qui joue un rôle précoce dans ce processus, pour recycler les
macromolécules.
- la synthèse du ribosome, qui consomme beaucoup d’énergie et qui doit donc faire l’objet
d’une régulation attentive mais est incontournable pour la synthèse protéique. La rapamycine
empêcherait la synthèse du ribosome en bloquant la transcription des gènes codant pour les
RNA polymérases Pol I à III.
-la traduction d’ARMm mais aussi la transcription de certains gènes impliqués dans
différentes voies du métabolisme.
- la régulation de la taille et le cycle cellulaire. Les cellules traitées in vitro par de fortes
concentrations de rapamycine sont bloquées en phase G1, avec paradoxalement une
augmentation de leur taille (par autophagie) via une diminution de la traduction de la cycline
3 (15). Chez la levure, TORC1 régulerait également la phase S et la transition G2/M (16).
L’activité de TORC2 (mais non de TORC1) a été également décrite dans la polarisation du
faisceau d’actine du cytosquelette dans le cycle cellulaire, mais cette fonction restait
insensible à l’action de la rapamycine (10).
Par ailleurs, il existe une interaction entre la voie VHL-HIF-VEGF et la voie mTOR,
ce qui est particulièrement intéressant dans le cadre du cancer du rein, puisque cette voie est
prépondérante dans les mécanismes de carcinogénèse (17) pour cette pathologie. L’activation
de HIF est nécessaire pour permettre aux cellules tumorales, soumises au stress hypoxique, de
continuer à stimuler la transcription de facteurs pro-angiogéniques tel que le VEGF. En effet,
il a été montré que mTOR via mTORC1 participait à la régulation de la traduction et de
29
l’activité de HIFα (18). Cela est surtout décrit pour HIF1α, son rôle dans la régulation de HIF-
2α restant plus incertain. mTOR agit donc sur la cellule tumorale elle-même, mais aussi sur la
cellule endothéliale en favorisant, en aval du VEGF, son action proangiogénique.
De façon plus générale, mTOR étant un acteur central de la voie de signalisation intra-
cellulaire, elle participe à la transduction du signal. Cependant, les inhibiteurs de mTOR ne
sont pas actifs dans l’ensemble des types de cancer, l’effet thérapeutique diffère beaucoup
selon les types. Par ailleurs, il semble exister une grande variabilité interindividuelle. En plus
de la nécessité de mieux comprendre le rôle de la voie mTOR, la recherche de biomarqueurs
d’efficacité est essentielle. Il faut noter qu’il a été décrit pour l’instant que très peu de cas de
mutation de la protéine mTOR elle-même, ce qui en fait une cible privilégiée car le blocage
en aval par les anti mTOR est effectif, ne rencontrant possiblement pas de mécanisme de
résistance via une mutation de mTOR(19).
30
Figure 5 : voie mTOR
D’après Laplante et Sabatini
1.2.3 mTor et métabolisme lipidique
En plus des différentes fonctions évoquées, mTOR est également très impliquée dans
l’adipogenèse (formation et contrôle du tissu adipeux) et la lipogenèse (métabolisme
lipidique, stockage et régulation) (20).
Les données concernent essentiellement mTORC1. Quand ce complexe est inhibé in
vitro dans des modèles expérimentaux, l’adipogenèse est stoppée, et cela compromet
également le maintien des cellules adipeuses déjà formées. Les souris avec une perte de
mTORC1 sélective dans les adipocytes, sont plus maigres, avec des adipocytes de plus petite
taille (21), alors que le tissu adipeux est normal en cas d’inactivation de mTORC2, mais avec
une lipolyse accrue.
31
Au niveau hépatique, mTORC1 contrôle la production de corps cétoniques à
destination des tissus via l’action de PPAR-α (élément clé de la cétogenèse) et la lipogenèse
hépatique via SREBP1c. Le rôle de SREBP est crucial. Il s’agit d’un facteur de transcription
de la famille HLH (helix-loop-helix), avec 3 membres : SREBP-1a (plus accessoire), 1c et 2.
Ces dernières sont fortement exprimées dans les tissus et impliquées dans la synthèse du
cholestérol, en ayant chacune des conditions d’activation différentes. SREBP-2 est activée en
réponse à une déplétion en stérol de la cellule alors que SREBP-1c n’y est pas sensible et est
activée en réponse à l’insuline, menant à l’activation de la synthèse des acides gras.
Figure 6. Rôle de mTORC1 dans la synthèse des lipides
D’après Laplante et Sabatini, 2009
Plus en amont on peut schématiser l’initiation avec l’activation d’AKT par des
facteurs de croissance. AKT va alors activer mTORC1 via la phosphorylation de TSC1/2,
PRAS40. Le mécanisme exact par lequel mTORC1 va activer SREBP-1/2 reste encore à
32
déterminer. Il est très intéressant de constater donc qu’en relayant sur la synthèse lipidique
l’action des facteurs de croissance, mTORC1 est là encore central. Ce n’est pas accessoire car
les lipides sont nécessaires à la cellule tumorale pour la constitution de sa membrane,
nécessaire à sa survie et sa croissance.
L’autre acteur majeur est PPAR-γ, appelé aussi NRC1 (pour nuclear receptor
subfamily 1, group C, member 1). C’est un récepteur nucléaire qui est un facteur de
transcription activé par des ligands. Il existe deux autres isoformes de PPAR: α (évoquée plus
haut) et β/δ, avec des gènes et des expressions tissulaires différentes. PPAR-γ, une fois activé,
modifie l’expression d’un panel de gènes entrainant une stimulation de la captation, de la
synthèse et de l’estérification des acides gras ainsi que leur stockage dans des adipocytes
nouvellement créés. TORC1 contrôlerait la synthèse lipidique peut être en participant à
l’expression de PPAR-γ et à son passage à l’état activé, mais c’est encore en cours
d’exploration. SREBP-1, dont on sait qu’il est activé par mTORC1, stimule l’activité de
transactivation et la production de ligands endogènes pour PPAR-γ (22).
Il faut enfin signaler la lipine 1, exprimée essentiellement dans l’adipocyte et le
muscle squelettique. Cet enzyme phosphatidate phosphatase 1 permet la synthèse du
triacylglycérol et des phospholipides. C’est surtout un co-facteur transcriptionnel de
nombreux facteurs de transcription dont PPAR-γ et SREBP1, dont on a vu précédemment les
rôles clés dans la voie mTOR et le métabolisme lipidique. mTORC1 intervient également
dans le métabolisme oxydatif et la régulation de la masse musculaire ainsi que dans le
contrôle à l’étage cérébral de la balance énergétique au niveau du noyau arqué de
l’hypothalamus.
33
mTORC2 ne semble pas impliqué dans la lipogénèse et l’adipogénèse comme
mTORC1, mais interviendrait dans le métabolisme des sphingolipides (23), impliqués pour
leur part dans les phénomènes immunitaires et les pathologies neurologiques.
En résumé, en réponse aux nutriments et aux facteurs de croissance, les deux
complexes mTORC1 et mTORC2 issus de mTOR activent plusieurs processus anaboliques
dont la synthèse de lipides. Cette régulation fait intervenir la lipine1, SREBP-1 et PPAR
notamment, menant à la synthèse de facteurs de transcription spécifiques mais beaucoup de
ces mécanismes sont encore incomplètement compris.
Figure 7 Vue d’ensemble du rôle de mTOR dans le métabolisme lipidique
D’après Laplante et Sabatini 2009
1.2.4 mTOR et poumon.
Deux aspects différents de l’action de mTOR peuvent être envisagés pour tenter
d’expliquer la survenue d’effets secondaires pulmonaires sous inhibiteurs de mTOR. Ces
derniers sont encore très mal compris, tant sur leurs facteurs de risque de survenue que sur le
mécanisme physiopathologique exact. La première approche consiste à envisager le
mécanisme sous un angle immunologique. En effet, si les pneumopathies décrites sous
sirolimus (5-15%) ou everolimus (13% dans RECORD-1) peuvent prendre des formes
cliniques diverses (pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante de type BOOP
(Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), fibrose), la plupart des auteurs s’accordent à
décrire le LBA (lavage broncho-alvéolaire) chez ses patients comme le plus souvent riche en
lymphocytes T helper, avec des caractéristiques de pneumopathie d’hypersensibilité et d’auto
immunité à médiation cellulaire. Différents travaux placent mTOR de façon centrale dans
l’activation dirigée des LT (lymphocytes T), leur différenciation et particulièrement dans la
balance effecteurs CD8+/LT mémoire ainsi l’inhibition de mTOR peut conduire à des
modifications de la réponse aux signaux du microenvironnement immunitaire (24).
La deuxième approche est très différente, mais sûrement complémentaire. Il est
montré que la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est impliquée dans les
phénomènes de fibroses au sein de différents organes, notamment au niveau pulmonaire
conduisant en cas de TEM aberrante à la transdifférenciation des cellules épithéliales en
fibroblastes proliférants (25). En parallèle, des équipes se sont interrogées sur le rôle de
mTOR dans la TEM (26,27). Sous rapamycine, au bout de quelques jours de traitement in
vitro, les cellules de la lignée MCF10A (cellules mammaires épithéliales) perdent
progressivement leur morphologie épithéliale et leur capacité de croissance, adoptant alors un
phénotype mésenchymateux. En l’absence de rapalogues, mTORC1 réprime la TEM et
stabilise le phénotype épithélial. Cependant les différents travaux retrouvent des résultats
36
parfois discordants, impliquant mTORC1 seul ou mTORC2 également, ainsi que des
différences selon les lignées cellulaires, notamment certaines lignées de cellules cancéreuses
(26). On peut donc se demander si au sein du même individu, les inhibiteurs de mTOR selon
le tissu (pulmonaire sain, tumoral) affecteraient différemment la TEM, sachant que la TEM
elle-même est divisée en trois sous types selon le contexte biologique (28).
1.2.5 mTOR et peau.
Les mécanismes des toxicités cutanées sous mTOR sont également incomplètement
compris. Il est établi que ce sont des lésions cutanées inflammatoires périfolliculaires, non
spécifiques et différentes des lésions d’acnée de l’adolescent ou jeune adulte (Annexe 5). La
présentation « acnéiforme » peut amener le clinicien à utiliser parfois ce terme dans les
observations pour décrire ou grader. Le rôle de la voie mTOR dans l’immunité et
l’inflammation n’est surement pas étranger à cela, sans que les antigènes impliqués soient
connus. Enfin, la toxicité pourrait aussi être liée à un arrêt de prolifération des kératinocytes
en phase G1, devenant de plus petite taille, avec une activité protéique diminuée (29). Les
lésions cutanées observées pourraient être aussi le fait d’une inhibition d’EGF, selon trois
grands arguments d’après Mahé (30) qui a étudié le sirolimus : premièrement le lien certain
entre les voie AKT/mTOR et EGF(31), deuxièmement les similarités cliniques évidentes avec
la toxicité des anti EGFR et troisièmement, le rôle de la testostérone, activatrice de la
synthèse de l’EGFR comme intermédiaire, testostérone qui est inhibée par le sirolimus.
37
1.3 L’everolimus (RAD001)
a) b)
Figure 8 Composition et mode d’action de l’everolimus
a) D’après http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Everolimus
b) D’après T O’Reilly et P McSheehy en rouge et jaune : everolimus ; en blanc FKBP-
12 et en bleu, le domaine FRB de mTOR.
Il s’agit d’un macrolide dérivé de la rapamycine. L’everolimus se lie à la protéine
intracellulaire FKBP-12, formant un complexe qui va inhiber l’activité de mTORC1 (mais pas
mTORC2)(32). In vitro, il était observé que les lignées cellulaires étaient soit sensibles soit
insensibles. La baisse drastique du taux de pS6 et/ou p4E-BP1 semble être un marqueur de
l’atteinte de la cible pour les rapalogues, sans être un marqueur prédictif démontré de
l’efficacité pour autant (33). In vivo, l’everolimus agit sur les cellules tumorales chez la
souris, mais son action est retrouvée également dans les tissus, notamment dans la peau et les
leucocytes de façon plutôt bien corrélée à ce qui se passe dans la tumeur (34). La peau
apparaît donc comme un matériel facile d’accès (biopsie) pour développer des biomarqueurs.
38
1.4 Rationnel de l’étude
1.4.1 Rationnel pour le choix des paramètres lipidiques comme biomarqueur
potentiel
Les variations du bilan lipidique chez le patient atteint d’un cancer du rein
métastatique sous traitement ne sont pas très étudiées car il s’agit d’un effet secondaire de
faible importance comparé à la gravité d’autres effets indésirables ou des symptômes liés à la
maladie elle-même. L’espérance de vie d’un patient atteint de cancer du rein métastatique est
certes en augmentation mais reste nettement réduite par rapport à la population générale,
estimée à 32, 19 ou 0% à 5 ans pour des pronostics respectivement bon, intermédiaire ou
mauvais (1). Il est néanmoins nécessaire de connaitre ces effets secondaires métaboliques
pour les traiter de façon adaptée.
Lors de l’utilisation des inhibiteurs de mTOR et plus particulièrement de l’everolimus,
plusieurs effets indésirables de type métabolique ont été observés dans les études princeps et
les études de phase III, tels que l’élévation du cholestérol et/ou des triglycérides (35). La
survenue d’hypercholestérolémie et/ou d’hypertriglycéridémie est retrouvée dans 71 à 76%
des cas avec l’everolimus, et 24 à 27% avec le temserolimus (36,37). Beaucoup de
connaissances sur mTOR et sa voie de signalisation ont été obtenues à partir d’expérience
avec la rapamycine. Concernant les effets de la rapamycine sur le métabolisme lipidique, il est
démontré in vitro qu’un traitement par rapamycine provoque un blocage de la différenciation
des pré-adipocytes (38) et réduit l’accumulation de lipides dans les adipocytes, ainsi que la
taille des adipocytes (39). L’inhibition de mTOR par la rapamycine conduit, toujours in vitro,
à une diminution de la quantité d’ARNm et du taux de PPAR-γ et C/EBP-α (40). La
rapamycine, en inhibant l’activité de mTORC1 empêcherait la localisation nucléaire de
SREBP-1 induite par AKT, modifiant l’expression d’un panel de gènes impliqués dans la
39
lipogenèse et la production de différents lipides comme les acides gras insaturés ou saturés ou
le phosphatidylglycérol (41). Nous avons émis l’hypothèse que ces modifications du profil
lipidique pourraient être un indicateur de l’inhibition de la voie PI3K/Akt/mTOR, et ainsi un
potentiel biomarqueur d’efficacité.
Cette étude rétrospective analyse en premier lieu la relation entre les paramètres
lipidiques (cholestérolémie et triglycéridémie) et la survie des patients traités par everolimus
pour un cancer du rein localement avancé ou métastatique.
1.4.2 Rationnel pour l’étude de la relation toxicité/efficacité des effets
secondaires cutanés et pulmonaires.
La physiopathologie, ou plutôt les différentes hypothèses actuellement à l’étude pour
expliquer ces deux toxicités ont été exposées en 1.2.4 et 1.2.5. Il existe également des
arguments pour une corrélation entre l’imprégnation tumorale et l’imprégnation cutanée (34).
La valeur prédictive des lésions cutanées sous une autre thérapie ciblée, les anti-EGFR, a fait
l’objet de nombreuses recherches et publications (42). Le mécanisme potentiellement
commun avec les anti-EGFR, leur délai d’apparition rapide (dans le premier mois le plus
souvent) et leur incidence (28 à 30%) (43) nous ont incité à les considérer comme des
paramètres de toxicité intéressants dans notre recherche de facteurs prédictifs de réponse à
l’everolimus. Le délai d’apparition des toxicités pulmonaires est plus long, de l’ordre de 108
jours en médiane (44) mais sa survenue sous l’ensemble des traitements de type rapalogues
est intéressante pour le lien entre imprégnation et efficacité.
40
Matériels et méthodes
2.1 Sélection des patients
Les patients inclus dans cette étude rétrospective ont été sélectionnés :
- à partir de la cohorte de patients traités pour un carcinome du rein au centre hospitalo-
universitaire de Tours entre 2010 et janvier 2014.
- à partir des patients du centre de lutte anti cancéreux Centre Léon Bérard (CLB) de Lyon
présentant un cancer du rein, dont la fiche tumeur dans leur dossier médical portait le code
ADICAP utilisé en anatomopathologie correspondant à C 64.91 et C 64.90 (tumeur maligne
du rein, à l’exception du bassinet). La recherche a été effectuée par le service informatique du
CLB avec le logiciel « Recherche Full text multi DPI » (45). La recherche était limitée entre
2000 et 2014 et le dossier devait comporter au moins une fois la mention « afinitor » ou
« everolimus » quelque que soit le type de document concerné.
Les critères d’éligibilité étaient un âge de plus de 18 ans, un minimum d’un mois de
traitement par everolimus pour un cancer du rein, quelque que soit le nombre de lignes de
traitement antérieures. Les patients ayant reçu seulement du temsirolimus ont été exclus.
Pour les patients du Centre Léon Bérard, en raison du nombre important de second avis, ou
bien d’avis ponctuel, seuls les patients ayant reçu le traitement par everolimus prescrit par un
médecin du CLB, ont été inclus. La totalité des dossiers ayant été examinée, si l’ensemble des
données de tolérance, et les paramètres cliniques et biologiques nécessaires étaient reportés
dans les courriers extérieurs, le patient pouvait être inclus, mais cela ne représentait que
quelques patients (3) dans l’optique de recueillir le maximum de dossiers.
41
2.2 Données recueillies
2.2.1 Caractéristiques cliniques
Les caractéristiques démographiques, sexe et âge, ont été recueillies. Le recueil comportait
également les caractéristiques cliniques du patient comme le poids, la taille, le performance
status (PS), les antécédents cardiovasculaires et métaboliques, et les traitements spécifiques
antérieurs. Le BMI était calculé au diagnostic et à l’initiation du traitement, l’obésité étant
reconnue comme un facteur de risque du cancer du carcinome rénal (1). En dehors du PS, les
autres facteurs pronostics composant le score pronostic du MSKCC (46) dit de Motzer
(Annexe 3) ont été recueillis : le taux d’hémoglobine, le taux de lactate déshydrogénase
(LDH), la calcémie et le délai entre le diagnostic de cancer du rein et le premier traitement
systémique. Les facteurs du score du groupe français d’immunothérapie (47) recueillis
incluent le nombre de site métastatique, la vitesse de sédimentation (VS) et/ou la C réactive
Protéine (CRP).
Les informations concernant le stade tumoral selon la classification TNM 2009 (48) (Annexe
1), la réalisation ou non d’une chirurgie et sa nature (néphrectomie partielle, néphrectomie
totale élargie) étaient également indiquées.
Concernant le traitement par everolimus, la posologie était recueillie, la raison de l’arrêt ainsi
que la meilleure réponse obtenue.
La présence d’un médicament hypolipémiant de la famille des statines dans les traitements
concomitants était relevée si indiquée, et la modification ou l’introduction d’un tel traitement
en cours d’everolimus étaient recherchées.
Les toxicités cliniques les plus fréquentes et les plus graves ont été également recherchées,
notamment la survenue d’une pneumopathie interstitielle et la survenue d’une toxicité cutanée
42
type acnée et/ou type rash. Ces toxicités étaient codées selon le grade CTCAE v4.0
également. La survenue d’une toux était relevée aussi et si oui le grade, mais n’était pas
équivalent au diagnostic de pneumopathie.
2.2.2 Paramètres biologiques
Sur le plan biologique, les toxicités reportées étaient évaluées sur les bilans biologiques de
routine réalisés dans les laboratoires de ville ou au décours d’une hospitalisation. Pour le
grade des toxicités, nous avons considéré la version 4 de la Common Terminology Criteria for
Adverse Event (NCI CTCAE v.4) du National Cancer Institute (49) (Annexe 2).
L’hypercholestérolémie était de grade I si < 7.75 mmol/L, de grade II si comprise entre 7.75
et 10.34 mmol/L de grade III si entre 10.34 et 12.92 mmol/L et de grade IV si >12.92
mmol/L. L’hypertriglycéridémie était notée de grade I si comprise entre 1.17 et 3.42 mmol/L
de grade II si entre 3.42 et 5.7 mmol/L, de grade III si entre 5.7 et 11.4 mmol/L et de grade IV
si > 11.4 mmol/L. Si un patient avait présenté plusieurs occurrences d'un même effet
indésirable, seul le plus haut grade était considéré.
Plus particulièrement, pour les dosages de la glycémie et du cholestérol, le taux en mmol/L au
diagnostic des métastases, avant le début du traitement par everolimus et après un mois (+/-
10 jours) de traitement était recueilli si disponible. Pour les patients ayant une valeur du
cholestérol à M0, le delta relatif, en pourcentage, entre le taux à M0 et le taux à M1 de
cholestérol était calculé.
Le taux d’albumine en g/L était recherché avant initiation du traitement et au bout d’un mois
de traitement, comme reflet d’une éventuelle cachexie ou dénutrition (faisant parfois poser
l’indication d’une nutrition parentérale pouvant interférer avec le traitement et ses effets
secondaires métaboliques).
43
Les données ont été mises à jour le 31 décembre 2014 correspondant à la date de point avec
recherche du statut vivant ou décédé à cette date pour l’ensemble des patients.
2.3 Critères de jugement
Le critère principal de jugement était la survie sans progression définie comme le temps entre
le premier jour du traitement et la progression documentée de la maladie selon les critères
RECIST. Les critères secondaires étaient la survie globale (définie comme le délai entre le
premier jour de traitement par everolimus et le décès toutes causes confondues ou la date des
dernières nouvelles), la meilleure réponse obtenue et la tolérance globale du traitement à la
fois clinique et biologique cotée en grade CTCAE v 4.
2.4 Analyse statistique
Les analyses statistiques ont été réalisées avec les logiciels SPPS version 16 et GraphPad
Prism 4. Pour les statistiques descriptives, les médianes sont indiquées avec les extrêmes. Une
fréquence de distribution a été réalisée pour analyser la répartition de l’IMC dans la
population. Le test du Chi2 a été utilisé pour comparer les variables catégorielles. Quand les
effectifs attendus étaient trop faibles (<5) mais que l’analyse était pertinente, le test exact de
Fisher était utilisé. Les variables continues ont été comparées avec le test non paramétrique de
Mann Whitney ou de Kruskall Wallis. La méthode de Kaplan Meier et le test du log rank ont
été utilisés pour l’estimation des survies et leur association avec les paramètres biologiques
lipidiques, sauf pour la variable continue cholestérol pour lequel le modèle de Cox a été
utilisé. Une analyse multivariée sur la survie a été réalisée en utilisant un modèle de Cox. Une
44
valeur de p < 0,05 était considérée comme significative (p bilatéral, intervalles de confiance à
95%). Il n’y a pas eu d’ajustement sur le nombre de tests effectués.
2.5 Éthique
L’étude a fait l’objet d’une déclaration à la CNIL comme recherche non interventionnelle, par
la procédure simplifiée selon la méthodologie de référence 1, sous le numéro 1829045 v 0.
Elle fait également l’objet d’un passage de principe devant le comité d’éthique de la région
Centre, la grande majorité des patients étant décédés au moment du recueil des données.
45
Résultats
3.1 Caractéristiques générales
232 dossiers de Lyon et 51 dossiers de Tours ont été étudiés. Pour Tours, 15 patients ont été
exclus d’emblée : 13 avaient reçu du temsirolimus, 2 avaient reçus mois d’un mois de
traitement. Pour Lyon 116 patients ont été exclus d’emblée : 95 dossiers correspondaient à
des patients vus au CLB pour un deuxième avis ou une prise en charge secondaire pour
lesquels le traitement par everolimus avait été extérieur au centre, 2 patients recevaient un
rapalogue dans le cadre d’un traitement anti rejet de greffe, pour 9 patients le traitement avait
été évoqué en RCP mais non donné et 10 patients avaient reçu un traitement < 1 mois. Les
données sur le bilan lipidique à 1 mois étaient manquantes chez 4 patients de Tours et 14
patients de Lyon.
Figure 9: Chart flow
46
Au total 135 patients ont été inclus, 99 hommes (73.3 %) et 36 femmes (26.7 %) dont 33
patients de Tours et 102 patients de Lyon. L’âge médian était de 64 ans [extrêmes 24-87 ans].
Il s’agissait pour 110 patients (81,5 %) de carcinome rénal à cellules claires. Seuls 8 patients
avaient des antécédents familiaux de cancer du rein connus. Les caractéristiques cliniques
initiales des patients sont résumées dans le tableau 1.
Patients n=135
Caractéristiques effectif %
Age (médiane, années) 64 24-87
Sexe Hommes 99 73.3
Femmes 36 26.7
Dyslipidémie préexistante 15 11.2
Diabète préexistant 16 11.8
ATCD familiaux 8 5.9
Histologie à cellules claires 110 81.5
Stade T T1 29 21.5
T2 24 17.8
T3 57 42.2
T4 16 11.8
Tx 9 6.7
Stade N+ 32 23.7
Métastases au diagnostic 61 45.2
Thrombose veineuse 32 23.7
Nombre de sites
métastatiques initial.
1 75 55.6
2 41 30.4
3 13 9.6
4 ou plus 6 4.4
Chirurgie aucune 23 17
néphrectomie totale 107 79.3
néphrectomie partielle 5 3.7
LDH a
Hémoglobine b
Calcémie c
> 1,5 fois la normale 25 -
< à la normale 28 -
> 2,5mmol/L 15 - a,b,c Les valeurs n’étaient disponibles que chez 64, 99 et 75 patients au total.
Tableau 1 : Caractéristiques générales des patients
Concernant le stade TNM au diagnostic (inconnu pour 1 patient), 61 patients (45.2%) étaient
métastatiques d’emblée, et parmi les non métastatiques, 22 ont développé des métastases
moins d’un an après le diagnostic, facteur de mauvais pronostic.
47
En raison du grand nombre de paramètres relevés et de faibles effectifs attendus à Tours,
l’existence d’une différence significative n’a pas été faite pour toutes les variables. A noter
qu’il n’y a pas de différence significative pour le nombre de lignes antérieures (p=0.0725).Le
Score MSKCC n’était calculable (c'est-à-dire présence de tous les critères) que pour 54
patient avec 7.4% dans le groupe bon pronostic, 63% dans le groupe à risque intermédiaire et
29,6% dans le groupe mauvais pronostic. Le score selon le groupe français d’immunothérapie
ainsi que celui de Heng n’étaient également évaluables que sur un faible nombre de patients,
il a donc été choisi de ne pas les calculer, car non représentatif du score dans la population
complète.
Seuls 70 patients n’avaient aucune comorbidité type métabolique ou cardiovasculaire. 15
patients (11.2%) avaient une dyslipidémie connue, et 16 patients (11.85%) un diabète,
toujours de type 2. Sur le plan cardiovasculaire, 41 patients présentaient (au diagnostic des
métastases) une hypertension artérielle (30,4%) 15 avaient une coronaropathie connue (8.1%).
3.2 Traitements antérieurs
Les patients avaient reçu entre 0 et 4 lignes antérieures avant le traitement par everolimus
avec une médiane de 1 traitement précédent. Dix patients ont reçu l’everolimus en première
ligne (7.4%), 67 avaient reçu 1 ligne (49.6%), 41 avaient reçu 2 lignes (30.4%), 12 avaient
reçu 3 lignes (8.9%) antérieures et seuls 5 patients recevaient l’everolimus après 4 lignes de
traitements (3.7%, patients de Lyon seulement) (Figure 10).
48
Figure 10 Répartition des lignes antérieures selon les villes
Quand l’everolimus était donné en 2ème
ligne, 91% des patients avaient reçu du sunitinib en
première ligne. Les fréquences des principaux traitements reçus antérieurement selon le
nombre de lignes sont illustrées en figure 11.
Figure 11. Répartition des types de traitements antérieurs selon le nombre de lignes avant
everolimus
Tours Lyon
49
3.3 Traitement par everolimus
3.3.1 Survie sans progression, survie médiane de la population
Après un suivi médian d’environ 15 mois (1,6 mois à 47 mois), 115 patients ont récidivé et
108 sont décédés. La médiane de survie sans progression est de 7.5 mois et de 14.9 mois en
survie globale (figure 12).
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 600
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
Temps (mois)
PF
S
Figure 12 Survie sans progression (PFS) a) et survie globale (OS) b) pour l’ensemble de la
population selon le temps (en mois).
3.3.2 Caractéristiques des patients à M0 d’everolimus
À M0, le statut OMS des patients était majoritairement conservé, avec 77.8 % de patients
OMS 0-1. Le poids médian était de 69.5 kg [48.3-173] (calculé sur 118 patients) avec 3
patients présentant de l’ascite, rendant difficile dans leurs cas l’interprétation des variations de
poids. Le BMI médian (calculé sur 115 patients) était de 24.4 kg/m² [17.7-55.22]. Sa
distribution n’était significativement différente de celle du BMI au diagnostic (p=0.3591 sur
98 patients). Les caractéristiques des patients à M0 sont résumées dans le tableau 2.
7,5 mois
IC95[6.1-8.9]
14,9 mois
IC95[13.2-16.6]
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 600
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
Temps
OS
a) b)
50
Caractéristiques effectif/médiane %/extrêmes
nombre de lignes antérieures (moyenne) 1.51 [0.37-2.4]
Poids (kg) 69.5 48.3-173
BMI (kg/m²) 24.4 17.7-55.2
OMS 0 17 12,6
1 88 65,2
2 26 19,2
3 4 3
Triglycérides M0 (mmol/L) 1.45 0.61-5.98
Glycémie M0 (mmol/L) 5.52 3.71-16.7
Cholestérol M0 (mmol/L) 4.66 2,03-9,08
Statine initiale 26 19.3
Tableau 2 Caractéristiques des patients à M0 d’everolimus n=135
3.3.3 Réponse au traitement
La durée médiane de traitement par everolimus était de 5.33 mois (0.63-47.23 mois). Les
raisons de l’arrêt du traitement par everolimus étaient une bonne réponse pour 2 patients
(1.5%), une toxicité inacceptable pour 26 patients (19.7%), le décès pour 13 patients (9.8%),
une progression de la maladie pour 83 patients (62.9%). Une raison autre était évoquée pour 7
patients (5.3%) dont un cas à la demande du patient. L'information n'était pas disponible pour
un patient seulement.
La meilleure réponse obtenue sous traitement était une réponse partielle dans 29 cas (21.5%)
une stabilisation dans 68 cas (50.4 %) soit 71,9% de contrôle de la maladie, mais les
différentes évaluations prises en compte pouvaient différer en fréquence, notamment pour la
première. Pour 32 patients, leur maladie était progressive dès la première évaluation soit
23.7%, et pour 9 patients l’information n’était pas disponible.
51
3.4 Tolérance globale
Au total, 26 patients ont arrêté le traitement pour une toxicité inacceptable soit 19.7% d’entre
eux, du fait soit d’une pneumopathie interstitielle soit d’une insuffisance rénale soit d’un
ensemble de facteurs entrainant un rapport bénéfice/risque en défaveur de l’everolimus. Pour
21/26 d’entre eux, il y avait eu auparavant au moins un report de dose et chez 12/26 une
réduction de dose.
Sur l’ensemble des paramètres clinico-biologiques recherchés, il a été retrouvé 11 cas de
toxicité grade 4 (7 cas d’anémie, 1 cas d’insuffisance rénale, un cas d’hypercholestérolémie,
et 2 cas d’hypertriglycéridémie) et un cas de dyspnée stade V ayant entrainé le décès.
Sur le plan hématologique, 21 cas d’anémie grades III/IV (15.7%) ont été observés. Aucun
cas de neutropénie ou de thrombopénie grades III/IV n’a été observé.
3.5 Paramètres lipidiques
Les paramètres lipidiques à l’initiation du traitement n’étaient disponibles que chez 73
patients sur les 135 de la population dont 22/33 pour Tours et 51/102 pour Lyon. Le delta
médian calculé entre M0 et M1 était de 1.1 mmol/L (-1.41 ;11.63) soit un delta relatif médian
de +22.2% (-20,9 ;+201,5) (figure 13)
52
a)
b)
Figure 13 Répartition du taux de cholestérol à M1 sur135 patients a) et représentation du delta
M0-M1 sur 73 patients selon la meilleure réponse b).
Le taux médian de cholestérol à M1 était de 6.03 mmol/L (2.89-17.4) et la moyenne de 6.15
mmol/L. Concernant l’hypercholestérolémie 52 patients ont présenté un grade I (38.8%), 24
patients un grade II (17.9%), 2 patients un grade III (1.5%), et 1 seul patient un grade IV.
65 patients ont présenté une hypertriglycéridémie de grade I (48.5%), 18 de grade II (13.4%),
3 de grade III (2.2%) et 2 patients un grade IV (1.5%).
Réponse partielle
Progression
Stabilité
Inconnu
53
46 patients (34.3%) ont présenté une hyperglycémie de grade I, 12 (9%) de grade II, 9 (6.7%)
de grade III et aucun de grade IV.
19.3% des patients (26/135) avaient une statine dans leur traitement concomitant et un
traitement par statine a été introduit ou modifié en posologie si déjà pris chez 15.6% des
patients (soit 21).
3.5.1 Caractéristiques des patients selon grade 0 ou ≥ 1
d’hypercholestérolémie
Il y avait donc 79 patients (58.5%) dans le groupe « grade 0 d’hypercholestérolémie » versus
56 dans le groupe « grade ≥1 » (41.5%).
Les deux groupes étaient comparables sur le sexe, l’âge, le BMI, le stade TNM initial,
l’histologie à cellules claires ou non, le nombre de sites métastatiques, l’existence de
métastases viscérales, l’ECOG à C1 et le groupe pronostic selon Motzer.
Il existait cependant une différence sur le nombre de lignes antérieures avec significativement
plus de lignes dans le groupe n’ayant présenté aucune toxicité (grade 0) (p=0.01). Plus de
patients dans le groupe grade 0 avaient un délai entre diagnostic et 1er
traitement >1 an
(p=0.027).
3.5.2 Paramètres lipidiques et réponse au traitement
Six patients, 3 dans chaque groupe, ont été exclus car les données sur la réponse
étaient manquantes. Il existe une différence significative entre la meilleure réponse obtenue et
la survenue d’un grade 0 ou ≥1 (p=0.041).
Il n’y a pas de différence significative entre les moyennes du cholestérol à M1 et la réponse
selon si réponse partielle, maladie stable ou maladie progressive. (p=0.154) (figure 14). Si
54
l’on considère le bénéfice clinique pour le patient en regroupant les patients ayant une
maladie controlée (maladie stable et réponse partielle), il n’y a pas de différence significative
entre les deux groupes selon leur grade 0 ou ≥1 à M1.
Figure 14 : Réponse au traitement et garde d’hypercholestérolémie
(MP maladie progressive, RP= réponse partielle, MS=maladie stable)
3.5.3 Paramètres lipidiques et survie sans progression
La survie sans progression est significativement plus élevée (p=0.03) chez les patients ayant
présenté une hypercholestérolémie ≥ grade 1 versus les patients n’ayant pas présenté
d’hypercholestérolémie soit une PFS médiane de 8.2 mois IC95 [6.7-9.7] versus 6.1 mois
[4.6-7.6] (figure 15).
55
a) b)
Figure 15 : Survie sans progression selon grade d’hypercholestérolémie a)=0 ou ≥1
b) 0 à 4
Il n’a pas été observé de relation entre la survie sans progression et le grade de
l’hypertriglycéridémie, ou de glycémie.
Il n’a pas été observé de relation entre la valeur du cholestérol à M1 et la survie sans
progression (p=0.53) même lorsque cette valeur était recodée en grade de 0 à 4 selon la
classification CTCAE (p=0.970) ainsi qu’en deux catégories grade 0 et grade ≥ 1.
3.5.4 Paramètres lipidiques et survie globale
Un des critères secondaires était la survie globale. La survie globale dans le groupe
hypercholestérolémie grade ≥1 est significativement plus élevée que dans le groupe grade 0
avec une SG médiane de 17,2 mois IC95[13-21.4] versus 9 mois IC95[5,9-13,2] (p=0.002)
(Figure 16)
Grade 0
Grade ≥ 1
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
56
Figure 16 : Survie globale selon le grade 0 ou ≥ 1 d’hypercholestérolémie.
3.5.5 Traitement par statine
Aucune différence significative n’a été retrouvée entre la survie sans progression chez les
patients recevant une statine versus ceux sans statine, ni même en survie globale avec une
SSP de 6.8 mois versus 9.6 mois (p=0.058) et une SG de 13.2 mois versus 15,3 mois
(p=0.450).
3.6 BMI
Après avoir réparti les patients selon deux catégories surpoids/obésité correspondant à un
BMI >25 (65%) versus BMI <25 (35%), il n’y a pas de différence significative mais une
tendance concernant la survie sans progression (p=0.057) et la survie globale (p=0.173) selon
le groupe. Il n’y a pas de différence significative non plus en utilisant le BMI comme variable
quantitative.
Grade 0
Grade ≥ 1
57
3.7 Toxicité pulmonaire
29.6% des patients ont développé une toxicité pulmonaire, avec 14 cas de grade 1, 18 de
grade 2, 8 de grade 3 et possiblement un cas grade 5.
La survie sans progression chez les patients ayant eu une pneumopathie grade 1 ou plus est
significativement allongée (p=0.013) (Figure 17) soit en médiane 10.7 mois IC95 [7.4-14]
versus 6.1 mois IC95 [5.4-6.7]. La survie globale chez les patients ayant eu une pneumopathie
est de 17.2 mois IC95 [11.6-23.8] versus 14.4 mois IC95 [11.7-17.1] sans différence
significative (p=0.094).
a) b)
Figure 17 : SSP a) et SG b) selon le grade de pneumopathie interstitielle (0 ou ≥1)
Grade 0
Grade ≥ 1
58
3.8 Toxicité cutanée
Les deux items rash cutané et acnée ont été regroupés en deux catégories correspondant à
l’absence de toxicité cutanée (grade 0) ou la survenue d’au moins une toxicité cutané grade 1
ou plus ce qui a correspondu à 32.6% des patients et 8% de grades 2/3. La survie sans
progression dans le groupe de patients ayant eu une toxicité cutanée est significativement plus
longue, de 9.7 mois IC95 [5.4-13.9] versus 6.3 mois IC95 [4.3-8.2] avec p=0.004 (Figure 18).
Des résultats similaires sont retrouvés en survie globale avec une médiane de 20.7 mois IC95
[13.8-27.5] versus 14.4 mois IC95 [12.1-16.7] p=0.016.
Figure 18 SSP a) et SG b) selon l’existence ou non d’une toxicité cutanée
Grade 0
Grade ≥ 1
a) b)
59
3.9 Analyse multivariée
En analyse multivariée, nous avons ajouté au facteur étudié les facteurs pronostiques connus
dans le modèle ainsi que des facteurs de confusion potentiels : un délai entre diagnostic et
premier traitement inférieur à un an, la présence initiale de métastases viscérales, le nombre
de lignes antérieurs, le sexe, l’âge et le BMI (< ou ≥25). Nous avons ajouté la survenue d’un
rash et/ou d’une acné et la survenue d’une pneumopathie interstitielle également car ces
paramètres étaient significatifs en univarié. La survenue d’une hypercholestérolémie grade 1
ou plus n’est plus significativement associée avec une survie sans progression allongée
(p=0.29). Seuls un délai entre diagnostic et premier traitement supérieur à un an (p=0.008), le
BMI >25 kg/m² (p=0.027), la survenue d’une pneumopathie (p=0.005) et la survenue d’une
toxicité cutanée (p=0.003) étaient associées avec une réduction significative de la survie sans
progression sous everolimus (Table 3).
Dans le même modèle mais en étudiant la survie globale, le grade de cholestérol ≥1 ou 0 ne
ressortait pas comme significatif (p=0.08).La survenue d’une pneumopathie ou le BMI >25
n’étaient plus associés à la survie globale cette fois (Table 4). D’autres facteurs pronostiques
plus classiques ressortaient : le nombre de lignes antérieures (p=0.03), la présence de
métastases viscérales (p=0.007) ou le délai entre diagnostic et traitement >1 an (p<0.001).
L’existence d’une toxicité cutanée restait pronostique d’une meilleure survie globale avec un
p=0.034. Si l’on se concentrait sur le grade du cholestérol à M1, cela ne ressortait pas en
multivarié, et les paramètres significatifs étaient identiques.
60
B E.S. Wald ddl Signif. Exp(B) 95.0% IC pour Exp(B)
Inférieure Supérieure
sexe -0,220 0,263 0,698 1 0,403 0,803 0,479 1,344
age_ttt -0,014 0,010 1,879 1 0,170 0,986 0,966 1,006
nb_lignes_ant 8,077 4 0,089
nb_lignes_ant(1) -0,551 0,619 0,792 1 0,374 0,577 0,171 1,939
nb_lignes_ant(2) 0,399 0,545 0,537 1 0,464 1,490 0,512 4,334
nb_lignes_ant(3) -0,201 0,561 0,128 1 0,720 0,818 0,272 2,458
nb_lignes_ant(4) -0,407 0,648 0,393 1 0,530 0,666 0,187 2,372
ECOG_C1 4,501 3 0,212
ECOG_C1(1) 1,150 0,690 2,780 1 0,095 3,158 0,817 12,200
ECOG_C1(2) 1,271 0,644 3,894 1 0,048 3,563 1,009 12,584
ECOG_C1(3) 0,915 0,662 1,911 1 0,167 2,498 0,682 9,143
BMIcat 0,520 0,236 4,880 1 0,027 1,683 1,060 2,670
Cholest_binaire -0,262 0,228 1,318 1 0,251 0,770 0,493 1,203
délai_dg_ttt_binaire 0,632 0,238 7,062 1 0,008 1,882 1,181 3,001
M_viscérale 1,499 2 0,473
PNP_grade_binaire 0,716 0,253 7,982 1 0,005 2,046 1,245 3,362
cutané_binaire 0,711 0,240 8,793 1 0,003 2,036 1,273 3,258
Table 3 Analyse multivariée de la SSP avec prise en compte du grade 0 ou 1+ du cholestérol
61
B E.S. Wald ddl Signif. Exp(B) 95.0% IC pour Exp(B)
Inférieure Supérieure
sexe -0,010 0,246 0,002 1 0,967 0,990 0,611 1,604
age_ttt 0,012 0,010 1,450 1 0,229 1,012 0,992 1,033
nb_lignes_ant 10,680 4 0,030
nb_lignes_ant(1) -0,895 0,647 1,913 1 0,167 0,409 0,115 1,452
nb_lignes_ant(2) -0,100 0,570 0,030 1 0,862 0,905 0,296 2,769
nb_lignes_ant(3) -0,091 0,552 0,027 1 0,869 0,913 0,309 2,692
nb_lignes_ant(4) -1,283 0,687 3,483 1 0,062 0,277 0,072 1,066
ECOG_C1 0,806 3 0,848
ECOG_C1(1) -0,106 0,643 0,027 1 0,869 0,900 0,255 3,170
ECOG_C1(2) -0,206 0,564 0,133 1 0,715 0,814 0,269 2,459
ECOG_C1(3) 0,046 0,575 0,007 1 0,936 1,047 0,339 3,232
BMI 0,229 0,224 1,038 1 0,308 1,257 0,810 1,951
Cholest_binaire -0,315 0,221 2,041 1 0,153 0,730 0,473 1,124
délai_dg_ttt 0,959 0,245 15,269 1 0,000 2,609 1,613 4,221
M_viscérale 9,922 2 0,007
M_viscérale(1) -0,035 0,329 0,011 1 0,916 0,966 0,507 1,840
M_viscérale(2) 0,825 0,385 4,584 1 0,032 2,283 1,072 4,859
PNP_grade_binaire 0,364 0,240 2,305 1 0,129 1,440 0,899 2,304
cutané_binaire 0,518 0,245 4,488 1 0,034 1,680 1,040 2,713
Table 4 : Analyse multivariée concernant la survie globale
62
Discussion
Cette étude montre que l’élévation de la cholestérolémie au cours du traitement par
everolimus pourrait constituer un marqueur de l’efficacité de ce traitement, puisque les
patients présentant une élévation de leur taux de cholestérol sous traitement par everolimus
avaient une meilleure survie sans progression et survie globale par rapport aux patients
n’ayant pas de modifications avec une SSP médiane de 8.2 mois versus 6.1 mois en analyse
univariée, même si ce n’est plus significatif en analyse multivariée. Nous avons recherché si
la valeur du cholestérol à un mois, soit en valeur absolue soit en delta d’augmentation par
rapport à avant l’initiation du traitement pouvait être choisie comme marqueur prédictif
simple, mais nos résultats ne permettent pas d’identifier une valeur seuil ou un delta seuil
dans notre population. Cette étude a aussi retrouvé secondairement un lien entre la survenue
d’une toxicité cutanée (grade 1 ou plus) et une survie sans progression allongée, lien confirmé
par les analyses multivariées et également retrouvé concernant la survie globale.
4.1 État des lieux de la question
Peu d’études ont analysé la valeur prédictive ou pronostique de la cholestérolémie lors des
traitements par inhibiteurs de mTOR dans le cancer du rein. Il existe un abstract présenté à
l’ASCO en 2012 (50) mais n’ayant pas encore fait l’objet d’une publication plus complète et
un article de Lee et al. concernant un autre inhibiteur de mTOR, le temsirolimus (51).
La prévalence des effets indésirables métaboliques rapportée dans la littérature est de 76%
d’hypercholestérolémie dont 3% de grades 3 ou 4 et 71% d’hypertriglycéridémie tous grades,
sans grades 3/4 dans les cancers du rein (37). La méta-analyse de Sivendran (52), qui poole
63
24 essais avec les inhibiteurs de mTOR (temserolimus, everolimus et ridaforolimus) rapporte
un taux d’incidence de l’hypertriglycéridémie de 0.35 (IC95 [0.25-0.45]) tous grades
confondus et un taux d’incidence de 0.32 (IC95[0.20-0.43]) pour l’hypercholestérolémie tous
grades. Dans notre étude, 59% des patients ont présenté une hypercholestérolémie tous grades
confondus, et 2.25 % de grades 3/4. Ceci est plus important que dans l’étude d’enregistrement
de l’everolimus, mais la population est plus hétérogène et moins sélectionnée. La majorité des
patients avec des antécédents cardiovasculaires ou des pathologies chroniques étaient exclus
des études initiales, mais pas systématiquement en pratique courante.
Lee et al. se sont intéressés à la variation du taux de cholestérol comme biomarqueur et le
traitement le temsirolimus (51) chez les patients issus de l’essai The Global Advanced Renal
Cell Carcinoma Trial, et notamment ceux traités dans le bras temsirolimus. Ils ont analysé la
valeur prédictive du taux de cholestérol, et de triglycérides sur la survie globale et la survie
sans progression, ainsi que la valeur de la variation de ces paramètres sous traitement. Les
résultats les plus intéressants concernent essentiellement le cholestérol. L’augmentation du
taux de cholestérol sous traitement était associé à une réduction du risque de progression avec
un hazard ratio à 0.85 par mmol/L d’augmentation (IC92% 0.18-0.92 p<0.0001), avec des
résultats similaires pour la survie globale, et ce en analyses univariée et multivariée. Ces
résultats étaient retrouvés dans les deux groupes de traitement (interféron et temsirolimus),
mais il n’y avait que très peu de cas d’élévation des paramètres lipidiques sous INF. Les
auteurs avaient également regardé l’impact de la variation précoce du cholestérol sur les
paramètres survie globale et survie sans progression, mais n’ont rien pu mettre en évidence de
façon significative, par manque de sujets évaluables.
Nous n’avons pu évaluer la valeur prédictive de la variation du taux de cholestérol que sur 73
patients, en prenant un delta relatif de +20%, valeur qui avait été choisie dans les deux autres
publications. Cependant, contrairement aux patients inclus dans un essai clinique comme le
64
sont ceux de ces études, les dates exactes de bilan lipidique à la fois avant l’initiation du
traitement et à un mois peuvent varier, avec un delta de temps >15 jours, rendant moins
homogènes ces valeurs. Par ailleurs, les dosages n’étaient pas forcement faits dans le même
laboratoire et les conditions de prélèvement (heure, patient à jeun ou non) n’étaient pas
disponibles, contrairement à des mesures standardisées dans le cadre d’essai, comme pour les
autres publications.
4.2 « Surrogate » marqueurs?
Dans la lettre à l’éditeur de D.Cho et B.Atkins (11) sur la publication de Lee concernant
l’hypercholestérolémie, les auteurs s’interrogent sur l’existence d’une réelle toxicité basée sur
un mécanisme moléculaire ou d’un simple épiphénomène, qui serait plutôt le reflet d’une
lente croissance tumorale que du degré d’inhibition de la voie mTOR. Dans notre population,
il est vrai que les patients ne présentant aucune élévation du cholestérol avaient
significativement eu plus de lignes antérieures (p=0.01) mais aussi un délai entre diagnostic et
premier traitement plus souvent > 1 an (p=0.027) suggérant peut être un profil de tumeur
lentement évolutive. Eux font l’hypothèse très intéressante que peut être, s’il n’y a pas
d’élévation du cholestérol mise en évidence sous traitement, cela serait le fait d’une inhibition
inadéquate de la voie mTOR dans les tissus sains, et donc possiblement au niveau tumoral
également (53). C’est le rationnel de ce travail également. Les effets secondaires sous
everolimus surviennent au début du traitement, suggérant qu’il y a peu de toxicités
cumulatives, en dehors d’une fréquence plus importante de pneumopathie et d’hyperglycémie
chez les patients traités plus d’un an (54). Cela justifie de regarder les variations précoces, et
leur potentiel prédictif. De façon pratique, il y aurait peu d’intérêt à définir un marqueur
prédictif de réponse qui ne serait constaté qu’après des mois de traitement, la durée médiane
65
de prise du traitement étant de 5.33 mois dans notre population, ce qui est concordant avec la
littérature. Les hypothèses que l’on peut faire sur la corrélation retrouvée entre survie sans
progression (donc réponse tumorale) et élévation du cholestérol sont, soit celle d’un profil
particulier des patients répondeurs sur le plan constitutionnel, en rapport avec la voie mTOR
et leur profil métabolique quelque soit la dose, soit celle d’une variabilité interindividuelle qui
pourrait être modifiée par une augmentation de doses. L’hypothèse d’une susceptibilité
individuelle liée à la tumeur est renforcée par plusieurs articles rapportant un lien entre un
taux élevé d’un effecteur de mTOR, la protéine p70s6 kinase sous forme phosphorylée, dans
les échantillons tumoraux et la réponse tumorale, dans le cancer du rein (55), les tumeurs
neuroendocrines digestives ou le glioblastome (56). Le dosage et le monitorage des taux
circulants seraient alors intéressants, s’inspirant des dosages en néphrologie.
4.3 Exemple de l’utilisation en transplantation rénale,
pharmacologie.
L’everolimus et d’autres rapalogues sont utilisés en transplantation rénale depuis beaucoup
plus longtemps qu’en cancérologie. Il s’agit d’induire une immunosuppression assez
importante pour prévenir le rejet de la greffe, mais sans induire d’effets indésirables trop
importants. La notion d’index thérapeutique étant particulièrement cruciale dans cette
population, les concentrations de médicaments anti-rejets sont donc historiquement dosées, et
leur posologie adaptée si besoin. Les néphrologues sont particulièrement attentifs aux
paramètres lipidiques dans une population de greffés à haut risque vasculaire (1/3 des causes
de décès dans cette population) (57). Il est montré dans cette population que
l’hypercholestérolémie sous rapalogues (hyperlipidemia) est non seulement dose-dépendante
(58), reproductible mais aussi réversible en un à deux mois (39,59,60). L’usage de corticoïdes
66
et d’autres médicaments potentiellement hyperlipémiants telle la ciclosporine peuvent
cependant constituer des facteurs de confusion. Lors de la revue de deux essais de phase III en
transplantation correspondant à 695 patients, Kovarick et al retrouvaient une corrélation entre
la concentration sanguine moyenne d’everolimus sur 6 mois notée Cmin, répartie en 5 classes
et la survenue d’un rejet de greffe (59). Ils retrouvaient une corrélation entre Cmin et la
survenue d’une hypertriglycéridémie (définie > 2.9mmol/L), mais pas entre Cmin et une
hypercholestérolémie (définie > 6.5 mmol/L). Les auteurs indiquent cependant que la relation
hypercholestérolémie et Cmin est vérifiée si l’on exclut la classe de concentration la plus
élevée, qui semble discordante. Seulement 11% des patients recevaient une statine ou un autre
hypolipémiant.
L’everolimus est donné sur une base de 0.75 mg x 2/j sous forme de Certican®, avec des
concentrations Cmin calculées après 4-5 jours du changement de posologie, avec des taux
résiduels de 3 à 8µg/L. Cela représente une dose 6,5 fois plus faible qu’en cancérologie. Le
dosage est réalisable à partir d’un prélèvement sur tube EDTA, et il a été montré que
l’utilisation de la concentration d’équilibre « steady-state trough concentration » était un bon
reflet de l’exposition à l’everolimus en cas d’exposition journalière, et facile d’utilisation. La
méthode de référence pour le dosage est la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie
de masse. Il semble que les concentrations sanguines augmentent proportionnellement à la
dose jusqu’à 20 mg/semaine puis cela s’infléchit (61). Plusieurs équipes se sont néanmoins
intéressées à la question pour des doses plus élevées. Thiery-Vuillemin et al (62) ont étudié la
concentration sanguine d’everolimus durant les trois premiers mois chez une population de 42
patients avec un cancer du rein, sous everolimus après une première ligne
d’antiangiogéniques. Ils ont confirmé la très grande variabilité des concentrations sanguines
avec une médiane de 14 µg/L (2.6-91.5). La PFS dans le groupe >14µg/L était de 13.3 mois
versus 3.9 mois avec un HR 0.66 [0.33-1.31] mais avec un p=0.23. Dans les modèles en
multivarié, il persistait une tendance à une amélioration de la PFS en cas de concentration
67
>14µg mais restait non significative. Ravaud et al ont poolé dans une méta-analyse des essais
de phase 2 ou 3, regroupant ainsi 938 patients atteints de différents sous types de cancer (44).
Il est retrouvé une Cmin moyenne de 15 ng/mL (IC90[14.79-16.55]) concordante avec les
autres publications. Il existe une tendance à une relation entre PFS améliorée (mais de 10%
seulement) et Cmin « doublée », tout comme une diminution de la taille tumorale plus
importante (de l’ordre de 40%). Ce qui est très intéressant c’est que la Cmin est reliée au
risque d’effet secondaire, surtout pneumopathie grade 3, mais aussi effets secondaires
« métaboliques ». Sur des données non publiées, ils affirment n’avoir pas mis en évidence de
lien entre la Cmin et la sévérité des effets indésirables, contrairement à Boni, qui avec le
temserolimus retrouvait un lien entre la sévérité de l’hypercholestérolémie (p<0.05), la
thrombocytopénie (p=0.007) et le prurit (p<0.05) et l’AUC(63).
Il est évident que dans le cadre de ce travail, analysé de façon rétrospective qu’aucune
concentration d’everolimus n’était disponible mais ces dosages sont réalisables dans les
laboratoires de pharmacologie-toxicologie et cela pourrait donc s’envisager en routine, durant
les premières semaines de traitement. Mais cela rend cohérent notre choix de regarder les
valeurs précoces du cholestérol du point de vu pharmacocinétique et du point de vue pratique
et renforce l’idée que si on affine le lien concentration/effet secondaire et
concentration/efficacité cela peut nous orienter vers la recherche de biomarqueurs prédictifs
de réponse et que les paramètres lipidiques représentent une cible crédible.
68
4.4 Apport de l’utilisation de l’everolimus dans d’autres pathologies
cancéreuses
Des travaux parallèles ont été effectués dans les autres indications de l’everolimus. La thèse
d’une confrère (64) recherchant des marqueurs pronostiques de réponse à l’everolimus dans le
cadre des tumeurs pancréatiques neuroendocrines bien différenciées, retrouvait que la
survenue d’une lymphopénie de grade 3 et celle d’une hypercholestérolémie étaient associées
à un meilleur contrôle tumoral, sur l’analyse rétrospective de 44 patients.
Par ailleurs, dans le glioblastome, un essai de phase II avait été mené pour évaluer le
temserolimus dans cette indication. Les patients ayant présenté dans les deux premiers cycles
une hypercholestérolémie de grade 2 ou plus avait un taux de réponse radiologique
significativement meilleur (71% versus 31% p=0.04) (56). Si certaines indications sont des
niches ou concernent des populations ayant potentiellement des troubles hépatobiliaires
(carcinome neuroendocrine du pancréas bien différencié), l’utilisation de l’everolimus associé
à l’exemestane dans le cancer du sein métastatique (65) est en plein essor, et la population de
patientes atteintes d’un cancer du sein, dont les facteurs pronostiques et ses sous-groupes sont
bien définis, pourrait justifier d’une étude de la relation entre l’évolution des paramètres
lipidiques et la survie sans progression par exemple. La bithérapie avec un antiaromatase,
ayant comme effet secondaire bien connu la perturbation du bilan lipidique
(hypercholestérolémie dans 5 à 15% tous grades, en monothérapie en adjuvant(66)) pourrait
constituer un facteur de confusion. Cependant, l’ensemble de la population à étudier reçoit
l’antiaromatase avec l’everolimus, et l’on peut penser que les effets indésirables métaboliques
liés à l’exemestane sont supposés avoir la même fréquence chez les éventuels répondeurs et
non répondeurs à l’everolimus l’hypercholestérolémie sous aromatase découlant d’un
mécanisme différent. Les confrères du groupe GINECO s’intéressent déjà de près à
69
d’éventuels marqueurs prédictifs de réponse à l’everolimus, comme dans cet article reprenant
des patients de l’essai TAMRAD. Une corrélation entre l’efficacité de l’everolimus et les
effecteurs d’aval de mTORC1 est retrouvée (67), donnant un argument supplémentaire pour
un lien entre inhibition efficace de la voie mTOR et réponse tumorale.
4.5 Rôle potentiel des statines
Nous avons également analysé l’usage ou non de statine au cours du traitement par
everolimus, qui nous apparaissait un facteur de confusion possible sur les valeurs du bilan
lipidique initiale ou en cours de traitement. Nous avons également recueilli l’existence ou non
d’une dyslipidémie (11.2% des patients) ou d’un diabète (11.8% des patients) préexistants au
traitement par everolimus. Dans notre étude, 19.3% des patients avaient une statine en co-
médication.
En dehors de la possibilité d’interaction entre la prise de statines préexistante et les taux de
cholestérolémie, il existe peut être une interaction entre la prise d’un inhibiteur de mTOR et
celle de statine. En effet, plusieurs études ont étudié l’effet antitumoral potentiel des
inhibiteurs de l’HMG-CoA reductase, les statines, et plus particulièrement l’effet (24,25) sur
la voie mTOR-Akt. Les statines inhiberaient la croissance tumorale par inhibition de la
phosphorylation d’Akt, et ce par un mécanisme dépendant de la voie mTOR comme
l’atorvastatine sur les lignées d’hépatocarcinome (68), ou la simvastatine sur des lignées de
carcinome à cellules rénales (69). Sur des lignées cellulaires de leucémie, il existe par
exemple une synergie in vitro entre le RAD001 et la fluvastatine selon Calabro (70). A
contrario, pour d’autres, l’utilisation contemporaine d’inhibiteurs de mTOR lèverait l’effet
des statines sur la phosphorylation d’AKT, annulant ainsi leur effet (68). La prise de statine
pourrait être également un facteur protecteur dans l’apparition d’un cancer à cellules rénales
70
(71,72) voir pronostique après un cancer du rein localisé (73) comme étudié dans plusieurs
cohortes américaines. Dans la population étudiée dans ce travail, on notait plutôt une tendance
contraire avec une survie sans progression diminuée chez les patients prenant une statine de
6.8 mois versus 9.6 mois (p=0.058). Les limites du rétrospectif font que la prise effective est
difficile à certifier et que les traitements concomitants n’étaient pas toujours bien reportés à
chaque consultation. Le traitement peut aussi avoir été arrêté par un tiers ou le patient lui-
même car non prioritaire en cours d’everolimus. On peut également penser que les patients
prenant une statine ont probablement des comorbidités cardiovasculaires, qui peuvent
impacter la survie globale mais il n’y avait pas de différence significative sur la survie globale
chez les patients prenant une statine : 13.2 mois versus 15,3 mois (p=0.450).
Cela n’est pas suffisant pour autant pour recommander l’usage systématique des statines que
cela soit en prévention ou en traitement concomitant mais cela nous semble à prendre en
compte, comme une co-médication qui mérite d’être étudiée. Il faut d’ailleurs souligner que
certaines statines peuvent être à l’origine d’interaction médicamenteuse avec l’everolimus via
le cytochrome 450 sous son isoforme 3A4, méritant l’attention du praticien lors du choix. Les
mécanismes d’action du potentiel rôle antitumoral et une éventuelle synergie avec les anti
mTOR de cette classe médicamenteuse restent encore à étudier.
4.6 Le rôle du poids, du BMI.
Nous avons également introduit dans le modèle le BMI, en deux classes (<25 ou ≥25). Les
patients ayant un BMI plus élevé (dès le surpoids) ont une survie globale allongée sous
thérapie ciblée comme l’a présenté L. Albiges à l’ASCO GU 2015 (74) et nos résultats vont
dans le même sens avec une survie sans progression allongée si BMI >25 kg/m² au début du
71
traitement (p=0.027) même si cela n’est pas significatif en regard de la survie globale
(p=0.31).
La voie mTOR étant impliquée dans la balance catabolisme/anabolisme via la production de
protéines et de lipides, du métabolisme glucidique jusqu’à l’autophagie, l’utilisation de
molécules anti-mTOR est donc susceptible d’induire des effets indésirables sur la masse
musculaire. Les variations de poids sont probablement plurifactorielles, mais l’effet propre du
traitement a été décrit, chez l’animal et chez une population de transplantés rénaux (39). Le
BMI seul n’est peut être pas suffisant et il faut ajouter la sarcopénie, très fréquente dans le
cancer du rein, même chez les patients en surpoids ou obèses (34% dans cette sous population
(75). Cette dernière serait un facteur pronostic indépendant chez les patients sous everolimus
(76), ou sous temserolimus (77), dans les limites de ces études sur faible effectif.
Nous avions donc fait le choix de reporter le poids, ainsi que le BMI des patients, au
diagnostic si disponible, avant le début du traitement par everolimus et leurs variations sous
traitement. L’albumine sérique était rarement reportée (20% de patients analysables à M0)
mais quand elle était présente on pouvait estimer l’état nutritionnel sous-jacent. Seuls 14
patients avaient un taux albumine à M0 et M1 disponible, et on peut noter une perte de 2 g/L
en moyenne et une perte médiane de 3,5% du poids initial à la fin du traitement (sur 86
patients). Bien évidemment la maladie en elle-même pouvant occasionner une perte de poids,
ces critères clinico-biologiques sont insuffisants. Dans notre population, il pourrait être
intéressant de calculer le SMI (squeletal muscle index) sur les examens scanographiques, la
majorité des patients ayant eu un scanner abdominal voir TAP au diagnostic (98%), mais
aussi lors de chaque réévaluation sous traitement. Cela permet aussi de calculer la surface de
graisse viscérale « visceral fat area » dont le caractère pronostique favorable ou défavorable
est discuté selon les études (78,79).
72
4.7 Pneumopathie interstitielle et rash cutané sous everolimus.
Nous avons en parallèle mis en évidence que le fait de développer sous everolimus une
pneumopathie iatrogène était associé à une survie sans progression et une survie globale
significativement plus importantes (en univarié). Cela était aussi retrouvé avec la survenue
d’un rash cutané ou une acnée grade ≥1. Ces résultats sont également retrouvés en multivarié
pour ce qui est de la toxicité cutanée, significativement associé à une survie sans progression
plus longue (p=0.004) ainsi qu’une survie globale allongée (p=0.034) soit un HR de 1.68. La
survenue d’une pneumopathie interstitielle ressortait comme un facteur prédictif uniquement
en SSP (p=0.005) mais pas en survie globale (p=0.134). Les manifestations cliniques et
radiologiques de la pneumopathie sous everolimus sont bien documentées. La
physiopathologie est encore mal comprise et les pistes physiopathologiques ont été évoquées
en 1.2.4. Dans les cas de pneumopathies sous sirolimus, la concentration de
l’immunosuppresseur n’était pas exactement corrélée à la survenue de cette complication (80)
mais avec l’everolimus Ravaud (44) avait retrouvé une relation entre la Cmin et la survenue
d’une pneumopathie grade 3. Sur le plan intellectuel, tant que la physiopathologie restera
incomplètement maitrisée, en l’absence d’une relation dose-effet claire et reproductible, il
semble difficile de conclure. Sur le plan plus pratique, les toxicités pulmonaires ont deux
inconvénients : elles arrivent relativement tardivement par rapport au rash ou à
l’hypercholestérolémie par exemple, et mènent souvent à des interruptions de traitement voir
à des arrêts, en dépit d’un éventuel lien avec justement une efficacité du traitement ! Enfin,
certains éléments vont à l’encontre du lien toxicité/réponse comme le fait qu’une autre
molécule de la même classe d’inhibiteurs de mTOR puisse être introduit sans récidive de la
pneumopathie chez des patients ayant expérimenté une toxicité grave avec un autre
rapaologue (81). Le rôle de l’état pulmonaire sous jacent a aussi été souvent décrit. Les effets
73
secondaires pulmonaires sont peut être à rapprocher des effets cutanés, et dans le cancer du
sein un essai clinique enregistré sous le numéro NCT01978171 cherche à connaître les
facteurs prédictifs de cette toxicité et retient la toxicité cutanée associée comme un marqueur
potentiel. Sur le plan fondamental, plusieurs études évoquées dans l’introduction retenaient la
peau comme un site où l’activité de la rapamycine était bien corrélée à l’activité au niveau de
la tumeur(34) mais en pratique clinique, la relation entre la dose/concentration et la toxicité,
déjà discutée par nos confrères néphrologues, est controversée (58,82,83). Cependant, nos
résultats montrent vraiment une valeur prédictive à considérer, avec une augmentation de la
SSP et de la SG, en cas de survenue d’une toxicité cutanée tous grades. L’absence de
distinction des grades pourrait masquer une relation dose/intensité, mais les toxicités cutanées
sont difficiles à grader de façon reproductible. L’intérêt du rash ou de l’acné sous everolimus
est sa survenue précoce, donc informative pour un facteur prédictif. Les parallèles
physiopathologiques et cliniques ne font que corroborer ces résultats, puisque dans le cas des
anti EGFR, il a été démontré que la survenue d’une toxicité cutanée était associé à une
meilleure réponse et une meilleure survie sans progression, dans le cancer du poumon par
exemple (42).
4.8 Limites de l’étude
Les points faibles de cette étude sont son caractère rétrospectif et son faible nombre de
patients. Les patients inclus sont par ailleurs assez hétérogènes, en particulier du fait des
différentes lignes de traitement reçues auparavant. Une partie importante des patients inclus
ont reçu l’everolimus dans le cadre de l’autorisation temporaire d’utilisation, ou au début de
l’autorisation de mise sur le marché. Par ailleurs, même si les perturbations lipidiques et
glycémiques font maintenant l’objet de guidelines plus précises, pour les patients de l’étude, il
74
y avait beaucoup de données manquantes, à la fois pronostiques mais aussi biologiques en
cours de traitement.
Comme détaillé au cours de la discussion, l’ensemble des éléments du dossier clinique et des
toxicités a été décrit par des praticiens différents, ne gérant pas exactement de la même
manière ni avec la même expérience les effets indésirables, et dans deux centres dont les
pratiques courantes peuvent différer un peu. Certains facteurs comme le poids entre autre,
sont parfois le fait d’un recueil oral simple et non d’une prise de mesure sur un appareil
standardisé.
Le choix des éléments étudiés dans le modèle multivarié a été motivé et confirmé par
différentes études récentes. Ko et ses collègues ont en effet montré dernièrement que le score
basé sur les critères de l’ International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium
(IMRCCD) reste le plus efficient comme modèle pronostic dans le cancer du rein, même chez
les patients ayant déjà reçu une ligne de thérapie ciblée (majoritairement une première ligne
de TKI) (84), et même supérieur au score du MSKCC simplifié à trois facteurs. Cependant,
dans notre étude, certains critères du IMRCCDC n’étaient pas disponibles pour une fraction
importante de patients et n’ont donc pas été étudiés, mais les facteurs inclus dans le modèle
tels le délai entre diagnostic et traitement par exemple ressortaient en multivarié. Cela rejoint
bien évidemment les limites de la recherche rétrospective au sein de dossiers hétérogènes,
mais cela est plus représentatif de la prise en charge en pratique quotidienne comparé à des
patients sélectionnés par les essais.
75
4.9 Perspectives
On peut donc s’interroger sur l’opportunité de doser les concentrations plasmatiques
d’everolimus chez les patients en traitement pour un cancer du rein, et si cela est bien toléré,
de majorer les doses en surveillant attentivement la survenue d’éventuels effets secondaires
limitants.
Il est nécessaire de développer d’autres études pour approfondir ce lien, combler le vide qui
existe entre les effecteurs de mTOR in vitro et un marqueur simple « in vivo ». Bien sûr, il
serait intéressant de regarder les données similaires des patientes traitées par everolimus dans
le cadre d’un cancer du sein car c’est une pathologie fréquente, pour laquelle l’utilisation de
l’everolimus est en nette augmentation, avec un meilleur pronostique afin de renforcer
l’hypothèse que c’est bien un mécanisme moléculaire lié au traitement, modulé certes par le
patient, qui engendre cette toxicité évaluable.
Pour standardiser le recueil des toxicités et la bonne gestion des effets secondaires sous
everolimus, en parallèle à ce travail avait été mis en place début 2013 au CHU de Tours une
fiche de recueil spécifique dans le dossier papier pour les patientes ayant un cancer du sein et
traitées par everolimus avec informations des cliniciens concernés. Cette feuille était
introduite dans les dossiers des patientes qui débutaient un tel traitement, par mes soins et des
feuilles vierges étaient laissées dans le bureau de consultation. Cette version contenait deux
faces : au recto, les données cliniques, démographiques à M0 et un calendrier permettant de
grader et dater les effets secondaires les plus fréquents (Annexe 4). Il était également prévu un
espace permettant de rapporter les valeurs des différents bilans, notamment lipidiques. Au
verso, un extrait de la classification CTCAE (Annexe 2). Cette feuille a donc permis de
recueillir de façon plus systématique et quasiment prospective les données concernant les
patientes sous everolimus pour un cancer du sein. Ces données pourront donc faire l’objet
76
d’un travail similaire à celui-ci, limitant certains biais, et la fiche mise sous format adapté
pour le dossier patient informatisé. Il serait envisageable de compléter cette plaquette par un
rappel imagé des toxicités cutanées et pulmonaires pour une meilleure reproductibilité du
grading à destination des cliniciens.
Il serait également instructif de calculer grâce aux données scanographiques le SMI pour
étudier et confirmer la valeur de la sarcopénie comme facteur pronostique chez ces patients.
Cela permettrait alors d’étudier les liens entre les potentiels facteurs pronostiques suivants :
l’obésité (définie par BMI), la sarcopénie (pouvant survenir chez les obèses, et étant moins
bien traitée de ce fait) et la variation du bilan lipidique en cours de traitement par inhibiteurs
de mTOR.
77
Conclusion
Cette étude rétrospective sur une population de patients présentant un cancer du rein et traités
par everolimus pour une durée d’au moins 1 mois, provenant du CHU de Tours et du Centre
Léon Bérard de Lyon a recherché la valeur prédictive des variations du bilan lipidique
précoce, ainsi que des toxicités cliniques pulmonaire et cutanée et la survie sans progression.
Notre étude suggère dans cette population de 135 patients une relation entre l’élévation du
cholestérol grade 1 ou plus sous everolimus pour un cancer du rein et une survie sans
progression augmentée. Cependant, ce facteur n’était pas retrouvé en analyse multivariée
reprenant les autres facteurs pronostiques généraux connus dans le cancer du rein. La
survenue, généralement dans le premier mois de traitement d’un rash ou d’une acné tous
grades est prédictive d’une survie sans progression et une survie globale allongées. Enfin, la
survenue d’une pneumopathie tous grades lors du traitement a été également retrouvée dans
cette étude comme prédictive d’une survie sans progression allongée. Du fait de la faible taille
de l’échantillon de patients étudiés et du caractère rétrospectif, ces données doivent être
confirmées dans des études de plus grande taille, rétrospectives et prospectives.
78
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84
Annexe 1 Classification TNM des carcinomes rénaux
T – TUMEUR PRIMITIVE
TX – Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive
T0 – Pas de signe de tumeur primitive
T1 – Tumeur intrarénale ≤ 7 cm dans son plus grand diamètre
T1a – tumeur ≤ 4 cm
T1b – tumeur > 4 cm et ≤ 7cm
T2 – Tumeur intrarénale > 7 cm dans son plus grand diamètre, limitée au rein
T2a – tumeur > 7 cm et < 10 cm
T2b – tumeur > 10 cm, limitée au rein
T3 – Tumeur étendue aux veines majeures ou aux tissus périrénaux mais sans envahissement de la glande
surrénale ipsilatérale ni dépassement du fascia de Gérota
T3a – Tumeur macroscopiquement étendue à la veine rénale ou à ses branches segmentaires (contenant
des muscles) ou tumeur envahissant la graisse péri rénale et/ou le tissu adipeux du sinus rénal (hile rénal) mais
sans dépassement du fascia de Gérota
T3b – Tumeur macroscopiquement étendue à la veine cave au-dessous du diaphragme
T3c – Tumeur macroscopiquement étendue à la veine cave au-dessus du diaphragme ou envahissant la
paroi de la veine cave
T4 – Tumeur étendue au-delà du fascia de Gérota (y compris l’extension par contiguïté à la glande surrénale
ipsilatérale)
N – ADÉNOPATHIES RÉGIONALES
NX – Renseignements insuffisants pour classer l’atteinte des ganglions lymphatiques
N0 – Pas d’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux
N1 – Atteinte d’un seul ganglion lymphatique régional
N2 – Atteinte de plus d’un ganglion lymphatique régional
M – MÉTASTASES À DISTANCE
M0 – Pas de métastases à distance
85
Annexe 2 Extraits de la classification commune des effets secondaires
CTCAE v 4.0
86
Annexe 3: Score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC)
87
Annexe 4 : Fiche de recueil proposée au CHU de Tours pour les patientes
débutant un traitement par everolimus en traitement d’un cancer du sein
88
Annexe 5 Aspect des toxicités cutanées sous everolimus
D’après Une nouvelle dermatologie : manifestation cutanées des thérapies ciblées anticancéreuses, sous la
direction de C Robert et V Sibaud Ed Privat 2010
Rash maculopapuleux
Eruption acnéiforme
89
Académie d’Orléans – Tours
Université François-Rabelais
Faculté de Médecine de TOURS
CONFAVREUX Armelle (VINCENEUX)
89 pages – 4 tableaux – 18 figures – 5 annexes
Résumé :
La voie de signalisation mTOR est au centre de la régulation des fonctions majeures de la
cellule, incluant le métabolisme. Le ciblage de mTOR, un traitement standard du carcinome
rénal (RCC), a comme effet secondaire une pneumopathie interstitielle, un rash cutané et une
hypercholestérolémie. Une étude rétrospective a donc été menée pour évaluer la relation entre
les toxicités, notamment sur les paramètres lipidiques et l’efficacité de l’everolimus.
Méthodes : Cette étude a inclus tous les patients traités par everolimus >1 mois pour un RCC,
au CHU de Tours et au Centre Léon Bérard, entre 2006 et 2014. Les facteurs pronostiques
connus ont été recueillis: nombre de lignes de traitement, éléments du score de Motzer. Le
taux de cholestérol avant everolimus et après 1 mois de traitement ont été collectés. La survie
sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été analysées en utilisant le test du Log
rank et le modèle de Cox. Résultats : 135 patients ont été analysés, La SSP médiane était de
7.5 mois [IC95 6.1-8.9] et la SG médiane de 14.9 mois [IC95 13.2-16.6]. 55 patients (41%)
n’ont pas présenté d’hypercholestérolémie (grade 0) et 80 (59%) ont présenté un grade ≥ 1.
Seuls 3 patients ont eu un grade 3/4. La SSP dans le groupe grade ≥ 1 était statistiquement
meilleure avec 8.2 mois IC95 [6.7-9.7] versus 6.1 mois IC95 [4.6-7.6] dans le groupe grade 0
(p=0.033). La SG était aussi significativement améliorée avec une SG médiane de 17.2 mois
IC95[5.9-13.2] dans le groupe grade ≥ 1 versus 9 mois IC95[13-21.4] (p=0.002). La
cholestérolémie à un mois ou le grade d’hypertriglycéridémie n’étaient pas associés avec une
meilleure SSP ou SG. En analyse multivariée, seul le délai entre diagnostic et traitement <1
an (p=0.008), le BMI (p=0.027), la survenue d’une pneumopathie interstitielle (p=0.005) ou
d’une toxicité cutanée (p=0.003) étaient associés avec une meilleure SSP. Le grade (0 ou ≥1)
n’était plus corrélé avec la SSP (p=0.25) ou la SG (p=0.15). Conclusion : La survenue d’une
hypercholestérolémie, d’un rash et d’une pneumopathie interstitielle sont des facteurs
prédictifs potentiels de l’efficacité de l’everolimus, méritant d’autres études.
Mots clés :
Cancer du rein, everolimus, cholesterol, facteur prédictif, pneumopathie
interstitielle, rash cutané
Jury :
Président : Monsieur le Professeur Claude LINASSIER
Membres : Monsieur le Professeur Philippe BOUGNOUX
Monsieur le Professeur Jean-Pierre DROZ
Madame le Docteur Nawale HAJJAJI
Date de la soutenance : 12 juin 2015