vaccins “antigrippe” - infectiologie€¦ · 6 cemi 14 - 14/12/2009 0 25 50 75 100 avant...
TRANSCRIPT
1
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccins “Antigrippe”
François BricaireService des Maladies Infectieuses et
Tropicales
Hopital de La Pitié-SalpetrièreUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI)
CEMI 14 - 14/12/2009
Introduction
• Originalité• Problème : Santé + Economique• Virus Influenza variable labile imprévisible• Renouvellement = Stratégie
2
CEMI 14 - 14/12/2009
JustifcationJustifcation : : L’impactL’impact annuel de la grippeannuel de la grippe
Le patient se sent mal,
“à plat” : 55 % baissedu temps de réaction1
Surmortalité
Interruption de la vie familiale et
sociale
Augmentation de l’absentéismeprofessionnel
Perte de productivité : ≈13 milliards de dollars
chaque année pour les Etats-Unis
Altération des performances
professionnelles : Après arrêt de travail,
≈ 80 % des performances
professionnelles des adultes sont altérées2
Augmentation des consultations de soins primaires
Augmentation des hospitalisations
Cout Grippe 1996 :Santé =290 M €
Société =2,18 Milliards
CEMI 14 - 14/12/2009
Impact de la grippe saisonnière selon l’âge
Glezen et al. Am Rev Respir Dis. 1987 Sep;136(3):550-5; Serfling et al. Am J Epidemiol 1967 Sep;86(2):433-41
Age
Inci
denc
e
MaladeDeces
3
CEMI 14 - 14/12/2009
Variabilité
• Mutations : H / N : imprévisibles• Surveillance :
OMSRéseaux (GROG…)
• Variations = Préparation annuelle• Hemisphère Nord # Sud
CEMI 14 - 14/12/2009
Preparation du Vaccin
110 centres dans 80 pays
Centres referents(Londres, Atlanta, Tokyo et
Melbourne)
OMS recommande les souches àintroduire dans le
Prelevements par Medecins sentinels
Production industrielle selonConsignes OMS
4
CEMI 14 - 14/12/2009
Recommandations OMS du vaccin Grippe (1970-2002)
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccins Lesquels ?• Types d’Ag = virus
- Entier
- Fragmentés
- Sous-unités
5
CEMI 14 - 14/12/2009
• Virus :- Tués +++ = Inactivés (surfactant)
sous unitairesfragmentés
- Vivants = Atténués
Vaccins : Lesquels ?
• Fabrication :- Œuf embryonné +++
purification +++
- Culture cellulaire = difficile
CEMI 14 - 14/12/2009
• Constituants : - Ag = 3 ; A=2 ; B=1 mais..- Excipients = sels- Conservateur = eventuel
mercuriel (multidose)- Adjuvants = eventuel
Sels mineraux : AlunHuile dans eau : MF 59
AS03AF03
Virosomes
Vaccins : Lesquels ?
6
CEMI 14 - 14/12/2009
0
25
50
75
100
Av ant v accination Aprè s la 1è re inje ction Aprè s la 2è me inje ction
Taux
de
séro
prot
ectio
n (%
)3.8µg H5 7.5µg H5 15µg H530µg H5
3.8µg H5 AS7.5µg H5 AS15µg H5 AS30µg H5 AS
Un taux de séroprotection au-delà du seuil requis
Seuil requis CHMP
70
Une séroprotection contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04est obtenue chez 82% des volontaires
Leroux et al. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial Lancet 2007; 370: 580-9.
CEMI 14 - 14/12/2009
• Administration :- Intramusculaire = Tué- Sous-cutané = Tué
- Nasal = Vivant atténué
- Intradermique = Tué (nouveau)
Vaccins : Lesquels ?
7
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccin Grippe Voie Nasale
• Virus Vivant atténué• Réassortant Cold adapted /
Température-sensitive phenotypesX = 25° ; pas de X à 37°-39°
• Medimune®• Flumix® (USA)• Non commercialisé en Europe• Problème :
- Trop/pas assez- Passage meningé !- Chaine du froid ++
CEMI 14 - 14/12/2009
Voie ID = Intanza®
• Immunogénicité +++ = C dendritiques• Derme ≈ epaisseur Cste• Simple ,non douloureux• 0,1 ml : 9 µg (18 – 59 ans)
15 µg ( = et > 60 ans)• Seroprotection : + 5,78% (A/H1N1) p=0,0003
Arnou et coll + 5,49% (A/H3N2) p<0,0001+ 6,60% (B) p=0,0003
• Reactions locales = > ID :78% ; IM :32%
8
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccins vivantsatténués
Oeufs embryonnés
Vaccinsinactivés
+/ - Adjuvants(Sels d’aluminium, Emulsions H/O)
Procédés de production des vaccins Grippe
Vero, MDCK, PERC6
Substrat cellulaire
Sous-unitaireVirus fragmentéVirus entier
Oeufs embryonnés
SPF
CEMI 14 - 14/12/2009
• Constitution actuelle 2009 =- A/Brisbane/59/2007/H1N1
(= IRV 148)- A/Uruguay/716/2007
OU - A/Brisbane/10/2007/H3N2 (= NYMC X-175C)
- B/Florida/4/2006
Vaccins Grippe « saisonnier »
9
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccins Grippe « saisonnier »®
• Agrippal Novartis Ag surface oeuf• Immugrip Pierre Fabre V fragmenté oeuf• Influvac Solvay Ag surface oeuf• Mutagrip Sanofi Past V fragmenté oeuf• Previgrip Novartis V fragmenté oeuf• Fluarix GSK V fragmenté oeuf• Vaxigrip Sanofi Past V fragmenté oeuf
• Gripguard Novartis Ag surf + Adjuv oeuf
CEMI 14 - 14/12/2009
• Association :
Grippe + Tétanos = Tetagripvirion fragmenté + anatoxineSanofi Pasteur MSDOeuf
Vaccins Grippe « saisonnier »
10
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccins pour le futur
• Acides nucleiques
• Vaccin « universel » : Anti Proteine M2Etudes +++
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccins saisonniers et vaccins pandémiques
• Similitudes entre vaccins saisonniers et pandémiques➨ La production se fait dans les mêmes unités de
production➨ Les procédés et délais de fabrication sont
essentiellement similaires
• Conséquences:➨ La capacité de production des vaccins pandémiques
est dépendante de celle disponible pour les vaccins saisonniers
➨ Comment assurer les besoins en cas de pandémie :• Augmenter capacités de production • Diminuer le contenu antigénique
11
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccins H1N1
LABO TYPE SOUCHE HA µg Adjuvant
• Focetria ag surf A/California/7/O9 7,5 MF59(Novartis) œuf X179A
• Pandemrix fragmenté idem 3,75 AS03 (GSK) oeuf
• Celvapan entier A/California/7/09 7,5 sans(Baxter) cellules
• Humenza fragmenté A/California/7/09 3,75 ASF03(Sanofi) œuf X179A
• Panenza fragmenté idem 15 sans(Sanofi) oeuf
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccin H1N1 : réponses immunes selon différentes formulations
Critères EMEA
Seroprotection 21 jours après une dose de vaccin adjuvés (3,8 et 7,5 µg) et non adjuvé (15 µg) dans 4 groupes d’âge*
12
CEMI 14 - 14/12/2009
1200 millions
600 millions
300 millions150 millions50 millions100
millions 0
Nb doses de vaccin saisonnier (15µg x 3)
Nb doses de vaccin pandemique
3,75 µg
7,5 µg
15 µg30 µg
90 µg
Capacité de production des vaccins pandémiques :Impact du contenu antigénique
CEMI 14 - 14/12/2009
• Bien supporté +++• Effets indésirables = faibles/modérés
Tout symptome: locaux / généraux : 10 - 60%• Enfants : 791 (1-15 ans)
- fièvre = 11,5% (Neuzil 2001)• Femmes enceintes = Pas de difference
Vaccinées/non Vaccinées2 Millions = 20 EI (locaux- généraux)
(Pool 2006)
• Adjuvant : Augmente EI : Locaux:douleur .. GenerauxEI Gripguard >Autres
Tolérance
13
CEMI 14 - 14/12/2009
Tolérance
• Sd de Guillain-Barré =1976 : estimation = +1 cas/100 0001992-1994 = RR : + 1/ 1 millionGrippe : x 70-100 (>>vaccin)
• A swine flu outbreak in Fort Dix, New Jersey, USA occurred in 1976 that caused more than 200 cases with serious illness in severalpeople and one death
CEMI 14 - 14/12/2009
Protection
• Qualité : m = 70% !f (age) : - Jeunes = 70-90%
- Agés = 17-53% (20-40%)• Durée : 1 an
3 ansplus : contacts anciens
immunité cellulaire memoire
14
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccination – efficacité vaccinale• Efficacité vaccinale contre les syndrômes grippaux au cours de la saison 2007-20081 :
- Chez les moins de 65 ans : 72% [IC95%: 65-77]- Chez les 65 ans et plus : 57% [IC95% : 41-68]
• Efficacité vaccinale inférieure chez les sujets de 60 ans et plus dans les essais randomisés2 :
1- Vaux S et al. BEH 9 septembre 2008 / N°342- Murasko DM, et al. Exp Gerontology. 2002;37:427-39; CDC/MMWR. 2005;54:1-40. (www.cdc.gov; accessed Sep. 08, 2006)Govaert et al, JAMA 272:1661-5, 1994
18-59 ≥60Age
102030405060708090
Vacc
ine
effic
acy
(%)
80%
58%
CEMI 14 - 14/12/2009
• Adultes sains : -90% d’hospitalisations Protection : 50-64 ans sains = 60%
à risque = 48% (Herrera 2007)
• Adultes < 65 ans + risque (DK)Mortalité = -78%Hospitalisation = - 87%Visites Medecins = -26%
(Hak 2005)• Diminution Mortalité = 80% (Monto;Jefferson;Arden)• Diabetiques : Complications = -56%
Hospitalisations = - 54%Décés = - 58%
(Van den Akke 2006)
Efficacité
15
CEMI 14 - 14/12/2009
Efficacité
• Meta-analyse : 20 etudes de cohortes
– Maladies repiratoires - 56%– Pneumonies - 53%– Hospitalisations - 50%– Decés - 68%
Gross PA et al. Ann Intern Med 1995; 123: 518–27.
CEMI 14 - 14/12/2009
Efficacité :Prevention des cas contacts
0
5
10
15
20
Num
ber
Missed
school
Adult miss
ed w
ork
Physici
an vi
sits
Earach
e
Antibiotic
s
Over-t
he-counter
(OTC)
medica
tions
Contacts of unvaccinated childrenContacts of vaccinated children
Hurwitz ES et al. JAMA 2000; 284: 1677–82.
16
CEMI 14 - 14/12/2009
Efficacité
• Oct-Dec 2004 = 1247 Vaccinés
Vaccin A (H3N2) B B% (IC) %(IC) %(IC)
• Inactivé 77(37-92) 75(42-90) 67(16-87)• Atténué 57(-3-82) 48(-7-74) 30(-57-67)
• Vaccin vivant < tuéEfficacité < 50%
CEMI 14 - 14/12/2009
Efficacité du vaccin vivant atténuéchez l’enfant sain
Jefferson T et al. Lancet 2005; 365: 773–80.
Age 2 years or younger (0 studies)Age 6 years or younger (3 studies) 0·16 (0·06–0·42)Older than 6 years (1 study) 0·47 (0·23–0·97)Total 0·21 (0·08–0·52)
Live attenuated vaccines Relative risk(random) 95% CI
Age 6 years or younger (2 studies) 0·42 (0·14–1·20)Older than 6 years (4 studies) 0·28 (0·20–0·40)Total 0·35 (0·24–0·53)
Inactivated vaccinesAge 2 years or younger (2 studies) 0·76 (0·12–4·71)
OVERALL EFFICACY = 79%
OVERALL EFFICACY = 65%
0.01 1 10 1000.1
17
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccin : Réactivité croisée (A H1N1)Effet de la revaccination « saisonnière »
Avant Après
• >60 ans = 33 % x 12 - 19• 18 – 60 ans = 6 – 9 % x 2• < 18 ans = 0 % 0
MMWR, May 22, 2009 / 58(19);521-524
CEMI 14 - 14/12/2009
Indications : Choix
• Stratégie globale annuelle = Difficile
• Choix : - URSS = Travailleurs = Economique- Japon = Enfants ;Ecoles= Epidemio- Autres :USA ; F;etc = Sujets Fragiles
= Santé publique
18
CEMI 14 - 14/12/2009
Effet de la vaccination des enfants à l’ecoleau Japon (1949–88)
• Excess mortality rates dropped from values3–4 times those in theUSA to values similar to those in the USA
• 37,000–49,000 deaths prevented per year
• 1 death prevented for every 420 children vaccinated
• Vaccinating schoolchildren provides protection and reduces mortality from influenza among older persons
Reichert TA et al. N Engl J Med 2001; 344: 889–96.
Exce
ss d
eath
s at
trib
uted
to p
neum
onia
and
in
fluen
za (p
er 1
00,0
00 p
opul
atio
n)
Vaccine doses (per 100,000 population)
CEMI 14 - 14/12/2009
Indications• > 65 ans• ATCD : Affections chroniques V age
Objectif = 75% (actuel = 69%)• Personnels de santé
• Asthme ,BPCO, Comitialité• Femmes enceintes > 3 mois• Entourage nourrissons avec FdR• Proposé à des personnels d’entreprises• Voyageurs• Individuel
19
CEMI 14 - 14/12/2009
Indications
• Saisonnier / Pandémique :fonction de l’épidémiepriorité actuelle : Pandémique
• Délai = 3 sem !simultané
• Association autres = possiblesdélai 24h !! (Pneumocoque…)
CEMI 14 - 14/12/2009
Vaccination – couverture vaccinale
• Couverture vaccinale : pour la saison grippale 2008-2009 : – 68% chez les personnes de 65 ans et plus – 53% chez les 65-69 ans– 67% chez les 70 ans et plus
• Objectif international fixé par OMS : 75% chez les personnes âgéesGEIG bilan de la couverture vaccinale de la population française en 2006-2007 http://www.grippe-geig.com/DP_GEIG_25-09.pdf
20
CEMI 14 - 14/12/2009
Causes du rejet (saisonnier)
• Sentiment d’etre trop jeunes = 35%• Insuffisance d’informations = 38%• Absence de prise en charge =14% (bons)• C’est trop compliqué = 12%• Peur de l’injection = 10%• Doute sur l’efficacité = 9%
Et le Pandemique !!!!
CEMI 14 - 14/12/2009
Production des vaccins grippe
Merci