vaccination - meurens - avia...

2017-10-05

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Vaccination dans l’espèce porcine : queconsidérer… ?

Drummondville, Québec - 2017

Professeur François Meurens

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Sommaire

• Réponses immunes innée & adaptative• Système immunitaire du jeune animal• Immunité maternelle• Quelques vaccins disponibles…• Immunité maternelle & interférence ?• Questions/réponses en vaccinologie porcine

Réponses immunes innée & adaptative

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• Comment ? Quelles sont les structures reconnues ? Commentdifférencier un agent néfaste d’un autre ?

Lequels ?TLR2 : Acide lipotéchoïqueTLR3 : ARN dbTLR4 : LPSTLR7 : ARN sbTLR9 : CpG…

MAMPs-PAMPs – ligands exogènes

Alarmins-DAMPs - ligands endogènes “signaux d’alarme”

Extracellular PRR Sensors

Intracellular PRR Sensors

LPS Uric acid

TLRs

TREMs

PGNdsRNA

CLRsSRs

TLRsNLRsRLHs

Recognition of “Danger” via PRRs

Activation of Adaptor & Signaling Proteins (e.g. MyD88)

Activation of Transcription Factors (e.g. NFkB Pathway)

Plusieursmolécules

Reconnaissance de motifs moléculaires

Adapté de Frank Blecha

• Cellule épithéliale

• Cellule dendritique

• …

Vaccination – RI innée & adaptative

Concept des 2 signaux pour induire 1 réponse immune (Signaux 1 & 2)

1. Reconnaissance des motifs moléculaires de différents micro-organismes par des récepteurs de l'immunité innée (PRRs)

>> Signal 1 (Micro-organism associated molecular pattern, MAMPs)

2. Présence d‘un danger, une alarme…

a) Pathogen associated molecular pattern (PAMPs)

b) Damage associated molecular pattern (DAMPs)

>> Signal 2

Sans les 2 signaux, pas de réponse immune ou tolérance !


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Triggering of Host Defense Response

Activation of Target Genes

Linde, Probiotics & Antimicro Prot, 1:97, 2009

Moléculeseffectrices

IFNs – HDPs – Inflammatory Cytokines – Chemokines –

Enzymes – Secondary Inflammatory Mediators

IFNs – HDPs – Inflammatory Cytokines – Chemokines –

Enzymes – Secondary Inflammatory Mediators

Reconnaissance par cellules épithéliales, cellules présentatrices d’antigènes (CPAs)…La réponse immune (R.I.) innée participe à l’induction et oriente la R.I. adaptative.

• Comment ? Quelles sont les structures reconnues ? Commentdifférenciés un agent néfaste d’un autre ?


Dans les ganglions lymphatiquesPrésentation de l’antigène dans

le ganglion local

• Migration des CPAs de la périphérie versle ganglion drainant local

• La CPAs rentre par les voies lymphatiquesafférentes

• Présentation de l’antigène auxLymphocytes T auxiliaires

• Sortie des CPAs et LT aux par voieslymphatiques efférentes

• Accès au sang par le canal thoracique…• Migration vers la périphérie

http://glycopedia.eu/e-chapters/chapter-1/article/dendritic-cells-and-adaptive


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Innée Adaptative3 signaux

1. Présentationantigénique

2. Molécules de co-stimulation

3. Productions de Cytokines

Parmi les Tauxiliaires (CD4+), différents types de réponses pour les différents agentspathogènes (Th1, Th2, Th17, Treg…)

2 principaux types de lymphocytes : Tauxiliaires (CD4+)-CMH2 & cytotoxique(CD8+)-CMH1

PRR


Différentes populations de LTs aux

https://livingwellnessblog.wordpress.com/2012/10/12/am-i-th1-or-th2-or-th17/


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Modified from Gerner et al, Mol Immunol, 66, 3-13, 2015

Globalement similaire entre espèces même si des variations


Activation des cellules B

- BCR cross linking- Stimulation par les ligands

TLRs- Molécules de co-

stimulation (CD40 et CD80/86)

- Cytokines

- Peut être aussi indépendantdes cellules T !

Adapted from Moens & Tangye, Front Immunol, 2014

Th2

Réponse humorale


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Système immunitaire du jeune animal

Immunologiquement mature ?

http://www.tastyvino.com/lil-piggy-market/

Oui et Non, ça dépend ce que l’on considère…

• Il y a des différences entre les jeunesanimaux et les plus âgés en terme dedéveloppement immunitaire…

• Cela ne signifie pas que les jeunesanimaux ne peuvent pas monter uneréponse immune…

• Différences en ce qui concerne lesR.I.s innée et adaptative…

Quelles sont les différences ?

• En conditions de stress, les neutrophiles néonataux sont moins bien mobilisés(ex. : épreuve bactérienne).

• La réponse NK est réduite comparée à celle observée chez l’adulte.

Dowling & Levy, Trends Immunol, 35, 299-310, 2014

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• Différences quantitatives et qualitatives maturation & fonctionnement des cellulesdendritiques (CDs)

• Les CDs conventionnelles néonatales ne produisent pas IL12p70 après stimulationde leurs TLRs.

• Ces différences entre CDs pourraient réduire l’efficacité des réponses immunes auagents pathogènes et contribuent à réduire les réponses aux vaccins…

https://fr.pinterest.com/pin/324399979380204759/

Dowling & Levy, Trends Immunol, 35, 299-310, 2014

• Capacité de présentation via le CMH2 réduite• Modifications des réponses B avec production plus

faible d’anticorps en réponse aux vaccins et aux infections

• Les Tauxiliaires des nouveaux-nés sont orientés vers la réponse Th2

• Plus difficile pour eux de monter des réponses Th1…• Moins de cellules B et T mémoires• Plus de Tregs…


Puiman et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 11, 601-606, 2008

Cinétique de la maturation intestinale dans 3 groupes d’espèces de mammifères

Intermédiaire

Naissance pré-terme de porcelets viables Changements

maturationnels lié à la naissance

Changements maturationnels liés au sevrage


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Conséquences en termes de vaccination ?

� Possible chez le jeune animal ? OUI� Mais nécessite des adaptations… Formulations vaccinales

adaptées au jeune !� Nécessité de penser à :

• Schéma de vaccination multi-doses ?• Doses plus élevées d’antigènes ?• Voies d’administration ?• Adjuvants ? De quel type ?• Attention à immunité maternelle ?

• Elahi et al, Infection and Immunity, 2006 – PBD-1 more expressed at 4 weeks• Brown et al, J Anim Sci, 2006 – Differences between neonate gut and piglet gut• Butler et al, Vet Immunol Immunopathol, 2009- Review on immune system development• Auray et al, Plos One, 2013 – Responsiveness to TLR stimulation greater in neonate• Levast el al, Dev Comp Immunol, 2014 – Development of gut IgA production• Sinkora and Butler, Dev Comp Immunol, 2016 – Development of B and T cells• …

Voir


Attention aux stress → Sevrage

• Sevrage → Inflammation, réponse Th17 (particulièrement dans l’intestin)

• Voir :

� Levast et al, Vet Immunol Immunopathol, 2011� McLamb et al, Plos One, 2013� Campbell et al, J Anim Sci Biotech, 2013

• Privilégier, si possible, vaccination avant le sevrage (2j) ou une semaine après…• Si avant… Attention à l’immunité maternelle


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Immunité maternelle

• Acquise par nouveau-né par transfert transplacentaired’Immunoglobuline ou par ingestion du colostrum/lait

http://www.larousse.fr/encyclopedie/divers/porc/81507

Attention, ça dépend des espèces !


Pas chez le porc !

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De quoi est-elle constituée ?

Avant mise-bas (dépend de l’espèce) Après mise-bas

• Anticorps (IgG)• Facteurs de croissance• Cytokines• …

Trans-placentaire Colostrum et lait

• Anticorps (IgM, IgG, IgA)• Cellules• Cytokines• Facteurs de croissance• Chimiokines• Bactéries commensales• …

-Protection systémique -Protection systémique : Colostrum-Protection muqueuse :Lait… et colostrum


Pas chez le porc !

SYSTEMIC MUCOSAL

Blood, spleen

IgG>IgM

Tears, saliva, colostrum, milk, intestinal secretions,

IgA or IgG1(bovine) >IgM

Adaptation to aseptic immunity

Adaptation to antiseptic immunity

Adapté de Dr Henri Salmon

Immunité systémique & mucosale


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Sécrétions muqueuses

S(IgA)2 >IgG>IgM

Antiseptique Aseptique

Systémique

IgG/IgG1b>IgA>IgM

scIgM

IgG1b>IgA>IgM

JJ

Adapté de Dr Henri Salmon

Immunité systémique & mucosalePlasmocyte

64 mg/mL


http://www.microbiologybook.org/French-immuno/immchapter9.htm

Macrophage, Neutrophile

2. OPSONISATIONRendre plus appètent

Yokoyama et Plougastel, Nature Reviews Immunology, 2003

Tue par libération de diverses molécules

Cell. NK, Éosinophile

(Macrophage, Neutrophile)

3. ADCC

1. NEUTRALISATIONRÔLES DES ANTICORPS

• Neutralisation/agglutination� Agent pathogène� Toxine

• Opsonisation• Cytotoxicité dépendante

des anticorps (ADCC)

Variations en fonction desisotypes (IgM, IgG, IgA…)

Passage pendant ou après lagestation (cf placentation)

Veterinary Immunology 2nd Edition, M.J. Day Editor, CRC Press, 2014

Immunité maternelle - anticorps

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• Immunoglobuline M

� Structure� Monomérique : BCR (récepteur sur LB)� Pentamérique : sérique

� Intra et extravasculaires� Concentration sanguine : 1 g/L environ

� Fonctions des IgM sériques pentamériques� Agglutination +++� Active complément� Neutralisation

� Réponse primaire� 7 jours ½ vie

IgM pentamérique Sérique



• Immunoglobuline G/Y

� Monomérique� Intra et extravasculaires

� Concentration sanguine : 10g/L (80% Igs circulantes)� Fonctions

� Opsonisation� Active complément� Neutralisation adhésines, toxines…� ADCC� Agglutination - précipitation

� Réponse 2aire� ½ vie : 21 jours



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IgA sériqueMonomère

IgA sécrétoireDimère

• Immunoglobuline A

� Structure� Monomérique : Sériques (sang)� Dimérique : Sécrétoires (muqueuses, lait, colostrum)

� Concentration sanguine : 1 à 2g/L chez adulte� Fonctions

� Neutralisation (dimérique) +++� Opsonisation (monomérique)

http://spot.pcc.edu/~jvolpe/b/bi234/lec/8_9defenses/9_outline.htm


IgG IgM IgA IgE IgD

Chaîne lourde g m a e d

Polymérisation monomère monomère pentamère monomère dimère monomère monomère

Distribution IntravasculaireExtravasculaire

Sécrétion muqueuse

Ancré dans la membrane des

LBs

IntravasculaireSécrétion

muqueuse

Intravasculaire Sécrétion muqueuse

IntravasculaireMastocyte Basophile

Ancré dans la membrane des

LBsIntravasculaire

Neutralisation +++ - + + ++++ - -

Agglutination + - +++ - ++ - -

Activation voie classique du complément

+ - + - - - -

Opsonisation +++ - - ± - - -

Réaction de type 1 -Fixation aux

mastocytes et basophiles

± - - - - +++ -

ADCC + - - + - ++ -

Transfert au jeune Placenta (pas porc, bovin, CV, MT), Colostrum,

Lait

- C, L C, L C, L - -

Caractéristique principale

Réponse secondaire

Rôle de BCR Réponse primaire

Défense des surfaces

muqueuses

Réaction de type 1

Réaction inflammatoire

Rôle peu connu (BCR ?)



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Immunité maternelle - cellulesDes cellules peuvent passer du fœtus à la mère. Ensuite des cellulesmaternelles passent de la mère au jeune par le colostrum et le lait.

• Colostrum : nutriments + cytokines/chimiokines + anticorps + cellules(neutrophiles/macrophages, cellules épithéliales, lymphocytes,cellules NK…)

• Lait : nutriments + cytokines/chimiokines + anticorps + cellules(cellules épithéliales, macrophages, lymphocytes, cellules NK…)

Des cellules de la mère peuvent passer la barrière intestinale duodénale perméable !

Salmon et al, Developmental and Comparative Immunology, 2009Mikhail et al, Human Reproduction, 2008

Immunité maternelle -Systémique

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•Colostrum

Immunité maternelle - systémique

Prothérien : IgG1 dans le vitellus de l’oeuf

Métathérien : IgG1 dans un placenta rudimentaire (pas de vitellus)

Euthérien : transfert sélectif d’Ig par le placenta

Pas de transfert d’Ig vers foetus

TRANSFERT PRÉ-NATAL au sang du fœtus via PLACENTA

IgG IgG, IgM

TRANSFERT POST-NATAL au sang du nouveau-né via GLANDE MAMMAIRE

Rongeurs : IgG absorp. 21j

Chien : IgG absorp. 1-2j

ONGULÉS

(12A, 0,6 M, 0,1 G)(pas d’absorption)

COLOSTRUM

Naissance

IgG>IgM>IgAAbsorption intestinale24-36h

Naissance

COLOSTRUM (1-2j)

Circulation sanguine

Intestin

(30A,1,5 G, 0,01 M, route mineure absorption)

Transplacentaire, route mineure

Adapté de Henri Salmon


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Colostrum = IgG chez porcelet, poulain et veau ; IgG chien et chat ; IgAchez lapereau et bébé

Berthon et al., 2000, Biology of lactation


Placentation et transfert d'ig de la mère au foetus via le placenta ou le colostrum

Espèce Type deplacentation

Couches entrela circulationmaternelle etfoetale

Transfert desIg trans -placentaire

Transfertcolostral desIg

Porc, cheval Epithélio-chorial

6 0 +++

Ruminants Syndesmo-choriale

5 0 +++

Chien, chat Endothélio-choriale

4 + +++

Primates Hémo-choriale

3 ++ +

Rongeurs Hémo-endothélial

1 +++ +

1

Nakaya & Miyazawa, Virus, 2015, 7, 2928-42


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Immunité maternelle -Locale

•Colostrum •Lait


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Prothérien :

Métathérien :

Euthérien :

Monogastriques IgA>>IgG(Plasmocytes IgA>>Plasmocytes IgG)

Ruminants

IgG1>>IgA

ONGULÉS

LAIT

INTESTIN

1.8 A, 0.6 G, 0.06 M3 A, 1.3 G, 1 M 0.04 A, 0.3 G, 0.05 M

MAMMIFÈRES

Rongeurs

5 A, 0.1 G, - M

1A, 0.2G1, 0.6M

Salmon et al, Developmental and Comparative Immunology, 2009


Ig, en résumé…

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Relative distribution of IgG, IgA and IgM in colostrum (outer circle) and in milk (inner circle) of five species.The relative size of the circles represents the overall concentration of total immunoglobulins found amongthe species and the concentrations in colostrum vs. milk.

ColostrumLait

Grands animaux domestiques

Hurley and Theil, Nutrients, 2011

Vaccins disponibles

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“Un vaccin est une préparation biologique qui procure une immunité active contre une

maladie particulière”Wikipedia

Vaccination – rappels rapides

Une vieille Histoire

Stèle égyptienne représentant une victime de poliomyélite, 18ème dynastie (1403-1365

av. J.-C.)

https://fr.wikipedia.org/wiki/Poliomy%C3%A9lite#/media/File:Polio_Egyptian_Stele.jpg

Trace de pustules de variole sur la tête de Ramsès V (20ème

dynastie 1150-1145 av. J.-C.)

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