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MAPAQ

UTILITÉS PROPRES

Eau Purifiée – EPU - EPPI

de la Conception sanitaire à la

Validation

PBE-Expert Inc – CANADA

Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104

Consultant Qualifié MAPAQ

à la mesure 2 du programme Levier

MAPAQ

PBE, Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104

2 09/04/2018

Expert Santé Canada & MAPAQ, Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104

MAPAQ

Objectifs de la formation / Utilités Propres

EPU / PW

Partie 1 – Quelle Eau pour Quelle Utilisation Pharmaceutique ?

Partie 2 – Quelle technologie ? a. Pré-traitement

b. Traitement

c. Polishing (Traitement final)

d. Cuve de stockage

e. Boucle de distribution

Partie 3 – Conception sanitaire (ASME-BPE) des équipements critiques

Partie 4 – Sélection des équipements

Partie 5 – Instruments & Contrôles

Partie 6 – Commissioning FAT, Sat, & Validation IQ, OQ

Partie 7 – Quiz - évaluation

3


11/04/2018

MAPAQ

Objectifs de la formation / EPU – Partie1

1. Introduction à l’utilisation des

eaux pharmaceutiques.

2. Quelle la 1ere étape d’un

projet d’EPU?.

3. Quelles sont les spécifications

des besoins utilisateurs (SBU /

URS) ?.

4. Sources et types d’eaux

pharmaceutiques.

5. Étape 1 : Prétraitment de l’eau.

6. « Water for GMP Applications ».

7. Critères Eau Purifiée USP

versus PhEu

8. Quiz en groupe

4 11/04/2018


MAPAQ

Objectifs de la formation / EPU – Partie1

1. Effet de la température sur la

conductivité.

2. Sources et types d’eaux

pharmaceutiques.

3. Types d’Eaux utilisées en:

a. en Procédés

Pharmaceutiques.

b. Laboratoires.

4. Références EMA, ISPE …. :

5. Quelle Eau pour Quel Procédé

Pharmaceutique selon FDA,

EMA.

5. API, médicaments stériles, non

stériles, injectables, EPPI,

rinces finaux) ?

6. Exercice en groupe

7. Diagramme décisionnel.

5 11/04/2018


MAPAQ

Unité d’EPU en 9 points

1. Qu’est ce que c’est une Unité EPU?

2. Bénéfices d’une Unité EPU?

3. Pourquoi utiliser de l’EPU?

4. Comment fonctionne une Unité EPU?

5. Détails d’une Unité EPU

6. Types d’Unités EPU

7. EDI vs EPU !

8. Monitoring, Compensée ou Non en T

9. Considérations de conception

6


11/04/2018

MAPAQ

Quelle conception & pour quels besoins ?

1. Quelles analyses d’eau à fournir ?

2. Quelle qualité à obtenir en points de puisage

3. (normes, niveau d’alerte, niveau d’action) ?

4. Quels sont les besoins quantitatifs (instantanés maximum, journaliers, hebdomadaire, saisonnier,....) et évolutifs ?

5. Quels textes réglementaires applicables ?

6. Quelles utilités disponibles (nature, spécifications) ?

7. Quelles contraintes d’implantation ? Source achat équipements?

7


11/04/2018

MAPAQ


8. Définition des points de puisage :

a. Manuel ?

b. Automatiques ?

c. Localisation ?

d. Débits de puisage ?

e. Priorités ?

f. Pression ?

g. Température ?...

8


11/04/2018

MAPAQ


9. Quel cheminement de la distribution ?

10. Quel supportage ?

11. Quel type de Calorifuge ?

12. Quelles Pentes et vers quel équipement ?

13. Quel Vidangeabilité ?

14. Quelle Vitesse ou turbulence ?

15. Quels moyens de désinfection / de sanitisation ?

9


11/04/2018

MAPAQ


16.Quel automatisme à mettre en œuvre ?

17.Quelles valeurs critiques à mesurer ? CPP

18.Quel certificats à produire :

a. Étalonnage en usine ?

b. Étalonnage sur site ?

c. Chaîne de mesure ?

d. Tests intégrité des filtres ?

e. Passivation ?

f. Soudure orbitale ?

10


11/04/2018

MAPAQ


19.Quelles contraintes d’environnement ?

20.Quelles contraintes de sécurité ?

21.Quelles contraintes de maintenance ?

a. Moyens ?

b. Fréquences ?

c. Marques préférentielles?...

11


11/04/2018

MAPAQ


21. Deadline, Échéancier ?

22. Quel planning ?a. de remise d’offre ?

b. d’exécution ?

22. Quels documents attendus ?a. Plans,

b. URS, dossiers techniques,

c. dossier de maintenance,...?

d. Qui fournit les As Built ?

23. Quelles qualifications attendues ?

24. Quelles performances attendues : CPP, les seuils / plages Alertes & Alarmes ?

25. Quelle formation pour le personnel usine, opération, qualification, maintenance?

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11/04/2018

Cadre

Réglementaire :

Nettoyage

(BPF/cGMP)

MAPAQ

Cadre Réglementaire : (BPF/cGMP)

World Health Organization (WHO)

▪ http://www.who.int/medicines/

areas/quality_safety/quality_assu

rance/production/en/index.html

EU - EMEA

▪ http://ec.europa.eu/enterprise/

pharmaceuticals/eudralex/vol4_e

n.htm

United States – FDA 21 CFRs

▪ http://www.fda.gov

Canada – Health Canada

▪ http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/compli-conform/gmp-

bpf/index-eng.php

▪ ICH = International Conference

on Harmonization

http://www.ich.org/products/guidelines/

quality/quality-single/article/good-

manufacturing-practice-guide-for-

active-pharmaceutical-

ingredients.html


14

http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.html

http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol4_en.htm

http://www.fda.gov/cder/guidance/

http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/index-eng.php

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/good-manufacturing-practice-guide-for-active-pharmaceutical-ingredients.html

MAPAQ

Lois & réglements vs pays ?


15

cGMP / FDA

ICH

BPF EMA ANSM

BPF Santé Canada

PDA / APIC PIC / PICS

MAPAQ

Exigences normatives

✓ Pharmacopée européenne (Ph.Eur.)

✓ Pharmacopée française (Ph.F.)

✓ Pharmacopoeia Internationalis (Ph.I.)

✓ The British Pharmacopoeia (B.P.)

✓ The Canadian Formulary (C.F.)

✓ The National Formulary (N.F.)

✓ The Pharmaceutical Codex: Principles and Practices of Pharmaceuticals

✓ The United States Pharmacopoeia (U.S.P.)


16

MAPAQ

AABC : Associated Air Balance Council

ANSI : American National Standards Institute

ASHRAE : American Society of Heating Refrigerating and Air

conditioning Engineers

ASME : American Society of Mechanical Engineer

BPE : ASME Bioprocessing Equipment (American Society of

Mechanical Engineers)

ASTM2500 : American Standard of Testing Materials

CRN : Canadian Registration Number (Équipement Sous Pression)

CSA : Association Canadienne de Normalisation

17


Exigences des Codes & Standards

MAPAQ

ISA : Instrument Society of America

NABC : National Air Balance Council

NEBB : National Environmental Balancing Bureau

NFPA : National Fire Protection Association

NEMA : National Electrical Manufacturers Association

OSHA : Occupational Health and Safety Administration

NIST : National Institute Of Standards and Technology

SMACNA : SMACNA Sheet Metal and Air Conditioning Contractors’

National Association

ATEX : Atmosphère Explosive

18


Exigences des Codes & Standards

URS

Analyse des besoins

MAPAQ

URS : : APPROCHE DE CONCEPTION

20


►Design conditions

►Normal operating ranges

set to achievable limits

►Alert Points (2*Sigma)

►Action Points (3*Sigma)

►OOS results recorded

ACTION LIMIT

ALERT LIMITALERT LIMIT

ACTION LIMIT

Operating Range - Validated Acceptance Criteria

Normal Operating Range

Design Condition

Limite d’Action = moyenne +/- 3 sigma

Limites d’Alerte = moyenne +/- 2 sigma

Sigma = écart type/1,128

±2σ

±3σ

6σ

±1σ

MAPAQ

URS : 1- Critères de Performance :

1. Codes, normes et cadre

réglementaire

2. Critères de Performance

3. Spécifications d’Opération

4. Spécifications

d’Installation

5. Schémas de procédé

sommaire.

6. Rationnel & références.

7. Tests à prévoir.

8. Exécution en :

a. Qualification IQ/OQ/PQ

b. et/ou en Commissioning: FAT,

SAT.

21


MAPAQ

URS : LIFE CYCLE APPROACH –

VALIDATION DES PROCÉDÉS

22


• …

St-1

St-2

Videos Cleaning Validation/Cleaning Procedures & Techniques(360p_H.264-AAC).mp4






Procédé standard

d’élimination des

Contaminants dans

l’eau

MAPAQ

Procédé standard d’élimination des Contaminants dans

l’eau

24


Prétraitement Traitement Finition Stockage Distribution

MAPAQ

Procédé standard d’élimination des Contaminants

1- Étapes de Pré-traitement

25


1. Filtration primaire

2. Adoucissement

3. Sanitisation

4. Contrôles

MAPAQ

Procédé standard d’élimination des Contaminants

1- Étapes de Pré-traitement

26


1. Contrôler et réduire la teneur en produits chimiques & bactériologiques en

conformité avec les taux acceptables (USP, PhEu, etc).

2. Contrôler et réduire la croissance microbienne.

3. Les systèmes doivent être correctement validés.

4. Eau pour usage parentéral doit être exempt de pyrogènes ou endotoxines

(USP, seuil limite PhEu).

5. Spécifications et désinfection appropriée et des essais périodiques sont

nécessaires.

MAPAQ

EPU & EPPI vs CPP selon USP & PhEu

27


CPP WFIUSP

ReferencePW

USP

ReferencePhEu

PhEu

Référence

Source Eau traitée USP <1231> Potable water USP <1231> Potable water EP 07/2002:0008

Conductivity

≤ 1.1 µS/cm at

20°C ou

≤ 1.3 µS/cm at

25°C

USP <645>≤ 1.3 μS/cm at

25°CUSP <645> ≤ 4.3 μS/cm at 20°C EP 07/2002:0008

TOC ≤ 500 ppb USP <643> ≤ 500 ppb USP <643> ≤ 500 ppb EP 07/2002:0008

Bacteria ≤ 0.10 UFC/mL USP <1231> ≤ 100 UFC/mL USP <1231> ≤ 100 UFC/mL EP 07/2002:0008

Endotoxin < 0.25 EU/mL USP <1231> N/Ap. N/Ap.< 0.25 EU/mL

(note 1)EP 07/2002:0008

Nitrates N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. ≤ 0.2 ppm EP 07/2002:0008

Métaux

LourdsN/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. ≤ 0.1 ppm EP 07/2002:0008

Aluminium N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap.≤ 10 μg/L

(note 1)EP 07/2002:0008

Particles

0.22 µmN/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap.

Pyrogens N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap. N/Ap.

Note 1: Applicable si l'eau est utilisée dans le cadre de la fabrication de solutions de dialyses

3- Quelle Utilité

pour Quel procédé

- Type d’eaux

MAPAQ

3- Quelle Utilité pour Quel Procédé Pharmaceutique ?

29


ISPE vol.3, p79

MAPAQ

3- Types d’eaux pour Laboratoires & Hôpitaux

30


1. Potable water (EPA, Drinking Water Regulations )

2. Eau adoucie (CLSI – Type I, II, III)

3. Eau dionisée (CLSI – Type I, II, III)

4. Eau osmosée (CLSI – Type I, II, III)

5. Eau purifiée

6. Eau pour alimenter les générateurs de vapeur pure

7. Eau pour produire la vapeur propre (HVAC, salles de chirurgie, …)

8. Eau pour refroidissement d’autoclaves

9. Eau pour rinçage final

10. EPPI

MAPAQ

3- Types d’eaux pharmaceutiques

31


1. Non-potable, industrielle.

2. Potable (drinkable).

3. Eau purifiée (USP / PhEu).

4. Eau pour alimenter les générateurs de vapeur pure

5. Eau pour produire la vapeur propre (HVAC, salles classes, …)

6. EPPI.

7. EPPI stérile / USP.

8. Eau stérile pour inhalation / USP.

9. EPPI Bactériostatique / USP.

10. Eau purifiée stérile pour irrigation / USP.

MAPAQ

3- Quelle Eau pour Quel Procédé Pharmaceutique ?

32


1. Ajoutée comme ingrédient au procédé pharmaceutique.

2. Utilité de support au procédé (Buffer / Media tank, Biofermenteur,

Formulation, etc.).

3. Rinçage initial / final : NEP / CIP. Laveuses, …

4. Produire Vapeur pure, Vapeur propre, EPPI.

5. Utilité propre de support aux systèmes pharmaceutiques :

a. Autoclaves.

b. Anneau liquide de PAV.

c. Brumisation ….

MAPAQ

3- Quelle eau pharmaceutiques pour quel proceed ?

33


1. Médicaments stériles

2. Médicaments non stériles

3. Production d’API

4. Fabrication de produit médical qui n'est pas présent dans la formulation

finale

5. Nettoyage / rinçage d’équipements et d’AC.

MAPAQ


34


Water specifications

USPFDA

PhEuEMEA

Comments

Acceptable WFI produced by

WFI quality monitored by TOC

Highly Purified Water (HPW)

Endotoxin & Bioburden Control

MAPAQ


35


Sterile medicinal products Minimum Acceptable quality of Water

Parenteral

Ophthalmic

Haemofiltration Solution

Peritoneal Dialysis Solutions

Irrigation Solutions

Nasal / Ear Preparations

Cutaneous Preparations

1- Sterile Medicinal Products

MAPAQ


36


2- Non-Sterile Medicinal Products

Non-sterile medicinal product Minimum acceptable quality of Water

Oral Preparations

Nebuliser Solutions

Cutaneous Preparations

Nasal / Ear Preparations

Vagin Rectal / Vaginal Preparations

MAPAQ


37


3- Water Used During the Manufacture of APIs

Type of manufacture Product requirements Minimum

acceptable quality

of water

Synthesis of all intermediates

of APIs prior to final isolation

and purification steps

No requirements for sterility or

apyrogenicity in API or the pharmaceutical

product in which it will be used

Fermentation media No requirements for sterility or



Extraction of herbals No requirements for sterility or



MAPAQ


38



Final isolation and

purification

No requirements for sterility or

apyrogenicity in API or the

pharmaceutical product in which

it will be used

Final isolation and

purification

API is not sterile, but is

intended for use in a sterile,

non-parenteral product

Type of manufacture Product requirements Minimum acceptable quality

of water

MAPAQ


39



Final isolation and

purificationAPI is sterile and not intended

for parenteral use

Final isolation and

purificationAPI is not sterile, but is

intended for use in a sterile,

parenteral product

Final isolation and

purificationAPI is sterile and apyrogenic

Type of manufacture Product requirements Minimum acceptable quality

of water

MAPAQ

4- Water Used During Manufacture of Medicinal Products Which Is Not Present in the Final Formulation

Manufacture Minimum acceptable quality of

water

Granulation

Tablet coating

Used in formulation prior to non-

sterile lyophilisation

Used in formulation prior to sterile

lyophilisation

40



MAPAQ

5- Water Used for Cleaning/Rinsing of Equipment, Containers and Closures

In general, the final rinse used for equipment, containers/closures should use the same quality of water as usedin the final stage of manufacture of the API or used as an excipient in a medicinal product.

Cleaning / Rinsing of

Equipment, Containers,

Closures

Product type Minimum acceptable

quality of water

Initial rinse Intermediates and API

Final Rinse API

Initial rinse including CIP*

of equipment, containers and

closures, if applicable

Pharmaceutical products –

non sterile

41



MAPAQ





Closures

Product type Minimum acceptable quality

of water

Final rinse including CIP* of

equipment, containers and


Pharmaceutical

products – non sterile

Initial** rinse including CIP*

of equipment , containers and


Sterile products

42



MAPAQ





Closures

Product type Minimum acceptable quality of

water

Final*l** rinse including CIP*

of equipment , containers and


Sterile non-parenteral

products

Final** rinse including CIP* of

equipment , containers and


Sterile parenteral

products

43



MAPAQ


44


Identify what quality of water is appropriate for a Pharmaceutical Use?

Good Design Practice for GMP Pharmaceutical Facilities, 2005

Pharmaceutical Water Selection

Note 1: Some analytical methods require USP Compendial Waters

Note 2: If both cGMP & non-cGMP operations occur in the same facilities, follow the cGMP path

MAPAQ


45

Expert Santé Canada & MAPAQ, Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104ISPE vol.6, p127

45

Partie 2 –

Quelle Technologie ?

MAPAQ

Partie 2 – Quelle technologie ?

1. Pré-traitement.

2. Traitement.

3. Polishing (Traitement final).

4. Cuve de stockage.

5. Boucle de distribution.

47


Partie 3 –

Conception sanitaire

(ASME-BPE) des

équipements

critiques

MAPAQ49

1. Absence de _________

2. Nombre de Reynolds supérieur à ______________

3. Rugosité interne _____________

4. Vidangeabilité & pente minimale de __________%

5. Minimum de J_____________, maximum de S__________ versus R____________

6. Vannes _____________ entre certains équipements

7. Raccords de type ___________

8. Cuve de conception ____________

9. Pression _____________________

10. Température _______________

11. Vitesse _______________

Conception Sanitaire de base en 11 points


MAPAQ

1. Bras mort: _________ x diam

2. Surfaces _______& ______

3. Jonctions _____________

4. Materiaux en contact _____ &

finis interne: ___________

5. Joints _______& connections

rapides: ________________

6. Pression Boucle __________

Conception Sanitaire des :

Cuves, pompes, Échangeurs de chaleur, filtre, Pulvérisateur

1. Matériaux compatibles avec

agents de______________ &

___________________

2. Vitesse Départ ≥ _______ m/s

Retour Boucle ≥ ________m/s

3. Temperature Boucle ≤ ____°C

4. Pression / Boucle ≥

5. Pente ? % ___________

50

Conception Sanitaire de base en 10 points


Partie 4 – Sélection

des équipements

MAPAQ

6. GEP / Boules de Pulvérisation de Lavage


MAPAQ



Pression

(Bars)

-

-

-

-

-

MAPAQ



Partie 5 –

Instruments &

Contrôles

Partie 6 –

Commissioning FAT,

Sat, & Validation

IQ, OQ

Partie 7 – Quiz -

évaluation

PBE Expert Inc

(Canada) 1.514-616-2692

1.450-600-0790

(Maroc) 212-622-629-224

(Algérie) 213-540-961-234

(Tunisie) 216- 96-751-330

[email protected]

Laval, Canada

PBE Expert Inc. Votre

partenaire en conformité

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mailto:[email protected]

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