Urgences diagnostiques et thérapeutiques

au cours du

myélome multiple

B Arnulf

Immuno-Hématologie,

Hôpital Saint-Louis

Prolifération Apoptose(IL6, IGFs, …VEGF, FGFs, HGFs)

Survie des cellules tumorales

néo -vaisseaux

stroma Fibronectine ...

Ostéoclaste (RANKL, MIP)

Ostéoblaste (DKK)

Lyse osseuse

TGF, VEGF, MIP

Anémie

Déficit immunitaire

Myélome:diagnostic

douleurs osseuses,hypercalcémie,anémie,insuffisance rénale …

examen systématique(élévation VS, hématies en rouleaux)

électrophorèse (EP) des protides sériques, protéinurie/EP des urinesImmunofixation des protides sériques et urinaires

hémogramme, calcémie, créatininémie

Rx du squelette axial

Myélogramme

Myélome:diagnostic

douleurs osseuses,hypercalcémie,anémie,insuffisance rénale …

examen systématique(élévation VS, hématies en rouleaux)Critères

CRAB

Myélome symptomatique

EP/IF des protides sériques et urinairesNFS, calcémie, créatininémie, Rx du squelette axial, Myélogramme

A visée pronostique:-2 microglobuline sérique, albuminémie, LDH (ISS, masse tumorale)Caryotype / FISH sur plasmocytes purifiés [(t(4;14), del(17p)]

Complément imagerie (en dehors des Rx standards):IRM/TDM: diagnostic des complications (compressions neurologiques)PET-Scan: en évaluation

Myélome: diagnosticMyélome « symptomatique »: MDEs (Myéloma Defining Events)

Le CRAB revisité….(IMWG2011)Calcémie:

Ca co>2,75 mmol/l ou ionisée >0,25 mmol/L Reliée au myélome (Attention hyperParathyroïdie)

Insuffisance Rénale:creatinine >173 mol/l. Clairance (MDRD)

- variation > 35% sur 1 an ou Cl < 50 ml/mm sans autres causes

Anémie:2g/dl Hb en dessous des valeurs limite inférieure<10 g/dl en rapport avec MM (Eliminer autres causes +++)

Lésions osseuses:

Munshi et al,, Consensus report, IMW 2011

Radio standard avec lésions lytiques (reste la référence)

IRM soit > 3 lésions hypersignal, soit 1 lesion « macrofocale »PET/CT soit 1 lésion lytique >1 cm soit > 3 lésions (fixation + ou-)

Myélome:diagnosticdouleurs osseuses,hypercalcémie,anémie,insuffisance rénale …

examen systématique(élévation VS, hématies en rouleaux)

Critères CRAB

Myélome symptomatique

EP/IF des protides sériques et urinairesNFS, calcémie, créatininémie, Rx du squelette axial, Myélogramme

Myélome asymptomatique ou MGUS: Surveillance

Myélome Asymptomatique MGUS (ou GMSI)gammapathie monoclonale

de signification indéterminéeIntérêt pronostiquede l’IRM du rachis

Myélome: diagnostic

Ne pas faire: Dosage des CLL si MGUS ou MM sécrétant une Ig entièreBiopsie médullaireScintigraphie osseuseDosage pondéral de l ’Ig monoclonale

Pour suivre l ’évolution:hémogramme, calcémie, créatininémie EP, protéinurie, (± CLL)

Myélome (MM) non ou pauci sécrétant, en particulier à chaînes légères

Dosage des chaînes légères libres sériques (CLL)

Au terme des examens initiaux

Inductiontraitement intensif

autogreffeConsolidation

Entretien ?

Myélome non symptomatique (stade I)

surveillance

chimiothérapie « classique »

Myélome symptomatique (stade II&III)

âge

< 65 ans≥ 65 ansHémogrammeCalcémieCréatininémie EP, protéinurie(± CLL)

Au terme des examens initiaux

Inductiontraitement intensif

autogreffeConsolidation

Entretien ?

Myélome non symptomatique (stade I)

surveillance

chimiothérapie « classique »

Myélome symptomatique (stade II&III)

âge

< 65 ans≥ 65 ansCombinaison Velcade: VTD,VCD (x3)

EDX mobilisationMLP 200 mg/m2

Consolidation VTD (x2)

Entretien Revlimid ?

Inductiontraitement intensif

autogreffeConsolidation

Entretien ?

Combinaison MP+ « nouveau médicament »:

MP+ThalidomideMP+VelcadeBientôt Revlimid/Dex

Durée 18 mois

Entretien Revlimid ?

Myélome: complications

Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

Tassement vertébral

Lésions lytiques « à l’emporte pièce »

Lésions osteolytiques

Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste

OS

Ostéoclaste Ostéoblaste

Lésions osteolytiques

Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste

OS

>Ostéoclaste Ostéoblaste

Hypercalcémie: Urgence

CliniqueNausées, vomissement, douleurs abdominalesDéshydratation, soif, somnolence, confusion, coma

BiologieInsuffisance rénale, acidose

ECG:raccourcissement QT, troubles du rythme (fibrillation ventriculaire)

calcémie corrigée > 2.65 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)

– bisphosphonate IV:» zometa* 4 mg (dans 100 ml physio ou G5% en 15 ’)» ostepam* 90 mg (dans 250 à 500 ml physio ou G5%, en au moins 2 h)

– réhydratation alcaline, furosémide (lasilix*) déconseillé initialement

– autres mesurescorticoïdes à fortes doses, chimiothérapie

Hypercalcémie: Traitement calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)

Hypercalcémie

Traitement par Bisphosphonates

OS

>Ostéoclaste Ostéoblaste

Bisphosphonates

Principaux Bisphosphonates

Bisphosphonates activité anti-ostéoclastique

Etidronate (Didronel*) 1Clodronate (Clastoban*) 10Pamidronate (Aredia*, ostepam*) 100Alendronate (Fosamax*) 1000Risedronate (Actonel*) 5000

Zoledronate (Zometa*) 10000

Myélome symptomatique: intérêt des bisphosphonates(en dehors du traitement de l’hypercalcémie)

Réduction de l ’incidence des évènements osseux(24 vs 41% à 9 mois, 38 vs 51% à 21 mois)

Réduction des douleurs

Augmentation de l ’espérance de vie des malades en rechutepamidronate 90 mg IV/mois

Dose optimale?: équivalence ostepam 30 et 90 mg

Effet anti-tumoral ?

Morgan et al. Lancet, 12/2010

MRC Myeloma IX

MRC Myeloma IX

Morgan et al. Lancet, 12/2010

Hypercalcémie des myélomes et bisphosphonates

Efficacité quasi constante

– retardée: baisse significative à partir du 2ième jour– normalisation au 4-5ième jour– effet maximal au 7ième jour– durée variable, de l ’ordre de 3 semaines

administration répétée possible, après délai de 48 h

pas d ’adaptation des doses en cas d ’insuffisance rénale

Bisphosphonates et Hypercalcémie

Excellente tolérance des bisphosphonates intra-veineux

– fièvre transitoire post-perfusion– hypo-calcémie symptomatique rares

Toxicité digestive des bisphosphonates oraux

Ostéo-nécroses de la machoire

Supplémentation par vitamine D et Calcium:

attention au risque d ’hypercalcémie!

ostéoblaste

RANKL

ostéoclaste

résorption osseuse

RANK

RANKL

RANKL

OPG

cellule stromale

plasmocyte

OPG

BortezomibThalidomideRevlimid DKK

Effets des « nouveaux médicaments » sur le tissu osseux

DKK

Anti DKKAnti RankL(Denosumab)

Compressions médullairesUrgence Diagnostique

Diagnostic facile si myélome déjà connu

Souvent précédée de signes radiculaires (NCB…)

Accompagnées de douleurs du rachis, diminution force musculaire et/ou sensibilité

Parfois plusieurs niveaux (épidurite étendue)

Syndrome pyramidal +++

Radiographies standard et surtout IRM +++

Apprécier rapidité d’installation, degré du déficit, contexte (âge, date du Dg, ATCD)

Compressions médullairesTraitement = Urgence

Corticothérapie à fortes doses IV (Solumedrol 400 mg, Dexamethasone 40 mg)

Radiothérapie (tumeur plasmocytaire, lymphome, métastase tumeur solide….)

Chirurgie (instabilité rachidienne, rapidité d’installation, troubles respiratoires…)

+ Antalgiques, immobilisation (Corset)

Myélome: complications

Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)

Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)

CryoglobulinémieHyperviscosité

Protéinurie et myélomeIEP/IEF des protides urinaires

Alb

Chaîne légère

Insuffisance rénale par tubulopathie myélomateuse(cylindres) = Urgence

Glomérulopathie par Dépôts (amylose AL, Randall)Ou cryoglobuline…

Chaines légères (PM ~ 22 kDa)

Myeloma cast Myeloma cast nephropathynephropathy

Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)

proteine Tammproteine Tamm--HorsfallHorsfall

amylose AL, Randallamylose AL, Randall

précipitationChaines légères

X 200X 200

Vert lumière X 400

AntiAnti--lambda X 200lambda X 200

ME x 4.000ME x 4.000

Néphropathie à cylindres myélomateuxTraitement = Urgence

Réhydratation alcaline (sérum physiologique et bicarbonates 14°/00, éviter diurétiques): objectif pH urinaire>7 et RA >28 meq/L

Arrêt des AINS et médicaments néphrotoxiques

Corticothérapie IV à forte dose (solumedrol 400 mg)+ chimiothérapie bortezomib Velcade°)

Epuration extra-rénale si critères de dialyse

Investigateurs coordonnateursPr J.P. Fermand Hôpital St Louis

Pr F. Bridoux CHU Poitiers

BiostatistiquesPr S. Chevret, D.B.I.M, Hopital St Louis,

URC St LouisF.Prieur, M. Yahmi, A. Gabsi, H. Ghorbel, M. de Moucheron, A. Lea

Promoteur AP-HP

Rein & immunoglobuline (Ig) monoclonale

Etude MYRE

> 18 ans

MYREMYREMIg (¥ isotype)

(≤ une cure de chimio)

insuffisance rénale (IR)(créatininémie > 170 µmol/L et

eDFG < 40 ml/mn/1,73m2)

Mesuressymptomatiques

Diagnostic de la gammapathie

Diagnostic de la néphropathie

INCLUSION(https://cleanweb.aphp.fr/Ctms-02/portal/)

Randomisation Randomisation

NCM prouvée ou probable + IR persistante

Etude Etude éépidpidéémiologiquemiologique

Autres cas

MyMyéélome + NCM lome + NCM (prouv(prouvéée ou probable)e ou probable) + IR persistante+ IR persistante

VVéérification des critrification des critèères de res de RandomisationRandomisation

(Via eCRF cleanweb)Entre J4 & J16Entre J4 & J16

MYRE: MYRE: éétude tude «« ththéérapeutiquerapeutique »»

random chimio

Bortezomib + Dex (BD)

Cyclophosphamide + Bortezomib + Dex (C-BD)

vs

random membrane

HCO dialyseurHCO dialyseurvs

Dialyseur Dialyseur «« classiqueclassique »»

Myélome: complications

Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)

Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)

CryoglobulinémieHyperviscosité

Syndrome des « grosses molécules »

[IgM] > 30 g/l

IgG, IgA concentration élevée + tendance à polymériser (IgG3)

Hyperviscosité sanguine- Fond d ’oeil +++

Fausse anémie par hémodilution- Masse sanguine

Syndrome hémorragique- Temps de thrombine

Hyperviscosité plasmatique

Signes neurologiques +++:

troubles vigilance, coma

Baisse acuité visuelle

Hypo-acousie

Vertiges

Fond d’œil +++: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, dilatation veineuse, courant granuleux

Rq: Mesure viscosité plasmatique: laboratoire spécialisés, >4N pour symptomes cliniques

Echanges plasmatiques

Myélome: complications

Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)

Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)

CryoglobulinémieHyperviscosité

Déficitimmunitaire humoralHypogammaglobulinémie

• Electrophorèse des protideshypogammaglobulinémiesecondaire

Risque d’infections sévères à bactéries encapsulées

Streptococcus PneumoniaeHaemophilus Influenzae

Myélome: complicationsDéficit immunitaire humoral

Pneumopathies souvent inaugurales

Urgence antibiothérapie

Pneumocoque

Pneumopathie

Bactériémie

Méningite

Purpura Fulminans

100 000

10 000

1000

100

Myélome: complicationsDéficit immunitaire humoral

Myélome: complicationsDéficit immunitaire humoral

Apprécier risque (degré hypogammaglobulinémie, aggravé par traitement)

Antibiothérapie à visée anti-pneumocoque si fièvre

Antibioprophylaxie (amoxicilline 500 mg x2/j)

Traitement substitutif par Ig polyvalentes IV, sc

Vaccinations aux stades précoces et phases de rémission (post auto)vaccins antipneumocoques non conjugués (Pneumo 23) vaccins antipneumocoques conjugués (Prevenar 13)

Vaccination anti-grippale (+ entourage)

Traitement des complications du Myélome: Urgence

Traitement « symptomatique » (associé à la chimiothérapie)

Anémie (érythropoïétine), Neutropénie (G-CSF), Thrombopénie (transfusion)

Infections: antibiothérapie, prophylaxie (Bactrim, amoxicilline, Ig, vaccins)

Hypercalcémie => Bisphosphonates, hydratation, corticoïdes (CTC)

Compressions médullaire et lésions osseuses => RadioT, Chir, CTC

Hyperviscosité => échange plasmatique

Insuffisance rénale: réhydratation alcaline, arrêt AINS…pas d’injection iodée

Insuffisancemédullaire et déficit humoral

Destructionosseuse

Propriétés« d’aval »de l’Ig