UNE REVUE MENSUELLE DU GROUPE IMPACT MEDICOM

N°9 JANVIER 2016 ISSN 2425-7249

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LE POINT SUR...Où en est-on de l’ablation de la FA persistante ?Stéphane COMBES Insuffisance cardiaque chez les diabétiques : un sujet d’actualité Paul VALENSI Diabète de type 2 et activité physique François CARRÉ

Contrôle de l’HTA lors de la grossesse : nouvelles perspectives thérapeutiques Marilucy LOPEZ-SUBLET

Hypertension artérielle à la phase aiguë de l’AVC. Être strict sur l’objectif est-il bénéfique pour le patient ? » Charlotte ROSSO

LA PAROLE ÀInterview Jean-Yves LE HEUZEY

heARTCampbell’s soup David ROSENBAUM

POINT DE VUEA quels patients peut-on proposer une ablation de tachycardie ventriculaire ? Jean-François LECLERCQ

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Praluent® est indiqué chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire : en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre leur objectif de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée, ou seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées.L’effet de Praluent® sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas encore été déterminé.AMM européenne le 23/09/2015 - Non commercialisé, non remboursé à ce jour (demande d’admission en cours).

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Rédacteur en chef Nicolas Danchin

Rédacteurs en chef adjoints Michel FarnierPaul ValensiComité éditorialNadia Aissaoui Eric Bonnefoy CudrazSerge Boveda Bertrand Cariou François CarréBernard CharbonnelYves Cottin Sébastien Czernichow Erwan DonalLaurent FauchierBruno Guerci Pascal GueretYves Juillière Jean-Yves Le HeuzeyJean-François LeclercqPascal Leprince Eloi Marijon Nicolas Meneveau Jean-Luc Monin Pascal Poncelet Etienne PuymiratAlban RedheuilPhilippe RomejkoDavid Rosenbaum

Coordination médicale Paule Guimbail

Responsable numérique Angélique Bironneau

Contact commercial Suzanne RicardTél. : +33 (0)1 40 88 94 48

Direction artistique Françoise GentonImprimerie : Passion Graphic11 rue Denis PapinZ.A des 50 Arpents77680 Roissy en BrieTél : 01 64 05 46 88

Cordiam est une publication d’Impact MédicomN° ISSN 2425 - 7249Abonnement : 1 an : 49€www.e-cordiam.frN° de Commission Paritaire : 1116 T 92545Dépôt Légal : à parution

cordiam@impact-medicom.com3 boulevard Paul-Emile Victor92200 Neuilly-sur-SeineTél. : +33 (0)1 47 22 52 20Fax : +33 (0)1 46 41 05 21SARL au capital de 30 000€

Directeur de la publicationet représentant légal Patricia Lhote

ous (ir)responsables !

Normalement, j’aurais écrit cet éditorial marquant la transition d’une année vers l’autre avec une tonalité légère, par exemple en cherchant à travers la presse médicale les curiosités qui ont émaillé 2015 et qui auraient pu nous amuser. Mais les événements autres qui ont marqué cette fin d’année m’incitent à un propos plus sérieux.

Un article récent tombe à pic pour nous permettre de réfléchir à notre responsabilité collective vis-à-vis des malades. Il s’agit d’une étude menée sur une population de près de 675 000 personnes représentant tous les danois chez lesquels un traitement par statine a été débuté entre 1995 et 2010, et qui ont été suivis jusqu’à la fin de 20111. Les auteurs de l’étude ont analysé l’impact des campagnes médiatiques sur les statines, classées en 3 catégories (favorables, défavorables ou neutres vis-à-vis de ces médicaments), sur l’abandon du traitement et sur les événements cliniques. A la différence de la France, les campagnes médiatiques hostiles à l’usage des statines sont nettement minoritaires par rapport aux informations neutres ou favorables. Les résultats de l’étude sont sans appel : comme tout clinicien amené à discuter avec ses malades le sait bien, les médias ont un impact direct sur le suivi du traitement, en quelque sorte dose-dépendant. Ainsi, les informations favorables aux statines sont associées à un moins grand risque d’interruption du traitement (-8 %), les informations neutres n’ont aucun impact, tandis que les interruptions de traitement sont augmentées très significativement, de 9 %, à la suite des campagnes dénigrant les statines. Et les conséquences des interruptions précoces de traitement sont claires : une augmentation de 26 % du risque d’infarctus et une augmentation de 18 % de la mortalité cardiovasculaire. L’impact de l’arrêt des statines sur la mortalité dans l’étude danoise confirme les données que nous avions colligées à partir des bases de la CNAM et qui montraient un risque de récidive très augmenté lorsque les patients ayant fait un infarctus stoppaient leur traitement2.

Ces résultats impressionnants doivent nous rappeler que les journalistes aussi bien que les différents « experts » invités de leurs émissions, ont une véritable responsabilité dès lors que sont abordés des sujets de santé ; à charge pour les uns et les autres d’utiliser leur pouvoir de façon réfléchie. Il ne fait aucun doute que les médias peuvent jouer un rôle très positif sur l’information du public et, partant, sur la santé de la population. En France, on peut citer l’impact favorable des campagnes sur l’appel au 15 en cas de douleur thoracique, qui se sont traduites par un raccourcissement impressionnant du délai de prise en charge des victimes d’infarctus. A l’inverse, le sensationnalisme est habituellement délétère, faisant souvent croire à des avancées majeures imminentes et suscitant des espoirs rapidement déçus. De même, on ne peut que s’interroger sur l’importance des tribunes accordées en France aux détracteurs des statines ; s’agit-il simplement du triomphe d’une pensée écolo-naturaliste simpliste (je devrais dire simplette), qui voudrait que toute chimie (les médicaments en tout premier) soit nocive, tandis que les substances naturelles seraient la panacée (mais où classer alors la ciguë de Socrate…) ? Ou est-ce une volonté plus cynique de faire du buzz, en flattant le public comme les populistes savent le faire en politique, pour mieux vendre les émissions que certain(e)s d’entre eux produisent ? Je vous laisse y réfléchir...

Et que tout cela ne m’empêche pas de vous souhaiter le meilleur pour l’année qui débute : soyez responsables vis-à-vis des autres, mais gardez peut-être une certaine dose d’irresponsabilité vis-à-vis de vous-mêmes, la vie sera plus gaie !

Nicolas Danchin Rédacteur en chef1. Nielsen SF, Nordestgaard BG. Eur Heart J 2015 ; doi:10.1093/eurheartj/ehv6412. Tuppin P, et al. Arch Cardiovasc Dis. 2010;103:363-75

Les liens d’interêts de l’auteur sont téléchargeables sur : www.e-cordiam.fr

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ÉDITORIAL

03 ................................................................................................. Nicolas Danchin

LE POINT SUR...

05 Ou en est –on de l’ablation de la FA persistante ? ................................ Stéphane Combes

11 Insuffisance cardiaque chez les diabétiques : un sujet d’actualité ................. Paul Valensi

16 Diabète de type 2 et activité physique ................................................ François Carré

22 Contrôle de l’HTA lors de la grossesse : nouvelles perspectives thérapeutiques .................................................................................................. Marilucy Lopez Sublet

26 Hypertension artérielle à la phase aiguë de l’AVC : être strict sur l’objectif est-il bénéfique pour le patient ? » ............................................................. Charlotte Rosso

LA PAROLE À

29 Interview ...................................................................................... Jean-Yves Le Heuzey

heART

32 Campbell’s soup ..................................................................... David Rosenbaum

POINT DE VUE

33 A quels patients peut-on proposer une ablation de tachycardie ventriculaire ? ........

.......................................................................................................... Jean-François Leclercq

COMPTE-RENDU DE CONGRÈS AHA

38 Micra TPS .............................................................................................. Nicolas Clementy

40 SPRINT .............................................................................. Nicolas Danchin/Xavier Girerd

SOMMAIRE

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LE POINT SUR...

Où en est l’ablation de la FA persistante en 2015 ?Stephane Combes, Département de Rythmologie, Clinique Pasteur, Toulouse, France scombes@clinique-pasteur.com

ablation de la fibrillation atriale a une place importante dans la prise en charge de ce trouble du rythme supra ventriculaire. Depuis le travail initial du Professeur Haïssaguerre (1)

qui mettait en lumière l’intérêt de l’isolation des veines pulmonaires dans la fibrillation atriale

paroxystique il y a maintenant 17 ans, les moyens technologiques se sont développés pour permettre d’améliorer les résultats dans la FA persistante tout en diminuant les complications. Elle reste réservée aux patients symptomatiques.

Introduction La prévalence de la FA augmente avec l’âge. Si moins de 0,5 % des personnes de moins de 50 ans souffrent de FA, cette maladie est diagnostiquée chez 5 à 15 % des octogénaires. La FA peut être observée périodique-ment et durer quelques minutes, quelques heures ou plusieurs jours et disparaitre spontanément pour réap-paraitre ultérieurement. C’est ce que l’on appelle la FA paroxystique. Si les crises de FA dépassent sept jours on parle de FA persistante. Si la FA dure plus d’un an, et s’il est décidé d’adopter une stratégie de contrôle du rythme, la FA est considérée comme chronique persis-tante. Certaines personnes présentent une FA perpé-tuelle que l’on qualifie, dans ce cas, de FA permanente

(figure n°1). Il est évident que dans ce cas le traitement ne se limite plus à un contrôle du rythme mais fera plu-tôt appel à un contrôle de la fréquence cardiaque.

Les mécanismes de la FA persistante Les mécanismes d’initiation et de perpétuation de la fibrillation atriale persistante intéressent depuis plusieurs décennies les physiopathologistes. Elle se développe par l’interaction de « Triggers » (gâchettes électriques initiatrices) et d’un substrat (tissu atrial vulnérable). Actuellement plusieurs théories sont acceptées. Elles sont résumées sur le schéma n°1 (consensus d’expert 2012 (2)). Celle des foyers ectopiques (étoiles rouges et vertes schéma 1C), le plus souvent localisés au niveau des veines pulmonaires, est la moins débattue. Cette activité peut se retrouver à un moindre degré dans d’autres régions des massifs atriaux comme par exemple les auricules, le sinus coronaire, la crista terminalis. Enfin les autres théories notamment les mécanimes de réentrées localisées, pivots (rotors) et ondelettes (schéma 1B) jouent probablement un rôle fondamental dans la perpétuation de l’arythmie et peuvent aussi être la cible des techniques ablatives.

Parallèlement, d’autres facteurs importants sont impli-qués : l’activité du système nerveux autonome (représentée

Premier épisode diagnostiqué de fibrillation atriale

Paroxystique(<48h)

Chronique persistante(>1 an)

Permanente(acceptée)

Persistante(>7 jours ou requérant une cardioversion

médicamenteuse ou électrique)

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en jaune, schéma 1A), l’ischémie atriale, l’étirement des fibres (ou « stretch »), la conduction anisotropique. La FA persistante peut aussi résulter d’une augmentation du to-nus vagal (« FA vagale ») ou à l’inverse être favorisée par l’effort physique ou l’émotion (« FA cathécholergique »).

En fait le mode d’induction de la FA est souvent aléatoire et varie au cours de l’évolution. Enfin le remodelage fibreux auriculaire produit par la pérennisation de l’arythmie est un facteur d’entretien de la FA : « la FA engendre la FA » (schéma 1D).

Évolution de la technique d’ablation L’ablation de la FA persistante est une stratégie de prise en charge visant à contrôler le rythme. Au départ, elle a été utilisée par les chirurgiens cardiaques sur des patients atteints de FA et devant subir une chirurgie pour d’autres cardiopathies. Initialement, la procéduredite de Maze consistait à pratiquer des incisions dans certaines zones de l’oreillette, bloquant ainsi les circuits électriques responsables de l’apparition de la FA. Les progrès réalisés dans la compréhension de la physiopathologie de la FA ont permis d’améliorer et

de simplifier la technique chirurgicale. De nos jours, l’intervention chirurgicale est toujours pratiquée et peut être accomplie grâce à une approche thoracoscopique à coeur battant. En parallèle des progrès de l’ablation chirurgicale, les électrophysiologistes ont mis au point des techniques de cathétérisme moins invasives. De multiples approches d’ablation ont été développées ciblant l’élimination des mécanismes initiateurs et de perpétuation de la FA détaillés dans le chapitre précédent, et résumés sur le schéma n°2 (3).

Il s’agit de techniques incluant l’isolation des veines pul-monaires (gâchettes électriques initiatrices)(A), l’ablation de

SCHÉMA N°1 : MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE LA FIBRILLATION PERSISTANTE

potentiels complexes fragmentés (réentrées localisées, pivots rotors)(D)), la création de lignes d’ablation (B/C), la mo-dulation des plexus ganglionnaires autonomes ou enfin l’isolation électrique d’autres structures comme l’auricule gauche, le sinus coronaire ou la veine cave supérieure (C). La diversité de ces techniques ainsi que les moyens de les ré-aliser font qu’il est difficile de les comparer. Mais il semble

que l’isolation des veines pulmonaires soit la clé de voute de l’ablation de FA persistante. L’addition de lésions transmu-rales pourrait améliorer le taux de succès. Dans une méta analyse reprenant la plupart des grands essais compara-tifs contrôlés randomisés, Hayward RM et al, en 2013, met en évidence l’intérêt de réaliser une défragmentation ciblée bi atriale par rapport à une ablation simple des veines

SCHÉMA N°2 : RÉSUMÉ DES DIFFÉRENTES STRATÉGIES DANS L’ABLATION DE FA PERSISTANTE

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pulmonaires (4). Parallèlement, dans un autre travail de comparaison plus récent de 2014 (5), il apparait que la réalisation de lignes trans murales d’ablation combinée à l’isolation des veines pulmonaires augmenterait le taux de succès de l’ablation. Actuellement seule l’étude multicentrique randomisée STAR AF II a comparé 3 stratégies différentes dans la FA persistante.

Y aura-t-il un après STAR AF II ?Publiée récemment en mai 2015 dans le New England Journal of Medicine, cette étude a évalué 3 différentes approches d’ablation par radiofréquence:

• déconnection antrale des veines pulmonaires (DVP),

• DVP + ablation linéaire,

• DVP + défragmentation bi atriale.

La randomisation a été faite en 1:4:4, et a permis d’inclure un total de 589 patients.

Dans cette étude multicentrique, Verma et al ne trouvent pas de différence entre les 3 groupes en terme de réci-dive de FA ou d’autres arythmies atriales à 18 mois de suivi, (P=0.15) (figure n°2). Ces résultats se confirment malgré la réalisation de plusieurs procédures (P=0.18) ou l’utilisation de drogues anti arythmiques (P=0.11). Cette étude demande à être confirmée, mais pourrait modifier l’approche ablative de la FA persistante ou les recommandations dans un futur proche. On regrettera cependant dans ce travail l’absence de groupe combi-

nant les 3 approches ainsi que le mode de randomisation. Par ailleurs le développement récent de nouveaux sys-tèmes de localisation de cibles pré ou per intervention pourrait avoir un intérêt dans l’amélioration des résul-tats avec certains travaux déjà publiés. Le système ECVUE TM permet par exemple un mapping non invasif précis pré interventionnel des zones pivots de la fibrillation atriale persistante, cibles potentielles de l’ablation, à l’aide d’une veste comportant un to-tal de 252 électrodes intégrées aux images scannogra-phiques (étude AFACARD en cours de publication) (figure n°3).

Durant la procédure, le développement de cathéters multi électrodes comme les cathéters « Basket » ou « cathéter étoile » (figure n°4) permettrait d’augmenter la définition spatiale et la localisation de cibles (étude CONFIRM (7)).

Enfin ces dernière années, les procédures hybrides mé-dico chirurgicales combinant une approche chirurgi-cale par thoracoscopie et une ablation de FA persis-tante par voie endovasculaire en un ou deux temps se développent comme une alternative de l’ablation de FA persistante seule.

Elle permettrait des lésions transmurales et durables validées par l’approche endocavitaire électrophysiolo-gique.

Une étude multicentrique européenne est en cours qui permettra d’identifier la place de cette technique dans la prise en charge rythmique de la FA persistante.

FIGURE N° 2 : TAUX DE RÉCIDIVE DE FIBRILLATION ATRIALE DANS L’ÉTUDE STAR AF II

Verma.A et al NEJM 2015 ; 372 : 1812-1822

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Les résultats de l’ablation Actuellement les résultats de l’ablation de la FA persistante ne sont pas comparables à l’ablation de la FA paroxystique (respectivement 43,6% vs 32% de récidive de FA à 1 an p= 0,0001). Ils traduisent une évolution de la maladie rythmique. Le taux de succès dans la FA persistante (absence de récidive d’arythmie) à moyen terme (5 ans) est inférieur à 70 %. Selon les études, ces taux varient entre 40 et 75% après plusieurs procédures d’ablation (8).

Il a été mis en évidence des facteurs de récidive comme la dilatation de l’oreillette, le diabète, l’HTA, l’ancienneté de la FA, la présence d’une maladie structurelle cardiaque, l’âge du patient ou encore l’arrêt de la FA pendant la procédure d’ablation. Ces facteurs doivent être pris en compte lors d’une discussion en vue d’une procédure d’ablation et le patient doit être informé sur le fait qu’il est parfois nécessaire de pratiquer plusieurs procédures d’ablation pour atteindre un taux de succès satisfaisant. Mais le développement de nouveaux systèmes de localisation des

cibles à l’ablation, détaillés dans le chapitre précédent, l’amélioration des cathéters avec système de mesure du contact avec le tissu(9) et l’arrivée de nouvelles énergies comme la cryo ablation (étude Cryo 4 Persistent) devraient améliorer les résultats dans un proche avenir.

Les recommandations actuelles de l’ablation de la FA persistante Les recommandations de l’ablation de FA persistante ont évolué en fonction des progrès de la technique et du type de FA (figure n°1), reflétant le stade évolutif de la maladie. Actuellement les sociétés savantes euro-péennes et nord-américaines s’accordent sur les indica-tions depuis 2012 (3).

Elles sont résumées dans le tableau. Dans la FA paroxys-tique symptomatique, l’ablation fait partie intégrante de la prise en charge, soit en deuxième intention après échec d’un traitement anti arythmique bien conduit (niveau de recommandations I A), soit en première intention chez les

   

FIGURE 3 Mapping

de l’activité électrique atriale

utilisant la veste multi

électrodes de surface

FIGURE 4 : CATHÉTERS MULTIÉLECTRODES

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patients symptomatiques à faible risque de complication per et post opératoire (niveau de recommandations IIa B).En ce qui concerne l’ablation de FA persistante, le ni-veau de recommandations est plus faible (niveau IIa C), en deuxième intention après un traitement anti aryth-mique et niveau IIb C en première intention avant tout traitement anti arythmique.

Enfin, il n’y pas de place pour l’ablation chez les pa-tients asymptomatiques.

Conclusion L’ablation a une place centrale dans la prise en charge de la fibrillation atriale persistante. Elle reste cependant un challenge difficile avec un taux de succès à 5 ans entre 40 et 75% selon les études, au prix de plusieurs procédures. Néanmoins, les avancées dans la compréhension des mécanismes de pérennisation de l’arythmie mais aussi dans les systèmes aidant à mieux identifier les cibles de l’ablation devraient permettent d’améliorer ces résultats dans les prochaines années.

Correspondance :

Dr Stéphane Combes

Clinique Pasteur, Département de Rythmologie

43-45 avenue de Lombez

31076 Toulouse, BP 27617 Cedex 3, France

Tel: (33) 5 62 21 16 45; Fax: (33) 5 62 21 16 41

RéféRences 1- Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339:659–666.

2- Calkins H, Kuck KH, Cappato R, et al. 2012 HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: recommendations for patient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, de-finitions, endpoints, and research trial design. Europace. 2012;14:528–606.

3- Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 Oct;14(10):1385-413.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation--developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association.

4- Hayward RM, Upadhyay GA, Mela T et al, Pulmonary Vein Isolation with Complex Fractionated Atrial Electrogram Ablation for Paroxysmal and Nonparoxysmal Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. Heart Rhythm. 2011; 8(7): 994–1000

5- Wynn GJ, Moloy Das M, Bonnett LJ, et al. Efficacy of Catheter Ablation forPersistent Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Evidence From Randomized and Nonrandomized Controlled Trials. Circ Arrhythm Electrophy-siol. 2014;7:841-852

6- Verma A, Jiang CY, Betts TR et al. Approaches to catheter ablation for persistent atrial fibrillation. N Engl J Med. 2015 May 7;372(19):1812-22

7- Narayan SM, Baykaner T, Clopton P et al. Ablation of Rotor and Focal Sources Reduces Late Recurrence of Atrial Fibrillation Compared With Trigger Ablation Alone Extended Follow-Up of the CONFIRM Trial (Conventional Ablation for Atrial Fibrillation With or Without Focal Impulse and Rotor Modulation). J Am Coll Cardiol 2014 ;63 :1761-8

8- Scherr D, Khairy P, Miyazaki S et al. Five-Year Outcome of Catheter Ablation of Persistent Atrial Fibrillation Using Termination of Atrial Fibrillation as a Procedural En-dpoint. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8:18-24

9- Providencia R, Marijon E, combes S et al. Higher contact-force values asso-ciated with better mid-term outcome of paroxysmal atrial fibrillation ablation using the SmarthTouchTM catheter. Europace. 2015 Jan;17(1):56-63.

INDICATION DE L’ABLATION DANS LA FA PERSISTANTE

Type de FA Situation clinique Recommandation Classe Preuve

Persistante

Patients symptomatiques sous traitement anti arythmique

optimal (classe I ou III)

Raisonnable IIa B

PersistanteEn première intention

avant le traitement anti arythmique (classe I ou III)

À discuter IIb C

Chronique persistante

Patients symptomatiques sous traitement anti arythmique

optimal (classe I ou III)À discuter IIb B

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LE POINT SUR...

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LE POINT SUR...LE POINT SUR...Insuffisance cardiaque chez les diabétiques :un sujet d’actualité

Paul VALENSI Service d’endocrinologie-diabétologie-nutrition, hôpital Jean Verdier Université Paris Nord, CINFO, CRNH, IdF paul.valensi@aphp.fr

es études de sécurité cardio-vasculaire menées avec les nouveaux traitements anti-diabétiques ont de nouveau attiré l’attention sur l’importance de l’insuffisance cardiaque (IC) dans la maladie diabétique. Les patients diabétiques représentent près de la moitié de

la population des insuffisants cardiaques. Leur risque d’IC congestive serait 2 à 3 fois plus élevé que chez les non diabétiques (1) et l’IC progresse dans la population diabétique en raison de la progression générale du diabète, du vieillissement de la population et de la prise en charge plus efficace des complications cardio-vasculaires. Chez les diabétiques de type 2 la mortalité serait dix fois plus forte après une première poussée d’IC que chez les diabétiques non insuffisants cardiaques (2).L’âge, l’ancienneté du diabète, l’hypertension artérielle, l’insulinothérapie, l’index de masse corporelle, la maladie coronaire et la présence d’une albuminurie ou d’une insuffisance rénale sont des facteurs ou des marqueurs de risque reconnus d’IC (1,3,4). En outre, une augmentation de 1% du taux d’HbA1c accroît le risque d’IC de 8 à 32% selon les séries. La cardiomyopathie diabétique constitue une entité bien identifiée. En cas d’IC, la cardiomyopathie diabétique doit être évoquée en l’absence d’hypertension, de trouble du rythme, de maladie coronaire, d’atteinte valvulaire ou d’anomalie congénitale, et de toute autre étiologie de cardiomyopathie, en particulier liée à l’alcoolisme chronique.L’attention portée à l’IC a récemment été renforcée à la lumière de grandes études de sécurité cardio-vasculaire menées avec les nouveaux traitements antidiabétiques. Nous rappellerons dans un premier temps les relations entre les traitements antidiabétiques « classiques » et l’IC puis résumerons les principaux résultats disponibles de ces études récentes en analysant particulièrement les relations avec le risque d’IC.

Traitements antidiabétiques « classiques » et insuffisance cardiaque Quelques études observationnelles ont rapporté une association entre l’insulinothérapie et un risque accru

d’IC. Ce phénomène pourrait résulter des effets propres de l’insuline sur la rétention rénale du sodium. Toute-fois cette association s’expliquerait plutôt par un dia-bète plus ancien voire multi-compliqué ayant nécessité la mise à l’insuline. L’étude ORIGIN tend à innocenter l’insuline dans la mesure où il n’a été observé aucune majoration du risque d’IC après une durée moyenne de six ans de traitement par l’insuline glargine (5). De plus l’insuline est en fait le traitement souvent le plus appro-prié chez le diabétique insuffisant cardiaque.

Les données concernant les relations entre les anciennes familles d’anti-diabétiques oraux et l’IC sont surtout is-sues d’études observationnelles. Certaines ont montré que l’incidence d’une IC serait plus faible sous metfor-mine que sous sulfamides hypoglycémiants (6). Dans le registre REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) qui avait inclus plusieurs milliers de diabétiques ayant des atteintes polyartérielles, le trai-tement par metformine était associé à une réduction de la mortalité de 33%, le résultat étant également si-gnificatif chez les patients insuffisants cardiaques (7). La contre-indication à la metformine en cas d’IC a d’ail-leurs été récemment levée avec toutefois une limitation chez les patients insuffisants rénaux.

Les glitazones qui ont été retirées du marché en France induisent souvent l’apparition d’œdèmes et peuvent provoquer une IC congestive. Les glitazones n’induisent pas de modifications structurelles à l’échocardiogra-phie, ce qui suggère l’absence d’effet cardiotoxique. L’IC résulte d’un effet hypervolémiant lié à l’augmenta-tion de la réabsorption tubulaire du sodium.

Les études de sécurité cardio- vasculaire avec les nouveaux anti-diabétiques Des méta-analyses rassemblant des études menées pour évaluer l’effet des médicaments sur le contrôle glycémique fournissent quelques indications sur la survenue d’évènements cardio-vasculaires comparativement au placebo ou à un comparateur actif. Ces méta-analyses ont toutefois des limites évidentes dans la mesure où elles

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portent sur de petits nombres d’événements, où les études sont en règle de courte durée et non conçues pour évaluer le risque cardio-vasculaire. Elles ont à ce titre seulement une valeur indicative sur un signal éventuel. C’est le cas des méta-analyses rassemblant les études menées avec les inhibiteurs des DPP4 qui suggèrent un effet favorable avec une réduction de 29 % du critère cardio-vasculaire composite (8).

De nouvelles règles de sécurité cardio-vasculaire ont été émises en 2008 par la FDA qui demande la réalisation d’une étude d’évènements cardio-vasculaires apportant la preuve de cette sécurité pour toute nouvelle classe d’anti-diabétiques. Ainsi de grandes études incluant plusieurs milliers de patients et durant trois à cinq ans ont été menées et plusieurs sont en cours. Ces études portent sur des populations de patients diabétiques ayant des antécédents cardio-vasculaires ou en prévention primaire mais à très haut risque.

Dans la mesure où certaines molécules, notamment celles de la classe des incrétines, exercent des effets favorables sur différentes cibles cardio-vasculaires, c’est non seulement la sécurité qui est attendue (neutralité comparativement au placebo) mais un éventuel effet de protection cardio-vasculaire. Plusieurs études sont ainsi menées avec les médicaments de la classe des incrétines, qu’il s’agisse des agonistes du récepteur du GLP-1 ou des inhibiteurs des DPP-4. Les premiers résultats de ces études ont été publiés en 2014. L’année 2015 a également apporté son lot de résultats avec cette classe et tout récemment des résultats avec un médicament appartenant à la classe des inhibiteurs du co-transporteur 2 sodium-glucose (SGLT2).

Effets cardio-vasculaires des incrétines Rappelons que les agonistes du GLP-1 ont pour effet métabolique principal de contribuer à l’équilibre glycémique en induisant une augmentation de la réponse insulinique et une réduction du glucagon, toutes deux glucose-dépendantes. Ils favorisent également la perte de poids en agissant au niveau central sur la satiété et en ralentissant la vidange gastrique. Ils exercent d’autre part plusieurs effets cardio-vasculaires qu’on peut qualifier de pléiotropes car indépendants de ces effets métaboliques. Bien documentés dans différents modèles animaux, ces effets potentiellement cardio-protecteurs commencent à être soutenus par quelques données humaines.

Chez l’animal ces agents améliorent la contractilité cardiaque (9), peuvent prévenir le développement de l’athérosclérose et limiter l’infarctus expérimental. Chez

l’homme une réduction du stress oxydant, une amélioration de la fonction endothéliale et une amélioration de la fonction contractile du ventricule gauche ont été mises en évidence. En particulier l’amélioration de la contractilité a été rapportée chez des patients insuffisants cardiaques diabétiques ou non diabétiques (10). Cet effet probablement médié par la liaison spécifique sur des récepteurs du GLP-1 présents sur les cardiomyocytes pourrait être renforcé par la perte de poids et la baisse tensionnelle qui se produisent après un traitement prolongé.

Concernant les inhibiteurs de DPP-4 leurs effets cardio-vasculaires éventuels seraient liés essentiellement à l’augmentation modérée mais soutenue des taux circulants de GLP-1 qu’ils provoquent. Mais ces médicaments ont de nombreux substrats, dont la chemokine SDF-1-alpha par l’intermédiaire de laquelle ils pourraient exercer un effet cardiaque favorable.

En ce qui concerne l’évolution des paramètres cliniques usuels, on note régulièrement dans les études testant les agonistes du récepteur du GLP-1 une baisse modérée de la pression artérielle systolique, qui pourrait être en relation avec la perte de poids mais aussi avec un effet natriurétique et l’amélioration de la fonction endothéliale. On note également une accélération de la fréquence cardiaque de 2 à 4 battements par minute en moyenne. Les modifications d’activité du système nerveux autonome, dans le sens d’une activation sympathique et/ou d’une réduction de l’activité vagale, s’appuient sur des bases expérimentales et quelques rares études menées chez l’Homme (11). Ces modifications pourraient jouer un rôle important dans les modifications tensionnelles et de fréquence cardiaque enregistrées sous traitement. L’accélération de la fréquence cardiaque méritera en tout cas la plus grande attention compte tenu du rôle pronostique défavorable d’une fréquence cardiaque rapide démontré en population générale et chez les coronariens.

Résultats des grandes études de sécurité cardio-vasculaire disponibles avec les incrétines Parmi la quinzaine d’études programmées, quatre grandes études ayant testé la sécurité cardio-vasculaire d’emploi de cette classe thérapeutique ont livré leurs principaux résultats. Rappelons qu’il ne s’agit pas d’études d’optimisation du contrôle glycémique, que le médicament étudié est donné en « add-on » du traitement anti-diabétique en cours et qu’un écart modéré du taux d’HbA1c (de 0,3 à 0,5%) est ainsi observé dans le bras prenant le médicament testé comparativement au bras placebo.

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L’étude EXAMINE a testé l’alogliptine versus placebo dans une population de 5380 diabétiques de type 2 ayant fait un infarctus aigu du myocarde ou un angor instable requérant une hospitalisation 15 à 90 jours avant l’inclusion. Il n’a été observé aucune différence significative entre les deux bras pour le critère principal (décès de cause cardio-vasculaire, infarctus du myocarde et AVC non fatals) après un suivi moyen de 36 mois. Il en était de même pour les décès cardio-vasculaires, la mortalité totale ou les hospitalisations pour IC (12,13).

L’essai SAVOR-TIMI 53(14) a inclus environ 16.500 diabétiques de type 2 ayant un antécédent cardio-vasculaire (78% de la population) ou plusieurs facteurs de risque, qui ont reçu après randomisation la saxagliptine (5 mg/jour ou 2,5 mg/jour en cas d’insuffisance rénale) ou le placebo en addition à leur traitement anti-diabétique en cours. Au terme d’un suivi moyen de 2 ans, aucune différence significative n’a été mise en évidence pour le critère principal qui était le même que celui de l’étude EXAMINE, ni sur les critères secondaires notamment l’IC.

Par contre, le taux d’hospitalisations pour IC était significativement plus élevé sous saxagliptine que sous placebo (3,5 versus 2,8 % ; hasard ratio 1,27 (IC95% 1,07-1,51, p=0,007), sans que l’on note toutefois d’excès de mortalité cardio-vasculaire. L’augmentation absolue du risque d’hospitalisations pour IC était la plus forte (+2,1%) chez les patients du quartile le plus haut du taux de NT-proBNP (4). Ce résultat a conduit à revoir l’incidence des hospitalisations pour IC dans l’étude EXAMINE, qui n’a pas été trouvée majorée significativement sous alogliptine.

Deux grandes études comparables menées avec les incrétines ont été rapportées au cours du dernier congrès de l’ADA à Boston en juin 2015. Il s’agit de l’étude TECOS avec la sitagliptine, un inhibiteur des DPP-4, et de l’étude ELIXA avec le lixisenatide, un agoniste du récepteur du GLP-1.

L’étude TECOS a inclus près de 14.671 diabétiques de type 2 âgés de plus de 50 ans, ayant une maladie

cardio-vasculaire, qui ont reçu sitagliptine (100 mg/jour ou 50 mg/jour en cas d’insuffisance rénale) ou le placebo, en plus de leur traitement anti-diabétique habituel (15). Au terme d’une médiane de suivi de 3 ans, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes pour le critère principal (décès de cause cardio-vasculaire, infarctus non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable) ni pour aucun des autres critères de jugement cardio-vasculaire. Ainsi la sitagliptine ne manifeste pas d’effet cardio-vasculaire défavorable. L‘évaluation du critère de survenue d’IC était particulièrement attendue à la suite des révélations des résultats de SAVOR-TIMI 53. Les informations sont rassurantes avec la sitagliptine puisque le taux d’hospitalisations pour IC était le même dans les deux groupes (3,1 %).

De même, dans l’étude ELIXA il n’a été observé aucun écart significatif entre le bras lixisénatide et le bras placebo vis-à-vis du critère cardio-vasculaire composite ni de majoration du risque d’IC (16).Ainsi, pour l’heure l’ensemble de ces études témoigne d’une sécurité cardio-vasculaire des médicaments de la classe des incrétines. Seule l’étude SAVOR-TIMI 53 se distingue des autres, avec cette majoration des taux d’hospitalisations pour IC. On ne peut donc pas retenir qu’il s‘agit d’un effet lié à la classe pharmacologique des incrétines. Parmi les causes potentielles pouvant rendre compte de cette particularité ob-servée sous saxagliptine, sans pouvoir écarter un effet lié au « hasard », il est possible d’évoquer des différences dans les caractéristiques des patients inclus dans les études, des dif-férences de traitements associés, des écarts dans les critères de validation de cet évènement, des différences pharmacolo-giques intrinsèques au sein de la famille des inhibiteurs des DPP-4 en lien avec les différents substrats. Quand on compare ces quatre études, il ressort quelques dif-férences selon les populations incluses (tableau 1). Les pa-tients de l’étude SAVOR avaient un taux moyen d’HbA1c plus élevé que ceux de TECOS mais similaire à celui de l’étude EXAMINE. Ils étaient traités en plus forte proportion par

TABLEAU 1 : COMPARAISON DES PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS DANS LES QUATRE ÉTUDES DISPONIBLES AVEC LA CLASSE DES INCRÉTINES

Etude Age moyen (ans)

Durée moyenne de diabète (ans)

Antécédents cardio-

vasculaires

Antécédent d’IC

Taux moyen d’HbA1c

à l’inclusion

Hospitalisation pour IC sousmédicament

testé / placebo

SAVOR 65 12 78% 13% 8% 3,5% / 2,8%

EXAMINE 61 7 100%, post-SCA 28% 8% 3,9% / 3,3%

TECOS 65 11,6 74% 18% 7,2% 3,1% / 3,1%

ELIXA 60 9 100%, post-SCA 22% 7,6% 4% / 4,2%

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l’insuline à l’inclusion que dans les études TECOS et EXA-MINE, ce qui pourrait témoigner d’un diabète plus évolué.

En ce qui concerne le contrôle glycémique, dans les quatre études les modifications des autres traitements hypoglycémiants étaient laissées au libre choix des investigateurs, sans détermination d’un objectif spécifique d’HbA1c dans les deux groupes. Les écarts d’HbA1c étaient en règle modérés, de l’ordre de 0,3 % en moyenne en faveur du bras actif qui simultanément tendait à prendre moins de médicaments hypoglycémiants.

Dans TECOS, les patients du bras sitagliptine ont dû initier moins d’insulinothérapie (hasard ratio 0,70 [IC95% 0,63-0,79), p<0,001). Il est aussi à noter que dans l’étude SAVOR la proportion de patients ayant fait des hypoglycémies sévères était plus élevée dans le bras saxagliptine que dans le bras placebo (2,1% vs 1,7%, p=0,047) tandis que dans l’étude TECOS cette incidence ne différait pas sous sitagliptine et sous placebo. Le rôle éventuel de ces facteurs sera sans doute évalué ultérieurement et d’autres hypothèses seront soulevées pour tenter d’expliquer l’incidence plus élevée des hospitalisations pour IC dans SAVOR.

Pour ce qui est des complications microangiopathiques, peu de données sont disponibles pour le moment. L’excrétion urinaire d’albumine diminue ou progresse moins sous saxagliptine dans l’étude SAVOR et sous lixisénatide dans l’étude ELIXA, un résultat compatible avec un bénéfice rénal de ces médicaments. Les analyses

complémentaires seront communiquées mais les résultats seront peut-être modestes compte tenu de l’écart modéré du taux moyen d’HbA1c entre les deux bras de ces études.En dehors des résultats cardio-vasculaires, ces grandes études fournissent des éléments précieux rassurants vis-à-vis du risque pancréatique. Tout au plus peut-on noter dans l’étude TECOS un léger excès de cas de pancréatite aigüe sous sitaglip-tine versus placebo (23 vs 12, p=0,07) et un peu moins de cas de cancer du pancréas (9 vs 14, p=0,32) sans que ces diffé-rences n’atteignent le seuil de significativité statistique.

Conclusion Cette première série d’une longue liste d’études menées avec les nouveaux anti-diabétiques fournit des résultats rassurants en termes de sécurité cardio-vasculaire avec des médicaments de la famille des incrétines. L’apport de ces médicaments dans la gestion du contrôle glycémique en fait des médicaments très utiles en seconde ligne après la metformine. Ces études amènent toutefois à considérer l’insuffisance car-diaque comme un critère spécifique à examiner précisément alors même que plusieurs de leurs effets sur les cibles car-dio-vasculaires peuvent laisser entrevoir un bénéfice sur ce critère.

L’auteur déclare les liens d’intérêt suivants : consultant pour conférences pour Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Merck Santé, Merck Sharp Dohme, Novo-Nordisk, Pierre Fabre.Participation à des Comités d’experts. Son Service a reçu des subventions de recherche de Bristol Myers Squibb-AstraZeneca, Boehringer Ingelheim,DaiichiSankyo,GlaxoSmithKline, Merck Santé, Novo-Nordisk.

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Diabète de type 2 et activité physique

François Carré, Hôpital Pontchaillou-Université Rennes1-Inserm U1099francois.carre@univ-rennes1.fr

es preuves des bénéfices sanitaires,en par-ticulier cardiovasculaires et métaboliques, de la pratique d’une activité physique mo-dérée et régulière s’accumulent depuis de nombreuses années. Cette courte revue se propose de résumer les données récentes

concernant l’activité physique et le diabète de type 2 (DT2).

Quelques définitions Du fait de la sédentarisation, source d’obésité, et du vieillissement de la population le DT2 est devenu une épidémie mondiale dont la prévalence est estimée à 400 millions (1). Il s’agit d’un désordre métabolique chronique caractérisé par une élévation anormale de la glycémie dans un contexte d’insulino-résistance et de déficit relatif d’insuline. Le risque de complications, surtout micro et macro vasculaires, potentiellement vitales et le niveau de morbidité du DT2 sont très élevés.Le développement du DT2 est largement favorisé par les effets délétères de l’inactivité physique et de la sédentarité auxquels se surajoutent ceux d’une alimentation déséquilibrée très souvent associée. Il convient de préciser la signification de certains termes passés dans le langage courant mais souvent employés à mauvais escient (2).

L’activité physique (AP) regroupe tous les mouvements corporels qui majorent la dépense énergétique au dessus de celle de repos qui est égale à 1 MET (« Metabolic Equivalent Task », 1 MET =3,5 mlO2/min/kg).

Elle est classée comme faible (1,5 - <3 MET), modérée (3 -6 MET) et intense (> 6 MET) (3). Cliniquement et individuellement, l’AP est classée comme modérée lorsque elle induit un essoufflement modeste, ressenti comme non désagréable et limitant peu la conversation. Au delà l’AP est classée comme intense. La dépense énergétique globale d’une AP est égale au produit de son intensité par sa durée.

L’inactivité physique est associée à une augmentation des maladies chroniques et du risque de mortalité

précoce(4). Elle est définie comme un mode de vie incluant une quantité hebdomadaire d’AP modérée et/ou intense inférieure aux recommandations actuelles de l’organisation mondiale de la santé (≥150 min/sem. pour l’adulte et ≥ 300 min/sem. pour l’enfant, l’adolescent et le sujet de plus de 65 ans).

Sédentarité et inactivité physique ne sont pas synonymes. Sédentarité vient du verbe sedere qui signifie être assis. Le comportement sédentaire est défini comme tout comportement de veille, en position assise ou couchée, caractérisé par une dépense d’énergie ≤ 1,5 MET (5). Est considéré comme sédentaire un sujet qui est assis plus de 7 heures par jour avec de nombreuses périodes (2-3h) de position assise ininterrompues. Le temps journalier passé devant un écran, télévision ou ordinateur, est un très bon indicateur de sédentarité et de son risque sanitaire. Les comportements sédentaires ont des effets délétères sur la santé indépendants de ceux induits par l’inactivité physique. La pratique d’une AP suffisante ne corrige pas totalement l’impact délétère sanitaire d’un comportement sédentaire marqué (5).

L’exercice physique est une forme d’activité physique programmée en durée et en intensité et réalisée par un sujet pour maintenir ou améliorer sa condition physique. Cette condition ou forme physique est un paramètre de performance quantifiable par différentes méthodes comme le calcul de la consommation maximale d’oxygène lors d’une épreuve d’effort. Une bonne condition physique ou son amélioration sont associées à un risque relatif indépendant des pathologies associées plus faible de mortalité globale et cardiovasculaire. Cinq MET (80-100 watts) est la valeur seuil à partir de laquelle le risque relatif de mortalité précoce est nettement accru(6). Toute amélioration de 1 MET de la condition physique diminue ce risque relatif de développer un syndrome métabolique (- 16 % chez les femmes et -17 % chez les hommes) et la mortalité diminue de 12 à 17 % en moyenne dans les deux sexes (6).

Le sport, qui sous-entend un entraînement régulier et planifié pour améliorer un niveau de performance

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individuel, est la réalisation d’un exercice physique dans un cadre codifié répondant à un règlement. Il peut être réalisé en loisir ou en compétition. Vu l’image très fréquente d’inaccessibilité et aussi parfois délétère pour la santé que le sport représente chez les patients diabétiques, ce terme ne doit pas être utilisé à la place d’activité physique.

Preuves des bénéfices de l’activité physique pour la prévention et le contrôle du DT2 En préventif comme en curatif, l’association activité physique et équilibre diététique (règles hygiéno-diététiques, RHD) reste le traitement de première intention du DT2.

En préventif l’efficacité des RHD est démontrée depuis longtemps et est supérieure à la prescription médica-menteuse isolée (7,8). Ainsi à un an, l’observance des RHD seules diminue l’incidence de DT2 de 50%, indépendam-ment du sexe, de l’âge, et de l’origine ethnique (7). Une méta analyse récente basée sur 8 études prospectives (296395 sujets dont 10815 cas de DT2) a confirmé que l’AP modérée (- 21%; CI 0.70-0.89) comme l’AP intense (- 31%; CI 0.61-0.78) diminuait l’incidence du DT2 (9,10,11). Chez le diabétique de type 2 comme dans la population générale, la perte de poids induite par l’AP telle qu’elle est recommandée est modérée, en moyenne 2 kg avec de grandes variations individuelles. Comparée au ré-gime seul, elle est associée à une majoration de la masse maigre, à un meilleur maintien de l’équilibre pondéral, et est plus efficace sur la diminution de masse grasse viscérale et sur l’équilibre des facteurs de risque cardio-vasculaires (12).

En curatif, l’AP modérée et régulière est associée à un meilleur équilibre du diabète et peut permettre de diminuer les doses de médicaments hypoglycémiants (10,11). Son efficacité supervisée sur le taux d’HbA1c est dose dépendante (diminution moyenne 0,67%, 0,89% et 0,36% selon que AP > ou < à 150 min/sem.) (13). L’efficacité de l’AP sur les autres facteurs de risque souvent associés au DT2 diverge selon les études, la moins marquée concerne le LDL-cholestérol (11). En cas d’hypertension artérielle, l’efficacité est plus nette chez les sujets avec un BMI > 30kg/m2 (14).La variabilité des protocoles (intensité, durée) d’AP explique pour une part ces discordances.

Effets préventifs à long terme de l’activité physique chez les diabétiques de type 2. Les bénéfices de la pratique d’une AP sur les complica-tions à long terme du DT2 sont discutés. Une revue de la littérature a conclu à une baisse de la mortalité liée à l’AP (10). Les résultats sont moins évidents à par-tir de l’analyse des données de Framingham. En effet pour une population de plus de 50 ans, non diabé-tique pratiquant une activité physique modérée ou intense, l’espérance de vie globale et de vie sans dia-bète est augmentée par rapport à une population de sédentaires ne pratiquant aucune activité physique.

Mais en cas de survenue d’un DT2, seule une activité physique importante est associée à une augmentation de la durée de vie (8). Une diminution de la mortalité toute cause et des événements cardiovasculaires est surtout observée en cas d’AP intense (15).

L’étude multicentrique (n=40 pays) NAVIGATOR a concerné des sujets à haut risque cardiovasculaire (n= 9306) avec troubles de la tolérance au glucose. Leur suivi sur 6 ans a mis en évidence une relation inverse entre le risque de survenue d’un événement cardiovasculaire grave (mortalité, infarctus du myocarde, accident vas-culaire cérébral) et l’augmentation de l’AP ambulatoire (chiffrée par podomètre) pendant la durée du suivi (16).

La Look AHEAD study lancée en 2004 avait pour but d’étudier les effets à long terme d’une perte de poids chez des sujets DT2 en surpoids (16). Les patients (n=5145) étaient répartis entre un groupe contrôle (programme d’éducation classique) et un groupe bénéficiant d’une modification intensive et supervisée de leur mode de vie (diététique et activité physique). Les RHD ont induit une baisse de poids (6% vs 3,5%) avec un maintien significatif mais qui a décliné au cours du suivi.

La période de suivi initialement fixée à 13,5 ans a été abrégée à 9,6 ans devant les résultats obtenus. Concernant l’objectif primaire, l’effet sur la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus et accidents vasculaires cérébraux non mortels, une hospitalisa-tion pour angine de poitrine les résultats ne sont pas statisti-quement significatifs.

Plusieurs objectifs secondaires ont été atteints tels que l’amélioration de la condition physique, un meilleur équi-libre du diabète et des facteurs de risque cardiovasculaire sauf pour le LDL cholestérol, l’amélioration de la qualité de vie avec diminution des syndromes dépressifs et d’apnées du sommeil. L’incidence de complications comme la né-phropathie et la rétinopathie a été diminuée mais pas celle

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de la neuropathie ni de la fibrillation atriale (18,19). En résumé, ces résultats sont en faveur d’un effet béné-fique à long terme des RHD sur les complications mi-crovasculaires mais pas sur les complications macrovas-culaires du DT2. On peut essayer d’expliquer ces résultats qui ont déclenché de nombreuses réactions. D’une part, certaines caractéristiques de la population étudiée et en particulier la différence d’antécédents car-diovasculaires entre les deux groupes étaient à la limite de la significativité (plus fréquents dans le groupe traité, p=0,06). D’autre part, la perte de poids modérée n’a concerné que 50% des sujets traités et s’est atténuée avec le temps (2,5% en fin d’étude). Enfin, le fait que dans le groupe traité les traitements médicamenteux (anti hyperten-seurs, statines, insuline) étaient significativement moins fréquents que dans le groupe contrôle. Il est possible aussi que les lésions macrovasculaires, morphologiques et fonctionnelles, induites par l’exposition prolongée à une hyperglycémie ne répondent pas aux niveaux d’AP habituellement proposés à ces patients (20). Des études complémentaires sur des populations plus jeunes, et/ou sans DT2 avéré et sans antécédent cardiovasculaire et proposant des efforts d’intensités différentes sont donc justifiées pour confirmer la résistance des complications macrovasculaires du DT2 aux RHD et en particulier à l’exercice (21).

La réponse du patient DT2 à l’activité physique est-elle normale ? Le muscle squelettique, le myocarde et les vaisseaux du diabétique sont soumis à l’exposition prolongée de dif-férents facteurs agressifs, hyperglycémie, hyperinsuli-nisme, stress oxydatifs, inflammation et le plus souvent hyperlipidémie et hyperstimulation catécholergique

(22). Leurs effets délétères expliquent les altérations des fonctions musculaires squelettiques, le développe-ment de la cardiomyopathie myocardique et les alté-rations vasculaires. Ainsi une altération précoce de la fonction diastolique et une faible réserve coronaire liée aux troubles de la microvascularisation sont décrites. Ces limites centrales et périphériques participent à la moindre tolérance à l’effort et au faible bénéfice d’un entraînement physique bien conduit parfois rapportés chez les patients DT2 en particulier les plus âgés (23-25).

Le DT2 n’est plus le diabète de l’homme mûr. Au-jourd’hui il est de plus en plus observé chez des jeunes patients souvent obèses avec des capacités physiques plus altérées que ne le voudrait leur mode de vie sé-

dentaire (26). L’inefficacité de l’AP chez ces patients pourrait être liée à des altérations des voies cellulaires et moléculaires sollicitées par la contraction muscu-laire comme celles impliquées dans l’expression de PGC1α musculaire( 27)

L’activité physique chez le diabétique, pourquoi ? La distribution régulée du glucose dépend du foie qui maintient la glycémie. Le stockage insulino-dépendant du glucose se fait dans les tissus adipeux et muscu-laires. Le muscle squelettique est quantitativement le principal consommateur de glucose. Au repos, les acides gras libres (AGL) constituent le principal substrat énergétique du muscle. A l’effort, il utilise un mélange énergétique d’AGL, de glycogène local et de glucose circulant dont la composition varie avec sa durée et son intensité. Plus l’exercice est modéré et long plus les AGL sont utilisés, s’il est intense et bref, plus le glucose est consommé.

La majoration de consommation de glucose à l’effort est due à l’élévation de l’apport de glucose circulant et à la voie indépendante de l’insuline de pénétration du glucose dans la cellule musculaire que la contraction musculaire privilégie. La baisse de la glycémie secon-daire participe à la lutte contre l’insulino-résistance. De plus l’exercice musculaire améliore l’insulino-sensi-bilité des muscles actifs.

L’exercice régulier induit des adaptations musculaires bénéfiques concernant la captation (nombre et effica-cité des transporteurs du glucose Glut-4 insulino-in-dépendants de l’insuline) et l’utilisation (enzymes oxydatifs et stockage sous forme de glycogène intra-cellulaire) du glucose (28,29). L’endothélium vascu-laire est très sensible aux agressions de l’hyperglycémie induite par l’insulino-résistance, avec libération exagé-rée des ROS par les mitochondries endothéliales. En dehors de ces effets bénéfiques sur le niveau d’inflam-mation, les mécanismes des effets bénéfiques de l’AP sur l’endothélium vasculaire du patient DT2 restent mal expliqués (30).

L’activité physique chez le diabétique, comment ?

Bien que les niveaux de sédentarité et d’inactivité phy-sique soient très marqués dans la population des DT2, l’adhésion aux programmes d’AP et surtout leur ob-

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servance au long cours restent un problème majeur. Il faut d’abord convaincre le patient de modifier son mode de vie en limitant la station assise et en privilé-giant toutes les possibilités d’AP de la vie courante qui augmentent la dépense énergétique.

Des activités physiques programmées

Des activités physiques programmées et encadrées par des professionnels formés à l’activité physique adaptée (APA) devront être ensuite proposées. Toutes les formes d’exercice, aérobie modéré, aérobie intense et/ou intermittent, renforcement musculaire dont l’efficacité sur la prévention et l’aide à l’équilibre du DT2 ont été prouvées peuvent être proposées (31,32). Le renforcement musculaire a de plus l’avantage de limi-ter la sarcopénie marquée chez ces patients en par-ticulier les plus âgés. L’association des activités lors de programmes adaptés aide à l’observance en évitant la monotonie (33). Les types d’exercice et leur intensité seront bien sûr adaptés aux éventuelles complications du diabète et leur intensité tiendra compte du fait qu’un niveau d’effort modéré peut être ressenti par le patient comme plus important que par un sujet sain.

La pratique sportive,

La pratique sportive, y compris en compétition, peut être pratiquée en toute sécurité chez le diabétique. Des aménagements thérapeutiques ou énergétiques sont parfois justifiés comme nous le reverrons. La re-prise du sport devra toujours être progressive et le dé-sir d’une pratique intense sera au mieux précédée de la réalisation d’une épreuve d’effort qui a l’avantage de chiffrer la capacité physique individuelle et les niveaux individuels d’entraînement. Vu les limites de l’épreuve d’effort pour la détection de la maladie coronaire, d’autres examens de dépistage seront réalisés au cas par cas (34).

La mauvaise tolérance, hypo ou hyperglycémie réac-tionnelle à l’effort peut participer à la mauvaise ac-ceptation des programmes d’activité physique pro-posés. La compréhension des interactions entre les médicaments antidiabétiques spécifiques et les di-verses formes d’exercice est essentielle pour optimiser le contrôle glycémique tout en minimisant le poten-tiel de troubles aigus dans le niveau de glycémie (28).

En bref, l’effet net de l’exercice sur la glycémie dépend de plusieurs facteurs : niveaux de départ de la glycé-mie, type de l’exercice et traitement associé. Chez les patients DT2 traités par des médicaments non insuli-no-secréteurs, la glycémie peu augmentée au repos di-

minue modestement mais sans risque d’hypoglycémie.

L’insuline et les médicaments insulino-secréteurs in-dépendants de la glycémie (sulfamides et glinides) augmentent le risque d’hypoglycémie, surtout après les efforts aérobies modérés et prolongés alors que les efforts aérobies de haute intensité favorisent les hy-perglycémies (35).

Ces hypoglycémies sont parfois retardées et possible-ment nocturnes en cas d’exercice en soirée. Outre leur mauvaise tolérance immédiate, ces hypoglycémies ré-pétées limitent les mécanismes de lutte de l’organisme et surviennent de plus en plus facilement. Il faudra donc éduquer ces patients à l’auto-surveillance de la gly-cémie avant et après l’effort et à l’adaptation des doses de médicaments et/ou des apports alimentaires. Il convient de rappeler que l’efficacité de l’exercice sur la glycémie est plus marquée en période post-prandiale récente du fait du blocage de l’insulino-secrétion.

Pour être réellement efficace la perte de poids induite par les RHD doit être d’au moins 5%. Dans cette po-pulation souvent spontanément peu motivée cela im-pose la mise en place de consignes strictes et supervi-sées. Ces contraintes limitent leur faisabilité (36), mais les programmes bien menés ont montré leur efficacité (37)

Conclusions L’activité physique associée à un bon équilibre alimentaire est le traitement de première intention du diabète de type 2. Ces effets bénéfiques sont d’abord préventifs sur la survenue d’un DT2. En cas de diabète installé, l’AP participe à l’équilibre de la maladie et prévient la survenue de complications microvasculaires. En revanche, les effets préventifs de l’AP associée à une perte de poids sur les complications macrovasculaires du DT2 sont discutés.

Les mécanismes des effets de l’AP ne sont pas totale-ment expliqués en particulier au niveau vasculaire. La prescription d’une AP doit être associée à une éduca-tion et un encadrement est justifié. Un soutien médi-cal et paramédical est indispensable à l’observance au long cours de ce changement de mode de vie.

L’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt concernant cet article.

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1. Granger CB et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992 : Etude ARISTOTLE retenue lors de l’évaluation de l’AMM.

2. Résumé des Caractéristiques du Produit ELIQUIS® (apixaban).

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fi brillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffi sance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).2

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi pour les patients ayant une EP hémodynamiquement instable).2 Non remboursable et non agréé aux collectivités dans cette indication à la date du 21/10/2014. Demande d’admission à l’étude.

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ELIQUIS® fait l’objet d’un plan de minimisation des risques relatifs aux hémorragies comprenant un Guide destiné aux professionnels de santé que nous recommandons de consulter avant prescription, ainsi qu’une Carte de surveillance destinée à être remise au patient.

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LE POINT SUR...Le contrôle de l’hypertension artérielle lors de la grossesse : des nouvelles perspectivesthérapeutiques ?Marilucy Lopez-Sublet (1), Sylvain Le Jeune S(1)

Centre d’Excellence Européen en Hypertension Artérielle, Service de Médecine Interne, CHU Avicenne, Bobigny marilucy.lopez-sublet@aphp.fr

hypertension artérielle (HTA) de la grossesse est une entité clinique hétérogène et représente une cause majeure de morbi-mortalité materno-foetale dans le monde. Cette complication touche entre 6 à 8 % des grossesses aux Etats Unis (1). En France, 16 000

patientes par an sont concernées (2). Véritable maladie vasculaire, l’HTA de la grossesse regroupe un spectre large de formes cliniques, dont l’HTA gravidique. Des recommandations nationales et internationales ont été établies permettant la prise en charge optimale de cette pathologie avec un traitement adapté aux critères de gravité et à l’atteinte des organes cibles lors de toutes les étapes de la grossesse (3). Ces stratégies thérapeutiques visent à éviter les complications maternelles en premier lieu et le retentissement fœtal.

Définitions L’HTA lors de la grossesse est définie comme la présence d’une pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) supérieure ou égale à 90 mmHg, réalisée par mesure cli-nique à n’importe quel terme d’une grossesse et constatée à au moins 2 reprises lors de 2 consultations différentes.Pour confirmer le diagnostic d’HTA de la grossesse, une mesure ambulatoire de la pression artérielle est fortement conseillée, les valeurs tensionnelles ainsi obtenues étant mieux corrélées au pronostic materno-foetal. Cette étape est indispensable avant de décider de traiter. Deux méthodes sont disponibles, soit le holter tensionnel sur 24 heures, soit l’automesure ten-sionnelle à domicile pendant 3 jours consécutifs.Parmi les formes cliniques de l’HTA « faible ou modérée » de la gros-sesse, on identifie plusieurs types :

• L’HTA gravidique : Elle se définit comme une HTA « de novo » découverte entre la 20ème semaine d’amé-norrhée (SA) et la 6ème semaine post-partum, sans protéinurie significative.

• L’HTA pré-existante, se définissant comme une PAS ≥ 140mmHg et/ou une PAD ≥ 90mmHg connue an-térieurement à la grossesse ou se développant avant la 20ème SA (4-6).

Faut-il traiter l’HTA de la grossesse ? Devant une HTA de la grossesse, le traitement non pharmacologique a toujours sa place et comprend : une surveillance rapprochée avec limitation des activités, un régime normal sans restriction sodée et sans régime amaigrissant chez la femme obèse, une aide au sevrage tabagique ainsi qu’un dépistage du syndrome d’apnées du sommeil. (6)

Mais sur le plan pharmacologique, alors que les objectifs thérapeutiques devant une HTA sévère sont assez consensuels, les objectifs et stratégies thérapeutiques devant une HTA considérée comme « faible à modérée » restent plus difficiles à définir. Cela est particulièrement vrai dans le cas de l’HTA gravidique, avec des escalades thérapeutiques souvent hétérogènes. De même pour les femmes enceintes présentant une HTA pré-existante légère à modérée, dont le risque cardiovasculaire est souvent faible durant la grossesse et le pronostic maternel et néonatal bon. Les études disponibles permettant d’évaluer le bénéfice du traitement antihypertenseur dans ce cadre sont en outre rares et manquent notablement de puissance (6).Les dernières recommandations françaises sur l’HTA et la grossesse, datant de 2009, ont la particularité d’avoir fait participer plusieurs sociétés savantes à leur rédaction, mais ne sont axées que sur la prise en charge multidisciplinaire des formes graves de prééclampsie, et ne concernent pas l’HTA peu sévère (gravidique ou pré-existante). Pour autant, il existe certains éléments consensuels pour initier le traitement antihypertenseur dans le cas d’HTA modérée de la grossesse, et plusieurs cas de figure sont à isoler dans ce contexte :• L’HTA préexistante non protéinurique : sans complica-

tions infra cliniques et qui présente une PAS ≥ 150 et/ou PAD ≥ 95 mmHg.

• L’HTA gravidique, l’HTA pré-existante avec protéi-nurie, avec atteinte infraclinique d’organe cible ou symptomatique quel que soit le terme, avec une PAS ≥140 et/ou PAD ≥ 90 mmHg.

Traitements pharmacologiques Les classes thérapeutiques (à doses progressives) à privi-légier en dehors des urgences hypertensives sont : les anti-hypertenseurs centraux (alphaméthylodopa = aldomet® et clonidine = catapressan®), ou les alphabetabloquants (labetalol=trandate®) ou encore les inhibiteurs calciques (nicardipine : loxen®, ou nifedipine Adalat®).

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LE POINT SUR...Sont en revanche contre-indiqués :L’atenolol et plus largement les beta-bloquants, car il existe un risque de retard de croissance in utero (RCIU) lié à la du-rée de traitement et de bradycardie fœtale. Les inhibiteurs du système angiotensine-aldostérone (inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, inhibiteurs de la rénine, spironolactone) notamment en rai-son du risque tératogène. Les diurétiques devant une hypovolémie efficace.Enfin, concernant l’allaitement, de faibles quantités de tous les antihypertenseurs passent dans le lait, sauf le pro-pranolol et la nifedipine, qui passent à pleine dose et peuvent se retrouver à des concentrations identiques à celles du plasma maternel. Il est recommandé de préfé-rer la clonidine ou la nicardipine en cas d’allaitement (6).Le traitement antihypertenseur au cours de la grossesse semble diminuer la fréquence de l’HTA sévère, les hospita-lisations anté-natales et les complications cardiovasculaires maternelles. De plus, il a été décrit l’existence de risques fœtaux lors d’un traitement d’une crise hypertensive avec ischémie utéro-placentaire et risque de retard de croissance intra-utérin (RCIU), voire de mort fœtale in utero. De même, le traitement au long cours peut induire des risques de RCIU et d’hypotonie fœtale. Dans les années 2000, l’équipe de Von Dadelszen et al avait ainsi démontré que chaque diminution de la PAS de moins de10mmHg était associée à une réduc-tion du poids de naissance d’environ 176g (7).

L’initiation d’un traitement anti-HTA au cours de la grossesse constitue toujours un compromis entre le pronostic mater-nel et le risque fœtal d’ischémie utéro-placentaire, d’autant que les rares études contrôlées sur ce sujet n’ont pas assez de puissance pour confirmer l’amélioration du pronostic obsté-trical avec le traitement antihypertenseur. En 2015, près de 500 références traitent de l’HTA et de la grossesse, mais un très faible nombre d’entre elles mettent en avant la prise en charge pharmacologique (8-10).

C’est pourquoi la publication récente dans le NEJM d’une étude canadienne ouverte, internationale, multicentrique, randomisée et contrôlée, comparant l’effet de deux objectifs thérapeutiques sur le pronostic maternel et fœtal chez des femmes enceintes pré-sentant une HTA non sévère mérite une analyse particulière (11).

Étude CHIPS L’étude, CHIPS (The Control of Hypertension in Pre-gnancy Study), a permis de suivre 987 patientes en-ceintes de 14 SA à 33 SA + 6j. Il s’agissait de patientes présentant une HTA non sévère pré-existante sans pro-téinurie (74,6%) ou développant en cours de grossesse une HTA gravidique (25,4%), avec une PAD comprise entre 90 et105 mmHg (ou 85-105 mmHg si traitées) et

une PAS < 160mmHg. L’âge moyen à l’accouchement était de 34 ans. 50% des patientes étaient considérées comme obèses. Un peu plus de la moitié des patientes prenaient un traitement antihypertenseur à l’inclusion.L’échantillon a été divisé en 2 bras de traitement (labetalol mé-dicament de 1er choix) selon l’objectif contrôle tensionnel (CT) :

• Un CT strict (objectif de la PAD=80-85mmHg)

• Un CT moins strict (objectif de la PAD=100-105mmHg). Deux critères d’évaluation ont été retenus :• Le critère primaire composite était la mortalité fœtale

et/ou néonatale, ou la nécessité de soins intensifs néo-na-taux de plus de 48h dans les 28 premiers jours post-par-tum (surtout liée aux conséquences de la prématurité).

• Le critère secondaire était les complications maternelles sévères jusqu’à 6 semaines après accouchement ou jusqu’à la sortie de la maternité.

Concernant le critère primaire, il n’existait pas de différence significative entre les 2 groupes (31,4 % dans le groupe CT moins strict vs-30,7 % dans le groupe CT strict, OR ajusté=1,02 ; IC à 95 % = 0,77-1,35)Pour le critère secondaire, il n’existait pas de la même fa-çon, de différence significative entre les 2 groupes (3,7 % dans le groupe CT moins strict vs – 2 % dans le groupe CT strict, OR ajusté : 1,74, IC à 95 % = 0,79-3,84). Les complications maternelles sévères étaient essentiellement représentées par le recours à la transfusion en cas de pré-éclampsie. Aucun cas de mortalité maternelle n’a été déclaré. Il existait pourtant bien une différence significa-tive de PAS et de PAD entre les 2 groupes (respectivement + 5,8 mmHg et + 4,6 mmHg (p<0,001) dans le groupe de« contrôle tensionnel moins strict ») voir tableau.En revanche, le risque d’HTA sévère (PAS ≥ 160 et/ou PAD ≥ 110 mmHg) était significativement plus élevé dans le groupe CT moins strict (40,6 % vs 27,5 % p<0,001), mais sans augmentation du risque de pré éclampsie.Enfin, il faut noter une tendance (non significative) à l’hy-potrophie fœtale dans le groupe « contrôle tensionnel strict » et une tendance (non significative) à l’apparition d’un HELLP syndrome dans le groupe « contrôle tensionnel moins strict ».

L’étude CHIPS est sans doute un repère incontestable dans le domaine thérapeutique de l’HTA de la grossesse, elle a l’avantage de comparer deux approches de prise en charge thérapeutique dans un échantillon de taille conséquente (quasiment 1000 patientes). Pour autant, plusieurs limites doivent être soulignées. • Malgré ce large effectif (nettement plus élevé que celui

des études précédentes), l’étude CHIPS manque encore significativement de puissance pour détecter une aug-mentation de la morbi-mortalité materno-foetale. En effet, les évènements cardiovasculaires maternels étaient rares, et aucun cas de mortalité maternelle n’a été décrit.

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Par ailleurs, l’intervalle de confiance du risque de RCIU ne permet pas d’exclure un effet significatif de l’objectif tensionnel le plus bas sur cette complication.

• L’étude s’est intéressée à l’ensemble des femmes en-ceintes atteintes d’HTA préexistante ou d’HTA gravi-dique. Cependant, ces deux situations sont extrêmement différentes sur le plan physiopathologique et ne par-tagent pas le même pronostic, ce qui complique beau-coup l’analyse des résultats dans leur globalité.

• Les composantes du critère primaire concernant lessoins intensifs néonataux restent assez mal définies, ayant pu conduire à une évaluation subjective de la part des investigateurs et à une certaine hétérogénéité entre les centres. De même, le critère principal combinant la morbidité materno-foetale aurait gagné à être plus cli-nique pour en faciliter l’interprétation.

• Il faut noter l’absence d’analyse en sous-groupe surle type de traitement administré aux patientes, certaines données expérimentales ayant suggéré un effet favo-rable du labetalol versus l’alphamethyldopa sur le risque d’HTA sévère et d’hospitalisation durant la grossesse.

• Cette étude ne présente pas de données de morbi-mortalité sur le long terme, et ne permet pas d’évaluer l’effet du contrôle tensionnel durant la grossesse sur le risque cardiovasculaire tardif maternel.

Conclusion Le traitement de l’HTA de la grossesse constitue toujours un compromis entre le risque maternel (HTA sévère et complications cardiovasculaires) et le risque fœtal d’ischémie utéro-placentaire (retard de croissance intra-utérin voire mort fœtale in utero), le bénéfice étant ainsi essentiellement maternel.

Les modalités du traitement antihypertenseur chez la femme enceinte doivent être prudentes : « Jamais trop vite, jamais trop fort ».

A ce jour, l’étude « CHIPS » est une publication « rare » dans le domaine thérapeutique de l’HTA modérée de la grossesse, et ses résultats doivent être pris en compte, tout en rappelant qu’elle n’a pas démontré d’effet favorable d’un contrôle tensionnel plus strict sur le pronostic materno-fœtal, son manque de puissance ne permet pas de conclure définitivement sur cette question.

De nouvelles recommandations de la Société Française d’Hypertension Artérielle concernant l’HTA et la grossesse sont attendues pour la fin de l’année 2015.

RéféRences 1. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000 ;183(1) :S1-S22. 2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension in pregnancy 2010 ;107 :2-53. 3. Gillon TER, Pels A, vonDadelszen P, MacDonell K, Magee LA. Hypertensive Disorders of Pregnancy : A Systematic Review of International Clinical Practice Guide-lines. PLOS One 2014 ;1:1-20. 4. National Institute for Health and clinical Execellence : Guidance. Hypertension in Pregnancy : The management of hypertensive Disorders During Pregnancy. London : RCOG Press ;2010. 5. Pottecher T, Luton D, Zupan V, Collet M. Multidisciplinarie management of sévère pre-eclampsia (PE). Expert’s guidelines 2008. Société française d’anesthésie et de réanimation. Collège national des gynécologues et obstétriciens français. Société française de médecine périnatale. Société française de néonatalogie. Ann Fr Anesth Reanim 2009 ;28 :275-81. 6. Mancia G et al. 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Blood Press 2014 ;23 :3-16. 7. von Dadelszen P et al.Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension : a méta-analysis. Lancet 2000 ; 355 :87-92. 8. Gillon TE et al. Hypertensive disorders of pregnancy : a systematic review of international clinical practice guidelines. PloS One 2014 ;9 :e113715. 9. Dekker GA. Management of preeclampsia. Pregnancy Hypertens 2014 ;4 :246-7.10. Rylander R, Bullarbo M. Use of oral magnésium to prevent gestional hypertension. Pregnancy Hypertens 2015 ;5 :150.11. Magee LA, Dadelszen PV, Phil D, Rey E, Ross S, Asztalos E, Murphy KE, Mensies J, Sanchez J, Singer J, Gafni A, Gruslin A, Helewa M, Hutton E, Lee SK, Lee T, Logan AG, Ganzevoort, Welch R, Thornton JG, moutquin JM. Less-Tight versus Tight Control of Hypertension in Pregnancy. NEJM 2015 ;372 :407-17.

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Table. Résultats périnataux initiaux et autres*

Variable Contrôle tensionnel modéré (N=493)

Contrôle tensionnel intensif (N=490)

Odds Ratio ajusté 95% †

Résultats initiaux 155 (31.4%) 150 (30.7%) 1.02 (0.77 - 1-35)

Grossesses inachevées 15 (3.0%) 13 (2.7%) 1.14 (0.53 – 2.45)

Fausses couches 0 1 (0.2%)

Grossesses extra-utérines 0 0

Interruption volontaire de grossesse † 1 (0.2%) 1 (0.2%)

Décès périnataux 14 (2.8%) 11 (2.3%) 1.25 (0.56 – 2-81)

Mort in utero 12 (2.4%) 7 (1.4%)

Décès néonataux ◗ 2 (0.4%) 4 (0.8%)

Soins intensifs néonataux > 48 h ✽ 141/480 (29.4%) 139/479 (29.0%) 1.00 (0.75 – 1.33)

Âge gestationnel à l’accouchement 36.8 ± 3.4 37.2 ± 3.1

Nouveau-nés de petite taille ❚

Poids à la naissance <10e percentile 79/491 (16.1%) 96/488 (19.7%) 0.78 (0.56 – 1.08)

Poids à la naissance <3e percentile 23/491 (4.7%) 26/488 (5.3%) 0.92 (0.51 – 1.63)

Autres résultats périnataux des nouveaux- nés vivants

Complications respiratoires

Problèmes cliniques respiratoires 82/480 (17.1%) 67/479 (14.0%) 1.19 (0.83 – 1.71)

Administration d’O2 au delà des 10 premières min de vie 34/479 (7.1%) 25/477 (5.2%) 1.24 (0.72 – 2.14)

Assistance respiratoire au-delà des 10 premières min de vie 35/478 (7.3%) 38/479 (7.9%) 0.86 (0.53 – 1.40)

Utilisation de surfactant 28/480 (5.8%) 26/479 (5.4%) 0.97 (0.55 – 1.69)

> 1 complication néonatale grave ♦ 40/480 (8.3%) 40/479 (8.4%) 0.96 (0.60 – 1.52)

* Les valeurs sont des moyennes ± ET. Résultat primaire : nombre des grossesses inachevées ou soins intensifs néonataux > 48h. Aucune différence significative entre les 2 groupes.

† Les effets mixtes du modèle de régression logistique a été ajusté par rapport à la stratification des facteurs (type d’hy-pertension artérielle (préexistante vs gestationnel) et le centre), l’utilisation de n’importe quel traitement antihypertenseur à la randomisation, pression artérielle précédente à 160/110 mmHg ou plus élevée pendant la grossesse, diabète gesta-tionnel, et semaines d’aménorrhée à la randomisation.

◗ Les raisons concernant l’interruption volontaire de la grossesse ont été précisées ainsi que la pré éclampsie sévère (une patiente dans le groupe de contrôle intensif à 23.4 semaines d’aménorrhée).

✽ Les nouveaux-nés vivants admis en unités de soins intensifs néonataux de plus de 48 heures, quatre nouveaux nés sont morts (un nouveau né d’une mère du groupe de contrôle tensionnel modéré).

❚ Le poids à la naissance en percentiles a été déterminé par rapport à l’âge gestationnel (22 à 43 semaines) et le sexe. 2 nouveaux nés sont nés après 22 semaines d’aménorrhée (les deux du groupe de contrôle tensionnel modéré), avec des poids à la naissance entre 180g et 426g ; ils ont été exclus de l’analyse.

♦ Les complications néonatales sévères ont été la détresse respiratoire aiguë, le sepsis dans les premières 48 heures à la naissance, dysplasie broncho-pulmonaire, rétinopathie sévère des prématurés, complications du système nerveux central, et entérocolite nécrotique.

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LE POINT SUR...Le point sur l’hypertension artérielle à la phase aiguë de l’AVCEtre strict sur l’objectif est-il bénéfique pour le patient

Charlotte ROSSO, Urgences Cérébro-Vasculaires, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Parischarlotte.rosso@gmail.com

hypertension artérielle, définie par un chiffre de pression artérielle systolique ≥140 mmHg ou diastolique ≥ 90 mmHg est fréquente à la phase aiguë (< 24 heures) de l’accident vasculaire cérébral. On estime sa prévalence à environ 80% des patients. Le maître mot des

neurologues vasculaires est de “respecter” la tension artérielle à la phase aiguë. Les objectifs recommandés par les sociétés savantes sont toutefois différents en fonction de la nature (ischémique ou hémorragique) de l’AVC. L’objectif de cette revue est de déterminer si être plus strict sur l’objectif de pression artérielle à la phase aiguë de l’AVC est bénéfique ou non pour le patient, avec un focus sur l’hématome intra parenchymateux (HIP).

Hypertension artérielle à la phase aiguë de l’AVC au sens large L’hypertension artérielle à la phase aiguë de l’AVC a des mécanismes divers. Elle résulte à la fois d’une réponse adrénergique à l’agression cérébrale, d’un stress psychologique, mais aussi d’une possible dys-régulation du système nerveux autonome par atteinte cérébrale et de l’existence d’une hypertension arté-rielle chronique prémorbide entrainant une anomalie de la régulation de la pression artérielle. La présence d’une hypertension artérielle à la phase aiguë de l’AVC est à la fois bénéfique et délétère pour le patient (Tableau 1). Comme la pression de perfusion cérébrale dépend de la pression artérielle moyenne, une pression artérielle élevée est garante d’une bonne perfusion cérébrale. Dans l’infarctus cérébral, la per-

fusion cérébrale est nécessaire pour que la pénombre ischémique (qui est ce tissu hypoperfusé, structurelle-ment intact et fonctionnellement inactif) ne se trans-forme en infarctus, avec des lésions irréversibles. La transformation de la pénombre ischémique en infarc-tus est le mécanisme numéro un qui explique la crois-sance de l’infarctus.Mais l’hypertension artérielle entraîne aussi un œdème vasogénique, qui apparaît plus tardivement vers le 2ème jour post AVC. Enfin, il a été clairement démontré que l’hypertension artérielle était liée a un mauvais pro-nostic chez les patients victimes d’un infarctus céré-bral et thrombolysés car elle augmente le risque de transformation hémorragique (par le biais de lésions de reperfusion). Dans les hématomes intraparenchy-mateux, elle augmente le risque de resaignement et donc le volume final de l’hématome.

Management de la pression artérielle : les questions poséesL’hypertension artérielle n’a pas les mêmes effets sur l’in-farctus cérébral (AIC) et sur les hématomes intraparen-chymateux (HIP). En ce qui concerne les infarctus cérébraux, les recomman-dations actuelles de la SFNV (Société Française de Neu-rovasculaire) et de l’ESO (European Stroke Organisation) sont de traiter si la PAS ≥ 220 et PAD ≥ 120 mmHg et en cas de thrombolyse, de baisser la PAS ≤ 185 et la PAD ≤ 110 mmHg. Ces objectifs ont été choisis pour une balance bé-néfice-risque entre le fait de diminuer la pression artérielle lors de la recanalisation de l’artère pour éviter la trans-

TABLEAU 1. AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS D’UNE ÉLÉVATION DE LA PRESSION ARTÉRIELLE DANS LES PREMIÈRES HEURES DE L’AVC.

Accident ischémique thrombolysé Hémorragie intra-parenchymateuse

InconvénientsRisque de transformation hémorragiqueRisque de défaillance cardiaque (terrain)

Risque accru de resaignementAugmente l’oedème vasogénique Risque de défaillance cardiaque (terrain)

BénéficesMaintien d’une perfusion cérébrale correcteRetarde la transformation de la pénombre en infarctus

Maintien d’une perfusion cérébrale correcte

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LE POINT SUR...formation hémorragique symptomatique et le risque de « précipiter » la transformation de la pénombre isché-mique en infarctus. Cependant, il y a très peu de don-nées comparant divers objectifs de pression artérielle à la phase aiguë chez les patients thrombolysés: faut-il être plus strict comme l’ont montré certains registres ? Faut il au contraire fixer les mêmes objectifs que chez les pa-tients non thrombolysés pour permettre au tissu cérébral d’être sauvé ? La question de la variabilité tensionnelle et de la prise en charge en fonction du statut de l’artère initialement occluse (recanalisée ou non) est épineuse.

En ce qui concerne les hématomes intraparenchyma-teux, les recommandations des sociétés savantes sont de faire baisser la PAS ≤ 180 mmHg et la PAD ≤ 110 mmHg. Mais, puisque la pression artérielle initiale est délétère à la phase aiguë et plus précisément dans les premières heures car elle favorise le resaignement et augmente la pression intracranienne, il semblerait licite de traiter pour que les patients aient une pression ar-térielle plus basse (aux alentours de 130-140 mmHg). Les problèmes soulevés par un traitement intensif sont cependant multiples. Comme pour l’hyperglycémie, l’hypertension artérielle est à la fois la cause et la consé-quence de la lésion. Par ailleurs, le traitement intensif quel qu’il soit peut entrainer la survenue d’aggravation toute aussi délétère pour le pronostic neurologique. Enfin, comme la variabilité tensionnelle est importante et toute aussi corrélée au mauvais pronostic, la surveil-lance doit être rigoureuse pour éviter les « à-coups ».

Les études sur l’infarctus cérébral thrombolysé La balance bénéfice risque est ici celle du bénéfice du maintien de la perfusion cérébrale face à la transforma-tion hémorragique de l’infarctus. La transformation hé-morragique dite symptomatique (c’est-à-dire qui aggrave le patient) est peu fréquente en l’absence de traitement thrombolytique (< 1%) mais celle-ci est quasi multipliée par 10 avec la thrombolyse. L’élévation de la pression ar-térielle, et la variabilité de celle-ci sont des facteurs pré-dictifs de cet évènement dramatique. Les recommanda-tions sont alors prudentes. Elles préconisent de traiter les patients qui vont recevoir un traitement thrombolytique si la PAS ≥ 185 mmHg et la PAD ≥ 110 mmHg, mais sans descendre en dessous de 160 mmHg de PAS.Une étude(1) est toutefois en cours (ENCHANTED trial) et teste avec un design factoriel (2x2) à la fois une dose plus basse de rtPa (0.6 mk/kg) versus la dose standard et un protocole plus strict de pression arté-rielle versus les recommandations standards.

Les études sur l’hématome intraparenchymateux L’élévation de la pression artérielle est très fréquente à la phase aiguë des hémorragies intraparenchymateuses, sous l’influence de multiples facteurs. Le volume de l’hé-morragie cérébrale est un des facteurs prédictifs de mor-talité intrahospitalière les plus robustes et un des seuls modifiables (un volume de 30 ml correspond à une mortalité de 25-50% et un volume de > 60 ml à 90%). Or, l’augmentation de ce volume par resaignement est fréquente au cours des premières heures, et est observée chez environ 1/3 des patients (2). Lutter contre cette expan-sion volumique représente une des stratégies de prise en charge à la phase aiguë des hémorragies intracérébrales. Or, des travaux ont montré une corrélation significative entre réduction de la pression artérielle à la phase aiguë des HIP et la réduction de la croissance de l’hématome (3). Les études randomisées comparant un traitement intensif versus le traitement standard sont assez peu nombreuses. Parmi celles-ci, il y a la « saga » INTERACT. La première étude INTERACT (phase II) a montré l’inté-rêt d’une baisse intensive et rapide du niveau de pression artérielle à la phase aiguë des HIP (< 6 heures) (4). Deux stratégies étaient comparées: l’une, intensive avec pour objectif d’atteindre une PAS inférieure à 140 mmHg dans l’heure suivant la prise en charge, l’autre, basée sur les re-commandations habituelles, avec pour objectif une PAS inférieure à 180 mmHg. Cette étude menée sur 404 pa-tients a montré qu’une réduction précoce et intense du ni-veau de pression artérielle était faisable en toute sécurité. Par ailleurs, dans le groupe « intensif », l’augmentation de volume de l’hématome à la 24ème heure était moins impor-tante (+ 13.7% dans groupe « intensif » vs. 36.3% dans le groupe « standard » (p=0.04)). INTERACT 2 publiée en 2013 (5) était l’étude de phase III (n=2794 patients) avec le même schéma expérimental. La « sécurité » est confirmée dans cette étude, tant en terme sd’hypotension (< 1% dans chaque groupe), que d’évène-ments cardiovasculaires (2%). Cependant, le critère de ju-gement sur le handicap à 3 mois, n’est pas significatif tant en analyse dichotomisée que ordinale après ajustement sur les variables initiales, (cf. tableau du supplementary appendix).Ces études ont surtout montré l’absence d’un surcroit de complications systémiques. Néanmoins, en l’absence de bénéfice clair, et compte tenu de la surveillance qu’un tel protocole engendre pour descendre et maintenir la pres-sion artérielle dans cet objectif sans à-coups, une telle in-tervention est-elle justifiée ?La réponse « rationnelle » est non. Cependant, les recommandations de la SFNV sont : « Les

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patients ayant une hémorragie cérébrale de moins de 6 heures, non traumatique, non malformative (« spontanée »), et une PA systo-lique comprise entre 150 et 220 mmHg, peuvent bénéficier d’une baisse rapide de la PA systolique, avec une PA cible inférieure à 140 mmHg en moins de 60 min. Cette baisse est réalisable, bien tolérée et probablement efficace sur le pronostic fonctionnel. »

Ces recommandations peuvent être le reflet du fait que l’HIP, nommé souvent « parent pauvre » de l’AVC suite aux échecs successifs des thérapeutiques hémostatiques, neuroprotectrices etc… font que le contrôle de la tension artérielle est une façon de se dire que les équipes font « quelque chose ».

Leçons pour la pratique clinique A ce jour, aucune étude n’a montré un bénéfice d’un trai-tement intensif de la pression artérielle à la phase aiguë sur le handicap des patients avec un AVC. Il existe quatre données consensuelles sur la prise en charge de la tension artérielle si il y a besoin d’un traitement anti-hypertenseur :

• Ce traitement ne doit avoir lieu qu’après une imagerie cérébrale (les objectifs n’étant pas les mêmes pour l’AIC que pour l’HIP)

• Aucun médicament n’a montré la supériorité de l’un par rapport à l’autre. La voie veineuse doit être préférentiel lement utilisée à la phase aiguë. En France, l’Urapidil et la Nicardipine sont les médicaments les plus utilisés.

• Le traitement doit maintenir la pression artérielle dans l’objectif en fonction du type d’AVC et doit absolument éviter les à-coups tensionnels.

• En cas de dysfonction d’organe liée à l’hypertension, un traitement anti-hypertensif peut être débuté même si l’objectif « neurologique » n’est pas atteint.

Conclusion Le maitre mot reste toujours de « respecter l’hyperten-sion » pour tout accident vasculaire ischémique. Dans le cas particulier de la thrombolyse, l’objectif de pres-sion artérielle pour traiter le patient est un peu moins élevé en raison du sur-risque de transformation hé-morragique. Enfin, bien que les données expérimen-tales suggèrent que l’hypertension artérielle est délé-tère pour le pronostic fonctionnel et la mortalité dans l’hémorragie cérébrale, les études randomisées sur le traitement intensif sont à ce jour un échec. Les recom-mandations actuelles de l’European Stroke Organi-sation conseillent des seuils différents en fonction du type d’AVC et du type de traitement.

RéféRences 1- Huang Y, Sharma VK, Robinson T, et al.; ENCHANTED investigators. Rationale, design, and progress of the ENhanced Control of Hypertension ANd Thrombolysis

strokE stuDy (ENCHANTED) trial: An international multicenter 2 × 2 quasi-factorial randomized controlled trial of low- vs. standard-dose rt-PA and early intensive vs. guideline-recommended blood pressure lowering in patients with acute ischaemic stroke eligible for thrombolysis treatment. Int J Stroke. 2015;10(5):778-88.

2- Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke. 1997;28(1):1-5.

3- Ohwaki K, Yano E, Nagashima H, Hirata M, et al. Blood pressure management in acute intracerebral hemorrhage: relationship between elevated blood pressure and hematoma enlargement. Stroke. 2004 Jun;35(6):1364-7.

4- Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al.; INTERACT Investigators. Intensive bloodpressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomized pilot trial. Lancet Neurol. 2008;7(5):391-9.

5- Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al.; INTERACT2 Investigators. Rapid blood- pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2013;368(25):2355-65.

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POINT DE VUE...Jean-Yves Le Heuzey, Président de la Société Française de Cardiologie : l’essor fabuleux de la rythmologie !

Hôpital Européen Georges Pompidou − Paris. jean-yves.le-heuzey@aphp.fr

ean-Yves Le Heuzey, Professeur de Cardiologie à l’Université Paris-Descartes succède à Yves Juillière à la présidence de la Société Française de Cardiologie. Au cours de son mandat, il souhaite privilégier les actions innovantes de formation auprès de tous les cardiologues francophones.

Jean-Yves Le Heuzey, voulez-vous nous rappeler brièvement votre parcours professionnel ? Après mes études de médecine à Paris, j’ai fait mon internat essentiellement en Cardiologie, en particulier à l’hôpital Broussais dans le service du Professeur Maurice où j’ai été chef de clinique et où je me suis particulièrement orienté vers la rythmologie, puis j’ai exercé comme praticien hospitalier de 1984 à 1990 à l’Hôpital Saint-Antoine dans le service du Professeur Valty. En 1990, j’ai rejoint l’Hôpital Broussais comme Professeur des Universités dans le service du Professeur Guize. Depuis 2000, j’exerce à l’hôpital Européen Georges Pompidou, dans le département de Cardiologie.

La rythmologie apparait actuellement comme une des sur-spécialités de cardiologie les plus dynamiques. Quelle est en quelques mots votre analyse sur cette évolution ?La rythmologie a longtemps été considérée comme une sur-spécialité à part, une sorte de « ghetto », et son exercice était confidentiel, réservé à quelques uns. A la longue période des seules électrophysiologie diagnostique et stimulation cardiaque a succédé l’avènement de la spécialité actuelle, beaucoup plus vaste, de la rythmologie dite « interventionnelle » devenue partie intégrante et l’un des centres principaux de la Cardiologie : les techniques d’ablation notamment en cas de fibrillation atriale, la resynchronisation ventriculaire dans certaines formes d’insuffisance cardiaque sont devenues des

interventions routinières dans de nombreuses équipes. Voici quelques chiffres pour illustrer cette évolution: il y a seulement 30 ans, dans un service de rythmologie étaient effectuées chaque semaine 4 à 5 explorations électrophysiologiques, et quelques implantations de stimulateur cardiaque, d’ailleurs plus souvent déléguées à un chirurgien ! Aujourd’hui, l’activité moyenne dans nos services de rythmologie comporte de l’ordre de 3 à 5 explorations électrophysiologiques, l’implantation de 3 à 5 défibrillateurs et d’au moins 5 pacemakers, ainsi que 5 à 7 ablations pour un trouble du rythme supra ventriculaireou parfois ventriculaire. Ce développement a été abso-lument colossal, très souvent d’ailleurs avec pas ou peu d’augmentation du personnel médical !J’en profite pour chaleureusement remercier nos équipes de tous leurs efforts au service du patient.La Cardiologie est une spécialité parmi les plus attractives et les plus prisées par les internes à l’issue de l’Examen Classant National. Toutes spécialités confondues, elle arrive en 2ème position, après l’ophtalmologie, ce qui traduit son dynamisme et l’intérêt qu’y portent les plus jeunes.

Vous venez de prendre vos fonctions de Président de la SFC, quels sont vos projets ? Tout d’abord je tiens à dire que c’est un honneur et un plaisir d’avoir été élu Président de la SFC. Je suis très conscient de l’évolution réalisée et du travail accompli ces dix dernières années par mes prédécesseurs et j’ai bien l’intention de poursuivre cette tâche.

Les maître-mots de l’action que je souhaite mener sont la défense de la Cardiologie et le développement de la formation à toutes ses étapes. Je pense que la Société doit être au service de tous les Cardiologues, afin de leur apporter l’information la plus actualisée possible. De nombreuses études cliniques effectuées en Cardiologie démarrent avec un « rationnel » scientifique qui peut se trouver partiellement périmé à la fin de l’étude ou au moment de sa publication, tellement l’évolution des idées, des résultats et des pratiques est rapide. C’est

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LA PAROLE À...à mon sens l’une des spécialités où l’évolution est la plus rapide. Il peut donc exister un réel décalage entre les connaissances sur lesquelles reposent les études et l’actualité au moment de la parution de leurs résultats.Il est important de fournir aux confrères les clés pour interpréter ces avancées rapides.

Je souhaite également poursuivre auprès des plus jeunes les actions initiées depuis plusieurs années par la Société Française de Cardiologie. Ils ont beaucoup de contraintes dans leurs diverses activités professionnelles. Les durées moyennes de séjour ont diminué, le nombre de patients qu’ils prennent en charge a augmenté, les tâches administratives également ; il faut donc leur faciliter l’accès aux réunions de formation et aux nouveautés pour aiguiser leur esprit critique.

La poursuite des actions vers la francophonie est essentielle : les pays d’Afrique du Nord et de l’Afrique subsaharienne arrivent à un tel niveau de développement qu’ils se trouvent aujourd’hui confrontés à des pathologies devenues très proches de celles rencontrées en Europe occidentale. Nous souhaitons développer avec eux des actions dans différentes directions, telles que des projets de recherche clinique ou l’établissement de registres sur les pathologies cardiovasculaires qui nous sont communes. Je souhaite également favoriser les échanges pour la formation des plus jeunes.

Concernant notre principal congrès annuel, les JE-SFC, je désire fédérer le plus de structures possibles via les sociétés scientifiques correspondantes. Au delà des sessions communes déjà organisées depuis plusieurs années avec certaines spécialités comme la Société Française de Médecine d’Urgence ou la Société Française de Radiologie, on peut parfaitement imaginer l’organisation, en étroite collaboration avec d’autres spécialités de « minicongrès » accolés aux JE, juste avant, juste après ou même pendant. J’en ai déjà parlé aux urgentistes et aux anesthésistes qui sont très intéressés, car chez eux se développent également les notions de sur-spécialités ayant des points communs avec la Cardiologie, telle que la prise en charge de l’arrêt cardio-respiratoire par exemple et l’on connaît depuis longtemps le rôle bien spécifique que jouent les anesthésistes-réanimateurs dans la période péri opératoire de chirurgie cardiaque. L’organisation de ces « mini congrès » leur permettrait d’assister aussi à la totalité du congrès. C’est ainsi qu’au cours de la dernière session de l’AHA a été organisé un congrès satellite sur la « ressuscitation », qui a suscité beaucoup d’intérêt.

Depuis quelques années, de nouveaux modes d’échanges ont été développés pendant les JE SFC: ateliers, « villages », « training centers ». Je suis ouvert à toutes les nouvelles idées et propositions sur des modes différents de com-munication pour compléter les sessions de présentation et de mises au point qui constituent pour l’instant l’es-sentiel du contenu du congrès. Cette année le thème général est celui de la « Cardiologie connectée », pour tenir compte de l’irruption dans le champ quotidien du cardiologue mais aussi des patients de nombreux « objets connectés » ou de logiciels disponibles sur les ordinateurs et autres tablettes ou « smart phones ». En rythmologie, une des applications déjà anciennes et figurant maintenant dans la loi hospitalière est la télésur-veillance des pacemakers et des défibrillateurs.

Comment aimez-vous occuper vos rares instants de loisir ? Passionné d’opéra, je suis avide de toute découverte, sans exclusive, du baroque au contemporain. Je m’y rends, le plus souvent possible, dans les salles françaises ou européennes. Mes préférences vont aux compositeurs allemands, en particulier Mozart et Wagner et dans l’opéra italien à Donizetti et Puccini (ah le 3e acte de Tosca !). Mais je prends toujours beaucoup de plaisir à écouter l’opéra français dont certaines œuvres sont maintenant souvent « exhumées ». J’attends avec impatience de pouvoir assister au 4e opéra de Meyerbeer, les trois premiers que j’ai écoutés (Robert le diable, Les Huguenots, L’Africaine) m’ont passionné alors que ce compositeur a été souvent décrié et ses opéras rarement montés car à très grand spectacle.Mon autre passion est la mer, découverte avec mon père dont les vacances se passaient exclusivement à la pêche sur son Doris. Par la suite, j’ai pris plaisir à naviguer avec les différents types de bateaux que j’ai pu avoir : dériveur avec un 470, croiseurs, Ecume de Mer que j’ai gardée 32 ans (un cadeau de mon père pour mon internat !), un Bavaria 32 puis maintenant, bateau à moteur (sacrilège pour les « voileux »), c’est un Targa 32, bateau finlandais fantastique et très marin !.Tous ces bateaux m‘ont permis de tracer mon sillage depuis 45 ans sur les côtes d’Europe occidentale, de la Hollande au Portugal, en passant par l’Angleterre, l’Irlande et l’Espagne mais mon « jardin », c’est l’une des plus belles côtes du monde, même si elle est souvent inhospitalière et « piégeuse », celle du Cotentin et des iles Anglo-Normandes.

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Pour une information complète sur ce médicament, RDV sur www.ema.europa.eu ou http://ansm.sante.fr/Services/Repertoire-des-medicaments

Cardiovasculaire

Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte. Repatha est indiqué chez l’adulte présentant une hyper-cholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire : en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre les objectifs de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ou, seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées.

Hypercholestérolémie familiale homozygote. Repatha est indiqué chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes.

L’effet de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaires n’a pas encore été déterminé.(1)

Non remboursable à la date du 01/10/2015 (Demande d’admission à l’étude)

LDL-C = cholestérol-lipoprotéines de faible densité PCSK9 = Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(1) Résumé des Caractéristiques du Produit Repatha™(2) AMM européenne du 17/07/2015

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identi� cation rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.

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Campbell’s Soup Cans Andy Warhol, 1962David Rosenbaum, CHU Pitié Salpêtrière, Parisdavid.rosenbaum@aphp.fr

Né en Pennsylvanie de parents d’origine slovaque, le jeune Andy Warhol attrape une chorée qui le contraint à un long alitement. Durant cette période, il se forge un coup de crayon qui va lui permettre de décrocher un job de publicitaire à New York en 1949 après son diplôme des Beaux-arts. Pour se démarquer de Lichtenstein, l’artiste choisit pour sa première exposition en 1962 d’utiliser des visuels d’objets issus de la société de consommation.

Alors pourquoi les soupes ?

Il aurait, dit-on, suivi les conseils d’une amie galeriste : « peint quelque chose qu’on voit tous les jours et quelque chose que tout le monde peut reconnaître. Quelque chose comme la boite de soupe Campbell ». Plaisanterie ou expression de la répétition machinale, Warhol aurait déclaré « pendant 20 ans je crois, j’ai fait tous les jours le même repas, une boite de soupe Campbell et un sandwich ». La soupe et son ancêtre le bouillon sont des plats qui accompagnent l’homme depuis qu’il a trouvé un moyen de faire chauffer de l’eau dans un trou, sur des pierres ou dans un pot et qu’il a pensé à y rajouter des herbes. La maitrise de la poterie et de l’agriculture au cours de l’antiquité permet l’apparition du brouet, bouillie semi-liquide avec des céréales broyées.

Mais c’est le pain qui va révolutionner la façon de consommer le bouillon. L’origine du mot « soupe » est discutée. Lors de son apparition au 13ème siècle, il désigne la tranche de pain que l’on trempe dans un liquide chaud et qui sert d’assiette aux plus riches alors que le bouillon maigre est souvent l’unique re-pas quotidien des plus pauvres. Le potage, passé et ve-louté, donc plus noble indique les légumes « cuits au pot ».

À la Renaissance, soupe désigne le plat qu’on connaît au-jourd’hui et Catherine de Médicis introduit les pâtes à cuire dans le bouillon. Au 18ème siècle, alors que les riches et puis-sants se fendent de gastronomie, c’est toujours le bouillon qui sert de nourriture à « la classe du Tiers Etat inférieure ».

Le siècle suivant verra l’invention des boites de conserve (1810) et la révolution industrielle entrainant une ra-tionalisation du temps et la création d’un marché pour produire une alimentation reconstituante «rapide».

C’est en premier à la soupe qu’on pense et la société Campbell est crée en 1897, moins de 15 ans après que le suisse Julius Maggi ait élaboré son premier potage minute à base de farine, de lentilles et de pois.

Aujourd’hui la soupe est devenue un symbole de facilité et d’instantanéité, bien loin de ses modes de préparation de toujours. Elle est restée l’aliment du pauvre comme à la soupe populaire et prend toute sa dimension lors des guerres ou des crises car c’est le met « maternel » et « originel » par excellence, celui qu’on prend quand on est malade et qui rappelle la vie in utero.

Nos patients désireux de maigrir sont eux aussi adeptes du cocktail soupe/salade et il est vrai qu’à calories égales la soupe est un bon moyen de proposer à nos patients un apport facile en fibres, légumes et eau pour peu de calories. Attention toutefois, au sel et aux calories de ces délicieux veloutés.

Souvent perçue comme une satire du consumérisme, cette œuvre de Warhol, dans son portrait des objets sous leur forme la plus simple et la plus reconnaissable nous renvoie l’image de notre quotidien, avec ses rayons de supermarché déjà en voie de dématérialisation, sa répétition froide et coutumière, sa monotonie aseptisée et nous interroge avec candeur : et vous, quel est votre « Campbell soup» de tous les jours ?

CAMPBELL’S SOUP CANSDate : 1962Technique : acrylique et sérigraphie sur toileDimensions : 510×410 cm Série de 32 toiles (50,8×40,6 cm chacune)

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Le premier réflexe est de répondre : à tous… Mais en fait c’est évidemment plus complexe, car cela dépend essentiellement de la clinique. Schématiquement, on aura en effet tendance à proposer plus facilement une ablation de tachy-cardie ventriculaire (TV) aux patients dont c’est

le problème unique ou essentiel, et pas à ceux où ce n’est qu’un phénomène plus ou moins accessoire dans le cadre d’une cardio-pathie sévère. Par ailleurs, les risques et les chances de succès varient beaucoup suivant la pathologie en cause. Il importe donc de raisonner les indications de la technique en se basant sur un minimum de données cliniques et para cliniques. Autrement dit, si une TV est souvent une urgence pour le patient, l’ablation, elle, n’est qu’exceptionnellement réalisée en situation d’urgence. Elle n’est donc proposée qu’après étude précise du dossier, en fonction de la pathologie et de sa tolérance.

Dans les TVs sur cœur sain. Ces TVs idiopathiques ne mettent pas en jeu, sauf excep-tion, le pronostic vital. Mais elles peuvent être mal tolérées, voire syncopales. Elles nécessitent donc souvent un traite-ment. Les deux types les plus fréquents sont les TVs fascicu-laires et les TVs infundibulaires.

Les TVs fasciculaires prennent naissance au niveau ou à proximité immédiate du système de conduction spécialisé His-Purkinje. L’influx se propage de façon très rapide grâce à

ce réseau de conduction spécialisé et dépolarise l’ensemble des deux ventricules en 100 à 120ms, donnant donc une tachycardie à qrs « fins » ou en tout cas peu élargis.

Ce qui est caractéristique est l’aspect ECG qui mime soit un aspect de BBD + HBAG, le plus fréquent (figure 1) quand la TV naît dans l’hémibranche postérieure gauche, soit un aspect de BBD + HBPG (nettement plus rare) quand elle naît dans l’hé-mibranche antérieure. Il n’y a habituellement pas d’extrasys-tolie intercritique et cliniquement cela se présente comme une tachycardie paroxystique bénigne, d’autant qu’elles sont très habituellement peu rapides et donc bien tolérées. Si elles sont très rares, il est possible de ne pas les traiter, sinon on a le choix entre un traitement médical (antiaryth-miques de classe I) ou l’ablation. Celle-ci n’est pas très fa-cile, la TV n’étant pas toujours aisément déclenchable, elle se pratique sur la face gauche du septum (donc par voie artérielle rétrograde) en repérant le potentiel spécifique le plus précoce. Au total, ses indications restent rares compte tenu de la gêne clinique modeste et de l’excellent pronostic.

Les TVs infundibulaires, nettement plus fréquentes, viennent du ventricule droit dans la région de l’infundibulum pulmonaire. Elles sont souvent groupées en salves plus ou moins incessantes, mais peuvent être parfaitement soutenues. Leur caractéristique ECG est d’être à peu près monomorphes et d’avoir un aspect de retard gauche et d’axe vertical (figure 2). Elles sont souvent très rapides, plus de 200bpm, et leur tolérance clinique est très variable : souvent bonne

Figure  2.    

   Tachycardie  Ventriculaire  Infundibulaire  en  salves  incessantes  rapides  avec  aspect  de  retard  gauche  et  d’axe  vertical.  Noter  qu’en  dérivations  standard  le  premier  complexe  de  la  salve  est  un  peu  différent  des  suivants.        

 Figure  1.    

     Tachycardie  Ventriculaire  Fasciculaire  (forme  habituelle)  avec  aspect  de  retard  droit  et  d’axe  gauche,  mimant  un  BBD  +  HBAG.  Noter  la  dissociation  V-­‐A  avec  captures  sinusales  et  la  fréquence  peu  élevée  (125bpm).      

FIGURE 1 : Tachycardie Ventriculaire Fasciculaire (forme habituelle) avec aspect de retard droit et d’axe gauche, mimant un BBD + HBAG. Noter la dissociation V-A avec captures sinusales et la fréquence peu élevée (125bpm)

FIGURE 2 : Tachycardie Ventriculaire Infundibulaire en salves incessantes rapides avec aspect de retard gauche et d’axe vertical. Noter qu’en dérivations standard le pre-mier complexe de la salve est un peu différent des suivants

POINT DE VUE...

À quels patients peut-on proposer une ablation de tachycardie ventriculaire ?Jean- François LECLERCQ Paris et Le Chesnay jf_lecl@yahoo.fr

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avec seulement des palpitations, mais elles peuvent être syncopales si elles sont trop rapides, ou parfois responsables d’insuffisance cardiaque globale si elles sont incessantes.Elles nécessitent pratiquement toujours un traitement. Si les médicaments (habituellement antiarythmiques de classe I + béta-bloqueur) ne donnent pas satisfaction, ces patients sont d’excellents candidats à l’ablation. Celle-ci sera d’autant plus indiquée qu’il y aura des syn-copes ou de l’insuffisance cardiaque. Elle se déroule par abord veineux et est grandement facilitée par les tech-niques de cartographie tridimensionnelle. Si les TVs sont soutenues, très rapides et mal tolérées, elles de-viennent tout à fait indispensables (figure 3). Les résul-tats sont habituellement excellents au plan rythmique. Mais ces patients doivent être surveillés à long terme, car la TV peut n’être que la première manifestation d’une dysplasie ventriculaire droite, maladie évoluant lentement sur des années ou des décennies.

Dans les TVs sur cardiopathies droites.Dans les dysplasies du VD, les techniques d’ablation sont souvent indiquées. Mais il faut comprendre que les TVs ne représentent qu’un aspect du problème et que l’ablation ne va pas « guérir » le malade, simplement ré-soudre le problème de la TV considérée. En effet si elles sont souvent correctement tolérées, le traitement médi-cal est médiocrement efficace, mais les TVs restent mo-nomorphes : leur ablation permettra habituellement de passer ce cap parfois difficile.La technique employée est analogue au cas précédent. Mais ce qui risque de survenir par la suite est l’appa-rition d’une autre localisation de TV, de syncopes ou d’un arrêt circulatoire, et à terme une insuffisance car-diaque globale. L’ablation de TV n’est ici qu’un outil thérapeutique parmi les autres et ne saurait représenter la solution finale. Il sera souvent nécessaire de recourir à l’im-plantation d’un défibrillateur (avant ou après l’ablation selon les cas), voire à la transplantation. Enfin, malheureusement, dans cette maladie, la première TV est souvent la seule car elle dégénère en FV et entraîne une mort subite. Si celle-ci a pu être récupérée, on implante un défibrillateur d’abord et on attend la suite des évènements.

Dans les cardiopathies congénitales, surtout celles qui ont été « réparées » chirurgicalement, il y a fréquemment des TVs droites qui sont des réentrées autour d’un obs-tacle à la propagation de l’influx, comme un patch de fermeture de CIV (Fallot, transposition). Elles sont une bonne indication d’ablation dans les centres spécialisés.

Dans les TVs des coronariens.Il s’agit des TVs monomorphes soutenues survenant sur un infarctus transmural cicatrisé (en pratique après le 1er mois, le plus souvent des années plus tard). Les troubles du rythme ventriculaires à la phase aiguë de l’infarctus, ou à la phase primo-secondaire sont polymorphes et ne relèvent pas des techniques d’ablation.En revanche, les TVs monomorphes survenant à distance sont une bonne indication si elles sont fréquentes et/ou mal tolé-rées. Leur aspect morphologique ne prête guère à confusion (figure 4) avec un qrs franchement élargi n’ayant pas l’aspect d’un bloc de branche classique, avec souvent une déviation extrême dans le 4e quadrant (onde R exclusive en aVR). Cet aspect est déterminé par l’émergence épicardique de la TV, alors que son origine est dans l’endocarde, siège du circuit de réentrée autour de la cicatrice. Le site d’origine peut être assez distant de l’émergence épicardique, et comme le sep-tum est le plus souvent impliqué, il n’est pas rare d’avoir un aspect de retard gauche alors que le site endocardique est bien dans l’endocarde ventriculaire gauche et non pas à droite, comme Josephson l’a décrit il y a presque 40 ans.Ici l’ablation ne se conçoit qu’après l ‘implantation d’un défibrillateur (indication de classe I, niveau de preuve A).

Figure  3    

   

   En  haut  :  déclenchement  par  stimulation  d’une  TV  monomorphe  très  rapide,  inarrêtable  par  stimulation,  choquée  sur  table.  En  bas  à  gauche:  cartographie  tridimensionnelle  de  l’infundibulum  pulmonaire  permettant  de  repérer  l’endroit  d’émergence  de  la  TV  (premier  complexe)  et  son  décours  (complexes  suivants)  matérialisé  par  la  ligne  noire.  A  droite,  les  points  d’ablation  réalisés  en  rouge.  

Figure  3    

   

   En  haut  :  déclenchement  par  stimulation  d’une  TV  monomorphe  très  rapide,  inarrêtable  par  stimulation,  choquée  sur  table.  En  bas  à  gauche:  cartographie  tridimensionnelle  de  l’infundibulum  pulmonaire  permettant  de  repérer  l’endroit  d’émergence  de  la  TV  (premier  complexe)  et  son  décours  (complexes  suivants)  matérialisé  par  la  ligne  noire.  A  droite,  les  points  d’ablation  réalisés  en  rouge.  

FIGURE 3 : En haut : déclenchement par stimulation d’une TV monomorphe très rapide, inarrêtable par stimulation, choquée sur table. En bas à gauche: cartographie tridimen-sionnelle de l’infundibulum pulmonaire permettant de re-pérer l’endroit d’émergence de la TV (premier complexe) et son décours (complexes suivants) matérialisé par la ligne noire. A droite, les points d’ablation réalisés en rouge.

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Autrement dit, c’est le suivi après implantation qui va guider la thérapeutique. Souvent, malgré des TVs fréquentes, il n’y a pas d’indication à l’ablation car elles sont stoppées à la première rafale de stimulations délivrée par l’appareil, sans même que le patient ait ressenti quoi que ce soit. En revanche il faut l’envisager si elles s’accompagnent de lipo-thymie ou de syncope, si elles sont inarrêtables par stimu-lation et nécessitent des chocs ou si elles se transforment rapidement en FV.L’ablation d’une TV dans ce cadre ne se conçoit qu’en centre spécialisé. Elle se pratique par voie artérielle ou trans-septale dans l’endocarde du VG et combine les techniques d’électrophysiologie endocavitaire classique et de cartogra-phie tridimensionnelle.La figure 5 montre les critères d’électrophysiologie classique : recherche des potentiels diastoliques les plus précoces possibles, éventuellement mesure du cycle de retour post stimulation, et surtout preuve de l’efficacité en

délivrant la radiofréquence au site considéré. Mais il faut comprendre que la zone critique est large : c’est toute la zone à conduction lente péri-nécrotique qui constitue la région de bloc uni-directionnel fonctionnel nécessaire à la constitution du circuit de réentrée. Donc un seul tir, même efficace pour stopper la TV, ne suffira pas. Il importe de « nettoyer » autant que faire se peut la zone critique qui de toute façon n’a pas d’activité contractile. C’est le rôle de la cartographie tridimensionnelle réalisée en cours de TV (figure 6) qui retrouve l’aspect en « bretzel » décrit expérimentalement par El Shérif, correspondant à une zone de conduction lente enserrée entre deux zones de bloc fonctionnel.Cela est bel et beau, mais nécessite de pouvoir étudier les potentiels en cours de TV… Or chez ces patients, même sous perfusion d’amines pressives et surveillance de la pression artérielle sanglante, on n’a habituellement pas le loisir de faire cela pendant plus de quelques minutes avant que ne survienne syncope, FV, et/ou collapsus, au choix. Plusieurs équipes ont proposé pour ces TVs impossibles à cartographier sereinement de se baser sur la cartographie en rythme sinusal qui permet d’identifier la zone bordante péri-infarctus, et de tirer des lignes d’ablation pour la re-lier à des zones muettes. Mais cela risque de supprimer du myocarde sain dont ces patients ont besoin, et c’est une technique aveugle. Plus astucieux est ce qu’a proposé récemment De Chillou qui par simple extrastimulation re-crée la zone de bloc fonctionnel, ce qui permet de mieux guider l’ablation chez ces patients très fragiles (voir biblio).

Dans les TVs sur cardiomyopathie.Ici les difficultés sont maximales : TVs difficilement dé-clenchables et point d’origine incertain. En effet si dans les TVs post-infarctus le mécanisme est clair : réentrée dans la zone bordante endocardique, ce n’est abso-lument pas le cas pour les CMDs.

Figure  4.    

   ECG  de  tachycardie  ventriculaire  monomorphe  soutenue  plusieurs  années  après  un  infarctus  transmural.  L’aspect  de  retard  droit  avec  QS  en  V6  et  en  II,  III,  F  signe  l’émergence  épicardique  proche  de  la  pointe  du  VG.  Il  ne  préjuge  pas  de  la  localisation  endocardique  du  site  d’origine  de  la  TV.      

Figure 4 : ECG de tachycardie ventriculaire mono-morphe soutenue plusieurs années après un infarctus transmural. L’aspect de retard droit avec QS en V6 et en II, III, F signe l’émergence épicardique proche de la pointe du VG. Il ne préjuge pas de la localisation endo-cardique du site d’origine de la TV.

Figure  5.    

 Ablation  de  Tachycardie  Ventriculaire  monomorphe  soutenue  post-­‐infarctus.  A  gauche,  enregistrement  pendant  la  TV  d’un  potentiel  diastolique  survenant  très  longtemps  (208ms)  avant  le  qrs,  avec  deux  composantes.  A  droite,  le  tir  de  radiofréquence  à  cet  endroit  arrête  la  TV  en  2  secondes.              Figure  6    

   Cartographie  endocardique  pendant  une  TV  post-­‐infarctus.  On  voit  le  schéma  du  «  bretzel  »  avec  une  zone  de  conduction  lente  entre  deux  lignes  de  bloc  fonctionnel,  l’émergence  en  haut  en  rouge  et  le  retour  tardif  en  bas  en  bleu.  Les  tirs  de  radiofréquence  (points  marrons)  sont  délivrés  dans  la  zone  à  conduction  lente.      

Figure 5 : Ablation de Tachycardie Ventriculaire monomorphe soutenue post-infarctus. A gauche, enregistrement pendant la TV d’un potentiel diastolique survenant très longtemps (208ms) avant le qrs, avec deux composantes. A droite, le tir de radiofréquence à cet endroit arrête la TV en 2 secondes.

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Si l’on met de côté les TVs par réentrée de branche à branche, qui sont rares et aisément suspectées avec leur aspect de trouble conductif systématisé, le mécanisme électrophysiologique est le plus souvent obscur. Depuis quelques années, il apparaît de plus en plus nettement que la zone critique est bien souvent épicardique et non endocardique. Comme la radiofréquence n’a un champ d’action que de quelques millimètres en profondeur, on comprend qu’elle soit souvent inefficace lorsqu’elle est appliquée sur l’endocarde du VG.

Un collègue brésilien, Sosa, a donc développé une technique d’ablation par radiofréquence sur l’épi-carde après avoir constaté que chez ses patients at-teints de maladie de Chagas l’ablation endocardique était inefficace. La technique est simple à condition d’utiliser une aiguille

à bout mousse, du type de celles utilisées pour une péri-durale, qui permettra de perforer successivement le dia-phragme et le péricarde, tout en repoussant le VD sans y pénétrer (figure 7). On peut alors introduire un guide dans le péricarde, puis un désilet et un cathéter d’ablation. On pourra alors cartographier l’épicarde du VG et s’apercevoir que c’est là seulement qu’on enregistre des potentiels pré-coces en cours de TV et que l’ablation est efficace (figures 8 et 9). Cela ne s’applique en pratique qu’après avoir implan-té un défibrillateur et en cas de récidive de TVs mal tolérées fréquentes. Ce n’est pas en effet une technique de première intention : le risque létal de cet abord est réel, non pas par ponction du VD, ce qui n’est pas grave, mais en cas de rup-ture de bride péricardique qui risque de déchirer le VG. Elle est donc impossible chez les patients opérés du cœur, et contre-indiquée en cas d’antécédent de péricardite.

Figure  5.    

 Ablation  de  Tachycardie  Ventriculaire  monomorphe  soutenue  post-­‐infarctus.  A  gauche,  enregistrement  pendant  la  TV  d’un  potentiel  diastolique  survenant  très  longtemps  (208ms)  avant  le  qrs,  avec  deux  composantes.  A  droite,  le  tir  de  radiofréquence  à  cet  endroit  arrête  la  TV  en  2  secondes.              Figure  6    

   Cartographie  endocardique  pendant  une  TV  post-­‐infarctus.  On  voit  le  schéma  du  «  bretzel  »  avec  une  zone  de  conduction  lente  entre  deux  lignes  de  bloc  fonctionnel,  l’émergence  en  haut  en  rouge  et  le  retour  tardif  en  bas  en  bleu.  Les  tirs  de  radiofréquence  (points  marrons)  sont  délivrés  dans  la  zone  à  conduction  lente.      

Figure  7    

   Abord  épicardique  (sous  ETO):  après  ponction  au  creux  épigastrique  avec  une  aiguille  à  pointe  mousse  et  une  seringue  emplie  de  produit  de  contraste,  on  injecte  celui-­‐ci  de  façon  à  dessiner  le  diaphragme,  puis  on  traverse  ce  dernier  et  le  péricarde  pariétal  en  repoussant  le  VD  et  on  introduit  un  guide  qui  évolue  librement  dans  le  sac  péricardique.    Figure  8  

 Cartographie  tridimensionnelle  de  l’endocarde  VG  à  gauche  et  de  l’épicarde  à  droite,  au  cours  d’une  TV  sur  cardiomyopathie  dilatée.  Sur  l’endocarde,  on  n’a  aucune  zone  précoce  et  le  cycle  de  la  TV  n’est  pas  couvert  en  totalité.  Sur  l’épicarde  on  a  une  zone  précoce  en  rouge,  et  des  signaux  électrophysiologiques  satisfaisants  (figure  suivante).      

Figure  7    

   Abord  épicardique  (sous  ETO):  après  ponction  au  creux  épigastrique  avec  une  aiguille  à  pointe  mousse  et  une  seringue  emplie  de  produit  de  contraste,  on  injecte  celui-­‐ci  de  façon  à  dessiner  le  diaphragme,  puis  on  traverse  ce  dernier  et  le  péricarde  pariétal  en  repoussant  le  VD  et  on  introduit  un  guide  qui  évolue  librement  dans  le  sac  péricardique.    Figure  8  

 Cartographie  tridimensionnelle  de  l’endocarde  VG  à  gauche  et  de  l’épicarde  à  droite,  au  cours  d’une  TV  sur  cardiomyopathie  dilatée.  Sur  l’endocarde,  on  n’a  aucune  zone  précoce  et  le  cycle  de  la  TV  n’est  pas  couvert  en  totalité.  Sur  l’épicarde  on  a  une  zone  précoce  en  rouge,  et  des  signaux  électrophysiologiques  satisfaisants  (figure  suivante).      

Figure 6 : Cartographie endocardique pendant une TV post-infarctus. On voit le schéma du « bretzel » avec une zone de conduction lente entre deux lignes de bloc fonctionnel, l’émergence en haut en rouge et le retour tardif en bas en bleu. Les tirs de radiofréquence (points marrons) sont délivrés dans la zone à conduction lente.

Figure 7 : Abord épicardique (sous ETO): après ponction au creux épigastrique avec une aiguille à pointe mousse et une seringue emplie de produit de contraste, on injecte celui-ci de façon à dessiner le diaphragme, puis on traverse ce der-nier et le péricarde pariétal en repoussant le VD et on intro-duit un guide qui évolue librement dans le sac péricardique.

Figure 8 :Cartographie tridimensionnelle de l’endocarde VG à gauche et de l’épicarde à droite, au cours d’une TV sur cardiomyopathie dilatée. Sur l’endocarde, on n’a aucune zone précoce et le cycle de la TV n’est pas couvert en tota-lité. Sur l’épicarde on a une zone précoce en rouge, et des signaux électrophysiologiques satisfaisants (figure suivante).

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Conclusion Tout ce qui précède est, vous l’avez compris, mon avis personnel à l’instant où j’écris. L’évolution des techniques et l’habileté des rythmologues interventionnels étant ce qu’elles sont, il est vraisemblable que ce ne sera plus valable dans quelque temps…Cela peut expliquer quelques discordances avec les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie publiées récemment que je vous indique pour terminer :

• TVs fasciculaires : classe I niveau B en traitement de première intention chez les patients symptomatiques si l’opérateur est expérimenté…

• TVs infundibulaires : classe I niveau B pour les patients symptomatiques et/ou après échec des médicaments ou avec diminution de la fonction VG.

• TVs sur dysplasie du VD : classe IIa niveau B après échec du traitement médical, dans des centres expérimentés…

• TVs sur cardiopathie congénitale : classe I niveau C comme alternative ou comme complément au défibrillateur implantable en cas d’échec des antiarythmiques. Après implantation, classe IIa niveau B comme alternative aux médicaments antiarythmiques.

• TVs post-infarctus : classe IIa niveau C en cas de TVs récidivantes après implantation malgré revascularisation complète et traitement médical optimal, dans des centres spécialisés…

• TVs sur cardiomyopathie dilatée : classe I niveau B en cas de réentrée de branche à branche malgré le traitement médical. Classe IIb niveau C pour les autres TVs.

BIBLIOGRAPHIe sUccInTe Priori SG et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2015; 36: 2793-2867 (ce qui ne fait jamais que 74 pages).

El-Sherif N et al. Re-entrant ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction period. 1. Conduction characteristics in the infarction zone. 2. Patterns of initiation and termination of re-entry. Circulation. 1977; 55: 686-702 and 702-19.

Josephson ME et al. Recurrent sustained ventricular tachycardia. 2. Endocardial mapping. Circulation. 1978; 57: 440-7.

De Chillou C et al. Localizing the critical isthmus of postinfarct ventricular tachycardia: the value of pace-mapping during sinus rhythm. Heart Rhythm. 2014; 11:175-81.

Sosa E et al. Radiofrequency catheter ablation of ventricular tachycardia guided by nonsurgical epicardial mapping in chronic Chagasic heart disease. Pacing Clin Electrophysiol. 1999; 22: 128-30.

Figure  9    

   Même  patient  que  figures  7  &  8.  Dans  la  zone  de  dépolarisation  précoce  visualisée,  on  a  un  pré-­‐potentiel  diastolique  en  cours  de  TV  (flèche  blanche)  et  le  tir  de  radiofréquence  stoppe  la  TV  après  2  battements.            BIBLIOGRAPHIE  SUCCINTE    Priori  SG  et  al.  2015  ESC  Guidelines  for  the  management  of  patients  with  ventricular  arrhythmias  and  the  prevention  of  sudden  cardiac  death.  Eur  Heart  J  2015;  36:  2793-­‐2867    (ce  qui  ne  fait  jamais  que  74  pages).  

El-­‐Sherif  N  et  al.  Re-­‐entrant  ventricular  arrhythmias  in  the  late  myocardial  infarction  period.  1.  Conduction  characteristics  in  the  infarction  zone.  2.  Patterns  of  initiation  and  termination  of  re-­‐entry.  Circulation.  1977;  55:  686-­‐702  and  702-­‐19.    Josephson  ME  et  al.  Recurrent  sustained  ventricular  tachycardia.  2.  Endocardial  mapping.  Circulation.  1978;  57:  440-­‐7.    de  Chillou  C  et  al.  Localizing  the  critical  isthmus  of  postinfarct  ventricular  tachycardia:  the  value  of  pace-­‐mapping  during  sinus  rhythm.  Heart  Rhythm.  2014;  11:175-­‐81.    Sosa  E  et  al.  Radiofrequency  catheter  ablation  of  ventricular  tachycardia  guided  by  nonsurgical  epicardial  mapping  in  chronic  Chagasic  heart  disease.  Pacing  Clin  Electrophysiol.  1999;  22:  128-­‐30.    

     

Figure 9 : Même patient que figures 7 & 8. Dans la zone de dépolarisation précoce visualisée, on a un pré-potentiel diastolique en cours de TV (flèche blanche) et le tir de radiofréquence stoppe la TV après 2 battements

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CONGRÈS AHAEtude Micra TPS

Contexte et hypothèse Etude de la performance (efficacité et sécurité) du nou-veau stimulateur intracardiaque totalement endocavi-taire de Medtronic, la «capsule» Micra, qui s’implante par voie veineuse fémorale au niveau du ventricule droit.

Critères d’inclusion / Plan d’étudeTous les patients avec indication de primo-implantation d’un stimulateur cardiaque, implantés avec le système Micra durant la phase initiale d’évaluation, et avec suivi à 6 mois, ont été inclus dans l’étude. Une cohorte historique contrôle regroupant des patients implantés avec des stimulateurs cardiaques conventionnels a été utilisée pour comparer les taux de complications à 6 mois.

Critères de jugement • Critère principal de sécurité: absence de complication majeure liée au système ou à la procédure d’implanta- tion à 6 mois.

• Critère principal d’efficacité : pourcentage de patients avec un seuil de stimulation stable et satisfai sant à 6 mois (≤ 2,0V/0,24msec).

• Critères secondaires : comparaisons avec la cohorte historique.

Population Recrutement de 725 patients dans 19 pays et 56 centres entre décembre 2013 et mai 2015.

Cohorte contrôle historique de 2667 patients implantés avec un stimulateur conventionnel Medtronic.

Groupe Micra TPS (N=725)

Age (années) 76 ±11

Femmes (%) 41

FEVG (%) 59 ±9

Coronaropathie / Maladie vasculaire (%) 28 / 7

Maladie valvulaire (%) 42

Insuffisance rénale / respiratoire / cardiaque 20 / 12 / 17

Fibrillation atriale (%) 73

HTA / Diabète (%) 79 / 29

Indication de stimulation (%) Bradyarythmie atriale Déficience sinusale Bloc atrio-ventriculaire Autre

6417154

Résultats CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL : Sécurité: 96% des patients sans complication majeure à 6 mois.Efficacité: 99,2% de succès d’implantation; 98,3% des patients avec un seuil de stimulation stable et satisfai-sant à 6 mois.

CRITÈRES SECONDAIRES :54% de réduction du taux de complications à 6 mois, après ajustement sur les principales caractéristiques, avec le système Micra comparé au système convention-nel (cohorte historique).

MORTALITÉ TOTALE1 décès (0,1%) est survenu par acidose métabolique dans les suites de l’intervention, et a été considéré comme lié à la procédure.

EVÈNEMENTS INDÉSIRABLES ET TOLÉRANCEComplications majeures au cours du suivi: épanchement péricardique ou tamponnade (1,6%), complication vasculaire au point de ponction fémoral (0,7%), complication thromboembolique veineuse (0,2%), élévation de seuil (0,3%), autres (1,7%).A noter aucun déplacement du système, ni aucune infection, à 6 mois.

Conclusion La «capsule» de stimulation intracardiaque sans sonde Micra a un profil de sécurité et d’efficacité similaire à celui des stimulateurs cardiaques conventionnels, tout en offrant les avantages spécifiques liés à son mode d’implantation.

RéféRences Référence: Reynolds D, et al. A Leadless Intracardiac Transcatheter Pacing System. N Engl J Med. 2015 Nov 9.

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CONGRÈS AHA RÉACTIONNicolas Clémenty, CHU Tours - nclementy@yahoo.fr

L’histoire de la stimulation cardiaque est jalonnée d’innovations, depuis la première implantation par Senning en 1958, jusqu’au pacemaker moderne simple, double ou triple-chambre, avec mémoires Holter, compatibilité IRM, et suivi par télé-médecine.

Nous voici à l’aube d’une ère nouvelle, celle du système intracardiaque autonome. Deux systèmes ont été développés, le Nanostim de St Jude Medical et le Micra de Medtronic, avec des formes et des conceptions assez différentes.

Le système Micra, dont les résultats sur le suivi à 6 mois viennent d’être publiés dans le New England Journal of Medicine, est une «capsule» de 2,5 cm de long et 7 mm de large, que l’on accroche grâce à de petites ancres au niveau des trabéculations du ventricule droit, par l’intermédiaire d’une gaine introduite par voie veineuse fémorale, et capable de stimuler en mode VVI-R pendant une dizaine d’années. L’avantage de cette voie d’abord est l’absence de risque de pneumothorax ou d’hématome de loge, le risque quasi-nul d’infection, et sur un plan esthétique l’absence de cicatrice.

L’étude de suivi montre une très bonne efficacité du système, et un excellent profil de sécurité à moyen terme − il n’y a notamment aucune infection ni déplacement du système. Même si la procédure d’implantation reste encore réservée à des centres experts avec une grande expérience de l’abord fémoral, et si le stimulateur cardiaque simple-chambre ne représente qu’environ un quart du marché, le système Micra marque sans aucun doute une nouvelle étape majeure dans la longue l’histoire de la stimulation cardiaque.

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CONGRÈS AHASPRINT - Systolic Blood PRessure INtervention Trial

Contexte et hypothèse Les recommandations fixent un objectif de 140/90 mm Hg pour les hypertendus non diabétiques, mais cet objectif ne repose en fait sur aucune donnée scienti-fique solide. L’objectif de SPRINT a été de comparer le devenir de patients hypertendus non diabétiques à risque cardiovasculaire élevé en fonction de l’objectif de pression systolique : 140 mm Hg ou 120 mm Hg

Plan d’étude et traitements étudiésEtude randomisée ouverte dans 102 centres nord-américains.L’étude compare deux stratégies de prise en charge, définies par l’objectif de pression artérielle systolique. Toutes les classes d’antihypertenseurs pouvaient être utilisées ; les diurétiques thiazidiques (principalement la chlorthalidone), les diurétiques de l’anse pour les insuffisants rénaux et les bêta-bloquants pour les coronariens étaient recommandés comme traitement de première intention. Visites mensuelles pendant les 3 premiers mois, puis visites trimestrielles. Dans le groupe intensif, ajustement des doses pour atteindre la cible de 120 mm Hg ; pour le groupe conventionnel, ajustement des doses pour une cible de 135 à 139 mm Hg avec allègement des doses si la pression était < 130 mm Hg lors d’une visite, ou <135 mm Hg lors de deux visites consécutives.

Critères d’inclusion / exclusion Patients âgés d’au moins 50 ans, avec une pression systo-lique comprise entre 130 et 180 mm Hg (130-180 mm Hg si aucun ou un seul médicament antihypertenseur, 130-170 mm Hg si 2 médicaments, 130-160 mm Hg si 3 mé-dicaments, 130-150 mm Hg si 4 médicaments) et à risque cardiovasculaire élevé défini par la présence d’au moins un des critères suivants : • maladie cardio-vasculaire clinique ou infra-clinique (hors AVC) ;• insuffisance rénale chronique (20-60 ml/min/1.73 m² selon la formule MDRD) ;• risque de maladie cardio-vasculaire de 15 % ou plus à 10 ans selon le score de Framingham ; • âge de 75 ans ou plus.Les patients diabétiques et ceux ayant des antécédents d’AVC étaient exclus.

Critères de jugement • Critère principal : critère combiné infarctus du myo-carde, syndrome coronaire aigu sans infarctus, AVC, décompensation cardiaque aiguë, décès cardio-vasculaire• Critères secondaires :

- composantes du critère principal- mortalité toute cause- décès ou critère principal

Intensif (n=4678)

Conventionnel (n=4683)

Age moyen (années) 68 ± 9 68 ± 9.5Femmes (%) 36 35Age ≥ 75 ans (%) 28 28Insuffisance rénale chronique (%) 28 28Maladie cardiovasculaire clinique (%) 17 17

Maladie cardiovasculaire infraclinique (%) 5 5

Score de Framingham ≥ 15% (%) 61 61

Pression systolique à l’inclusion mm Hg 140 ± 16 140 ± 15

Pression systolique ≤ 132 mm Hg (%) 34 33

Tabagisme passé ou actuel (%) 56 55

BMI (Kg/m²) 29,9 ± 5,8 29,8 ± 5,7

Créatinine sérique (mg/l) 10,7 ± 3,4 10,8 ± 3,4

Statines (%) 43 45

Aspirine (%) 52 50

Nombre de médicaments antihypertenseurs 1,8 ± 1,0 1,8 ± 1,0

Aucun antihypertenseur (%) 9 10

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CONGRÈS AHA

Taille de l’échantillon et hypothèses statistiques

Hypothèse initiale : réduction de 20 % du critère principal, avec un recrutement sur 2 ans et un suivi maximal de 6 ans. Taille de l’échantillon : 9250 participants.

Population Recrutement de 9361 patients aux USA et Porto Rico et dans 102 centres, entre novembre 2010 et mars 2013.

Sur recommandation du DSMB, arrêt de l’étude le 20 août 2015, avec un recul médian de 3,26 ans (contre 5 ans de suivi médian anticipé).

Résultats Résultats sur la pression artérielle

A un an, la pression systolique moyenne était de 121 mm Hg dans le groupe intensif et de 136 mm Hg dans le groupe conventionnel.

Sur l’ensemble de la période de suivi, les chiffres étaient respectivement de 121 et 135 mm Hg.

Résultats cliniques

• Critère principal :

1,65 % par an dans le groupe intensif vs 2,19 % par an dans le groupe conventionnel (HR 0,75 ; IC 95 % 0,64-0,89, P<0,001)

• Critères secondaires :

Hazard ratio (IC 95 %) P

Infarctus du myocarde 0,83 (0,64-1,09) 0,19

Syndrome coronaire aigu (hors infarctus) 1,00 (0,64-1,55) 0 ,99

AVC 0,89 (0,63-1,25) 0,50Insuffisance cardiaque 0,62 (0,45-0,84) 0,002Décès cardio-vasculaire 0,57 (0,38-0,85) 0,005

Décès toute cause 0,73 (0,60-0,90) 0,003

Analyses de sous-groupes

Les différentes analyses de sous-groupes ne montrent pas d’inhomogénéité en fonction de l’âge, du sexe, de la race, de la présence d’une insuffisance rénale ou d’une maladie cardiovasculaire, ni en fonction du niveau initial de pression artérielle.

Evénements indésirables et tolérance

Certains effets secondaires sont plus fréquents avec la stratégie intensive : hypotension artérielle (3,4 vs 2,0 %), syncope (3,5 % vs 2,4 %), anomalie électrolytique (3,8 vs 2,8 %) et insuffisance rénale aiguë (4,4 vs 2,6%).

Conclusion Chez les patients hypertendus à risque, non diabétiques, une cible plus ambitieuse de pression artérielle (120 mm Hg) permet de diminuer le risque d’accidents cardio-vasculaires graves, ainsi que la mortalité globale, par rapport à la cible conventionnelle de 140 mm Hg. La stratégie intensive est responsable d’une plus grande fréquence de certains effets secondaires.

RéféRences The SPRINT Research group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure ControlN Engl J Med 2015; 373: 2103-2116

FIGURE 1 : SURVENUE DU CRITÈRE PRINCIPAL DE L’ÉTUDE EN FONCTION DE LA CIBLE DE PRESSION ARTÉRIELLE SYSTOLIQUE

FIGURE 2 : MORTALITÉ TOTALE EN FONCTION DE LA CIBLE DE PRESSION ARTÉRIELLE SYSTOLIQUE

D’après The SPRINT research group NEJM2015;373:2013-16

D’après The SPRINT research group NEJM2015;373:2013-16

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RÉACTIONXavier Girerd, Pôle Cœur Prévention, Groupe Universitaire Pitié-Salpêtrière, Paris

C’est pour répondre à la question de l’objectif tensionnel à fixer chez un hypertendu non diabétique mais avec un risque cardiovasculaire élevé que le National Institute of Health (NIH) a conçu et réalisé aux USA l’étude SPRINT. Le NIH avait déjà réalisé deux études pour connaître l’objectif ten-sionnel du traitement antihypertenseur :• l’étude ACCORD chez les hypertendus avec un diabète de type 2 publiée en 2010 n’avait pas montré un bénéfice en termes de prévention des complications cardiovasculaires à fixer un objectif à une PAS à moins de 140 mmHg.• l’étude SPS3 chez les hypertendus ayant fait un AVC isché-mique par lacune cérébrale publiée en 2013 ne montrait elle aussi pas de bénéfice pour diminuer le risque de récidive d’AVC à fixer l’objectif de la PAS à moins de 120 mm Hg par rapport à un objectif à moins de 140 mmHg. Ainsi, après deux études « négatives », l’étude SPRINT qui a été interrompue après 3,2 ans du fait d’une supériorité pour la mortalité cardiovasculaire dans le groupe ayant l’objectif à moins de 120 mmHg, indique que lorsque l’on traite l’HTA «the lower is the better ». Annoncer que l’étude SPRINT va conduire à des change-ments de la pratique quotidienne ou des modifications des recommandations d’experts est encore prématuré mais une lecture attentive du protocole et des résultats de l’étude SPRINT permet les commentaires suivants. 1 – Appliquer dans la pratique quotidienne les résultats de SPRINT conduirait à mettre en œuvre la consigne suivante : « Lorsque vous avez à la consultation un hypertendu âgé de plus de 50 ans (et pouvant avoir plus de 75 ans), traité par une bithérapie, et dont la PAS est à 140 mmHg (moyenne de 3 mesures obtenues avec un ten-siomètre électronique après 5 minutes de repos en position assise), vous devez ajouter un médicament antihypertenseur à votre prescription ». Ce message qui a le mérite de la simplicité devrait être complété par des informations concernant le choix des médicaments anti-hypertenseurs, la stratégie dans le choix des combinaisons, et la fréquence des visites jusqu’à l’obtention de l’objectif tensionnel. • Pour le choix des médicaments antihypertenseurs, les investigateurs de SPRINT se sont vu « encouragés » à choi-sir certains antihypertenseurs : pour l’antagoniste calcique (amlodipine), pour le diurétique thiazidique (chlortha-lidone), pour le bloqueur du SRA un ARA2 (azilsartan), en cas d’insuffisance rénale (diurétique de l’anse), en cas de cardiopathie ischémique (bêta-bloquant). • Pour la stratégie thérapeutique, le protocole indiquait l’usage au minimum d’une bithérapie et au mieux d’une trithérapie avec l’association Bloqueur du SRA, diurétique thiazidique et antagoniste calcique.• Pour la fréquence des visites dans la phase d’adaptation du traitement, une visite tous les mois était imposée par le protocole. L’analyse des résultats montre que les investiga-teurs ont bien suivi le protocole avec pour le groupe intensif une prescription qui comporte 2,9 médicaments avec 30% de bithérapie, 32% de trithérapie et 24% de quadrithérapie ou plus. Pour les médicaments, les prescriptions ont été un antagoniste calcique (57%), un thiazidique (55%), un bêta-bloquant (41%) , un ARA2 (40%) , un IEC (37%), un alphabloquant (10%), un antialdostérone (9%).

2 – Appliquer la stratégie SPRINT permet à chaque médecin de percevoir un bénéfice dans sa patientèle. Le résultat majeur de SPRINT est de montrer que la baisse de la PAS à moins de 120 mmHg provoque une diminution de l’ensemble des complications cardiovasculaires de 25% et de la mortalité totale de 27%. Mais le fait le plus important de SPRINT est que ce bénéfice de prévention pourra être per-çu par chaque médecin dans sa pratique quotidienne car le nombre d’hypertendus à traiter sur une période de 3,3 années est de 61 pour éviter 1 complication cardiovasculaire et de 90 patients pour éviter 1 décès. Une originalité de SPRINT est de montrer que la complication la mieux prévenue est l’insuffisance cardiaque. Ce résultat rend l’étude différente des autres essais de prévention chez les hy-pertendus et les raisons n’en sont pas encore expliquées. C’est probablement la conjonction de l’âge élevé des hypertendus inclus et du bas niveau de la pression artérielle atteint sous traitement qui explique ce résultat. A contrario, SPRINT ne parvient pas à montrer un rôle béné-fique sur la prévention des AVC et ce résultat est en contradic-tion avec celui observé dans ACCORD. Les deux populations différaient par la présence/absence de diabète de type 2. Le bénéfice d’un traitement antihypertenseur intensif sur la pré-vention des AVC semble donc restreint aux patients ayant en plus de leur HTA un diabète de type 2. 3 – Appliquer la stratégie intensive SPRINT augmente les effets indésirables, ce qui rend le bénéfice/risque défavorable pour certains hypertendus. En parallèle du bénéfice observé sur la prévention des complications, il est noté une augmentation des effets in-désirables liés aux traitements (hypotension, insuffisance rénale, hypokaliémie, hyponatrémie). Les effets considérés comme « sérieux » par les investigateurs concernent moins de 5 % des patients et leur faible fréquence n’a pas eu d’im-pact sur le bénéfice global de l’étude en particulier pour prévenir la mortalité totale. Toutefois, une généralisation de la stratégie intensive SPRINT à l’ensemble des hypertendus âgés de 55 ans et plus ne correspondrait pas aux enseignements de l’étude car une des raisons de la bonne tolérance des traitements antihy-pertenseurs dans SPRINT est secondaire à la sélection des hypertendus les moins graves et les moins fragiles pour sa-tisfaire les critères d’inclusion de l’étude (les patients institu-tionnalisés notamment n’ont pas été inclus dans l’étude). Ainsi, les patients les plus fragiles (très âgés et institutionna-lisés, en prévention secondaire d’AVC, diabétique de type 2) n’ayant pas le même bénéfice/risque, il semble indispen-sable d’évaluer le profil de risque d’une mauvaise tolérance de la stratégie intensive SPRINT chez chaque hypertendu avant de lui proposer les adaptations des traitements ayant démontré cette puissante efficacité préventive.

The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1511939Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus : the ACCORD randomized trial. N Engl J Med 2010; 362: 1575-85.Benavente OR, Coffey CS, Conwit R, et al. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet 2013; 382: 507-15.

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OCTOBRE / NOVEMBRE 2015

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CONGRÈS ESC

Registre CeRtiTude. Mortalité toutes causes confon-dues chez les patients avec ou sans défibrillateur en plus de la resynchronisation. Malgré la divergence significative des courbes, il n’y a pas eu d’excès de décès qui auraient pu être prévenus par un défibrillateur automatique dans le groupe qui n’en était pas équipé.

Contexte et hypothèse La resynchronisation par Pacemaker (Cardiac Resyn-chronization Therapy ou CRT-P) a fait la preuve de son efficacité pour améliorer le pronostic fonctionnel et vital d’une large catégorie d’insuffisants cardiaques. L’un des critères d’indication est l’altération de la fonc-tion VG qui, lorsqu’elle est < 35%, justifie aussi, en elle-même, l’implantation d’un défibrillateur automatique.

Il n’y a toutefois pas de recommandations très précises

sur cette double indication (CRT-D). En outre, la réalité des pratiques ne semble pas en refléter la nécessité dans une proportion aussi importante de patients qu’on pourrait le supposer.

Les données du registre multicentrique français CeRtiTuDe, présentées à ce congrès de l’ESC, avaient pour objectif de vérifier, parmi les patients avec double indication théorique, mais n’ayant eu qu’une CRT-P, si des décès auraient pu être prévenus par l’implantation associée d’un défibrillateur (CRT-D).

RÉACTIONJ.-Y. Le Heuzey, Hôpital Georges Pompidou, Université René Descartes, Paris

Pourquoi CeRtiTuDe ? CeRtiTuDe est un registre mené par la Société Française de Cardiologie, opérationnel depuis 2008. La raison pour laquelle il a été réalisé est qu’il n’y a pas de recommandations établies sur des preuves dans le choix, pour les insuffisants car-diaques devant être resynchronisés, entre resynchronisation seule (CRT-P) ou avec défibrillateur (CRT-D). Dans les recom-mandations ESC de 2013 il est clairement spécifié : en l’absence de supériorité prouvée par des essais, le groupe d’experts ayant rédigé la publication pense qu’il n’est pas possible de faire des recommandations strictes et préfère proposer des « pistes » concernant la sélection des patients pour lesquels il faut plutôt choisir l’une ou l’autre des options.

Ce choix, suivant les pays, est très variable avec par exemple un taux de CRT-D par rapport au CRT-P proche de 90 % aux Etats Unis alors que la moyenne en Europe est plutôt de trois quarts et un quart, la France se situant à des chiffres assez proches de cette moyenne européenne. Les résultats de CeRtiTuDe comme montrés ci-contre font état d’une mortalité bien supérieure chez les patients appareillés d’un CRT-P mais l’analyse précise des causes de décès montre que dans 95 % des cas les décès dans le groupe CRT-P n’étaient pas des décès rythmiques, ce qui montre que, très probablement, ces patients n’auraient pas bénéficié de l’ajout d’un défibrillateur. Le profil des patients implantés d’un CRT-P en France correspond tout à fait aux « pistes » proposées par les recommandations de l’ESC, c’est-à-dire des patients plus âgés avec plus de comorbidités, avec plus souvent une cardiomyopathie dilatée qu’une cardiopathie ischémique et avec plus souvent une fibrillation atriale.

Ces conclusions du registre CeRtiTuDe ont de toute évidence une implication médico-économique, le cout d’un CRT-P étant bien sûr inférieur à celui d’un CRT-D. Elles montrent que la resynchronisation simple sans défibrillateur a toute sa place chez certains patients mais également que des essais randomisés restent nécessaires pour comparer les deux ap-proches chez certaines catégories de malades.

PUBLIcATIOn sImULTAnée Marijon E et coll. For CeRtiTuDe Investigators. : Causes-of-death analysis of patients with cardiac resynchronization therapy: an analysis of the CeRtiTuDe cohort study. Eur Heart J. 2015 Sep 1. Lien vers Pubmed PMID 26330420

JANUMET est indiqué en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique pour améliorer le contrôle de la glycémie des patients adultes diabétiques de type 2 insuffi samment contrôlés par la dose maximale tolérée

de metformine seule (indication remboursée).En cas d’intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants, si l’écart à l’objectif

est inférieur à 1 % d’HbA1c, l’association metformine + inhibiteur DPP4 peut être proposée si la survenue d’hypoglycémie ou la prise de poids sont préoccupantes (Recommandations HAS Diabète Janvier 2013).

15/0

4/66

0106

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03

DIAB

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6413

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0 -

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Avant de prescire, pour des informations complètes, consulter le RCP disponible sur le site www.medicaments.gouv.fr, en particulier pour toutes les contre-indications, les mises en garde, les précautions d’emploi, les interactions, les effets indésirables, et les conditions de remboursement.

HbA1cIllustration schématique et pas nécessairement représentative des effets cliniques

1 comprimé 2 fois/jour au cours des repas

Effi cacité

Preuves*

Expérience

La poursuite et le renforcement des mesures hygiéno-diététiques et la prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaire sont la première stratégie à mettre en œuvre chez le patient diabétique. 

INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES : Chez les patients adultes diabétiques de type 2, JANUMET® est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique : • chez les patients insuf� samment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’association sitagliptine/metformine. En cas d’intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants, si l’écart à l’objectif est inférieur à 1 % d’HbA1c, l’association metformine + inhibiteurs de la DPP-4 peut être proposée si la survenue d’hypoglycémies ou la prise de poids sont préoccupantes. (Recommandation 18a HAS Diabète) • en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. Si l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une bithérapie par metformine + sulfamide hypoglycémiant et si l’écart à l’objectif est inférieur à 1 % d’HbA1c, l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant + inhibiteurs de la DPP-4 peut être proposée. (Recommandation 21a HAS Diabète) • en addition à l’insuline (trithérapie) lorsque l’insuline et la metformine, seules, à doses stables, ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. POSOLOGIE : JANUMET® doit être pris 2 fois par jour au cours des repas. La dose maximale quotidienne recommandée de sitagliptine est de 100 mg. La dose de metformine restera celle déjà prise par le patient. Lorsque JANUMET® est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, ou à l’insuline, envisager une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline pour réduire le risque d’hypoglycémie. JANUMET® doit être administré avec prudence chez les patients âgés de plus de 75 ans et avec surveillance de la fonction rénale. Tous les patients doivent suivre un régime alimentaire adapté. CONTRE-INDICATIONS : JANUMET® est contre-indiqué • chez les patients avec hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients • acidocétose diabétique, pré-coma diabétique • insuf� sance rénale modérée ou sévère (clairance créatinine < 60 ml/min) • affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale (déshydratation, infection grave, choc, administration intravasculaire de produits de contraste iodés) • maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire (insuf� sance cardiaque ou respiratoire, IDM récent, choc) • insuf� sance hépatique • intoxication éthylique aiguë, alcoolisme • allaitement. MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI : • JANUMET® ne doit pas être utilisé chez les diabétiques de type 1, pour le traitement de l’acidocétose diabétique, chez l’enfant de moins de 18 ans, en cas de grossesse ou d’allaitement. Si une patiente envisage une grossesse ou découvre qu’elle est enceinte, il convient d’arrêter le traitement par JANUMET® et d’effectuer le relais par l’insuline le plus tôt possible. • L’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de survenue de pancréatite aiguë. De très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été également rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d’une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. En cas de suspicion, JANUMET® doit être arrêté ainsi que les autres médicaments suspects. Si la pancréatite aiguë est con� rmée, JANUMET® ne doit pas être réintroduit. A utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. • Lorsque JANUMET® est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline, une réduction de la posologie de ces derniers peut s’avérer nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie. • Contrôler la créatininémie au moins 1 fois par an si la fonction rénale est normale et au moins 2 à 4 fois par an si la créatininémie est supérieure ou égale à la limite supérieure de la normale, et chez les sujets âgés. Prudence quand la fonction rénale est susceptible d’être altérée (instauration d’un antihypertenseur, diurétique, AINS). • L’acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave qui peut survenir en cas d’accumulation de la metformine. L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d’un coma. Devant toute suspicion d’acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé d’urgence. Les facteurs de risque tels que l’insuf� sance rénale, le jeûne prolongé, la consommation excessive d’alcool, la cétose, un diabète mal équilibre, l’insuf� sance hépatique et toute affection associée à une hypoxie, doivent être évalués. • Des cas graves de réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Elles sont apparues dans les 3 premiers mois, certains cas après la 1ère prise. Si une telle réaction est suspectée, arrêter JANUMET®. • En cas d’administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques, JANUMET® doit être arrêté avant ou au moment de l’examen et n’être réintroduit qu’après un délai de 48 heures, et seulement après s’être assuré que la fonction rénale est normale. • En cas d’intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, spinale ou épidurale, JANUMET® doit être interrompu 48 heures avant et le traitement ne sera habituellement repris que 48 heures au moins après l’intervention, et seulement après s’être assuré que la fonction rénale est normale. • En cas de modi� cation de l’état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement équilibré, rechercher immédiatement des signes d’acidocétose ou d’acidose lactique. En cas de survenue d’une forme quelconque d’acidose, JANUMET® doit être arrêté immédiatement et d’autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : • Chez les patients à risque de toxicité de la digoxine : une surveillance doit être effectuée en cas d’association de JANUMET® et digoxine. • Interaction avec les glucocorticoïdes, beta-2 agonistes et diurétiques : informer les patients du risque d’hyperglycémie et contrôler plus fréquemment la glycémie; si nécessaire adapter la posologie du traitement antidiabétique. • Interactions avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) : les IEC peuvent provoquer une baisse de la glycémie. Si nécessaire, adapter la posologie de l’antihyperglycémiant pendant le traitement par l’IEC et après son arrêt. • Médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale : surveiller étroitement le contrôle glycémique et adapter la dose ; si nécessaire envisager la modi� cation du traitement antidiabétique. • Risque d’acidose lactique majoré en cas d’intoxication éthylique aiguë : la consommation d’alcool et de médicaments contenant de l’alcool doit être évitée. EFFETS INDÉSIRABLES (EI) : • EI fréquents: hypoglycémie, nausées, � atulence, vomissements, constipation (en cas de co-administration avec un sulfamide hypoglycémiant), goût métallique (rapporté avec la metformine) ; infections des voies respiratoires et rhinopharyngites (rapportés avec la sitagliptine) • EI très fréquents  : hypoglycémie (en cas de co-administration avec un sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline), EI gastro-intestinaux§ rapportés avec la metformine • EI graves ou potentiellement graves (fréquence indéterminée) : pancréatite aiguë, pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non fatale, réactions d’hypersensibilité incluant des réponses anaphylactiques, maladie interstitielle pulmonaire, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vascularite cutanée, lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson, altération de la fonction rénale, insuf� sance rénale aiguë, pemphigoïde bulleuse, arthropathie. • Autres EI : céphalées, somnolence, diarrhées, douleur abdominale haute, étourdissements, acidose lactique, troubles de la fonction hépatique, hépatite, arthralgie, myalgie, arthrose, douleurs des extrémités, douleur dorsale, prurit, bouche sèche (en cas de co-administration avec l’insuline).§ Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’appétit apparaissent le plus souvent en début de traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.

* Dans le cadre des indications validées par l’AMM.

QUAND IL FAUT ALLER PLUS LOINCHANGEZ DE DIMENSION

Avant de prescrire, pour des informations complètes, consulter le RCP disponible sur le site www.medicaments.gouv.frmais également en flashant sur le QR Code ci-contre.

La poursuite et le renforcement des mesures hygiéno-diététiques et la prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaire (tabac, diabète, obésité, sédentarité...) sont la première stratégie à mettre en œuvre.Informer les patients du risque d’atteinte musculaire et les inciter à signaler sans délai tout symptôme. Doser la CPK avant traitement dans certains cas (cf. Mises en garde du RCP), et pendant, en cas de symptôme ou signe musculaire.Faire un bilan hépatique avant le traitement et régulièrement par la suite.Risque de survenue de diabète : une surveillance clinique et biologique est recommandée chez les patients à risque de survenue d’un diabète.

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Traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule ou qui reçoivent déjà une statine et de l’ézétimibe. 1

Un effet bénéfique de LIPTRUZET® ou d’ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n’a pas encore été démontré. LIPTRUZET®, n’ayant pas à ce jour démontré un bénéfice clinique en termes de morbi-mortalité, doit être considéré comme un traitement de deuxième intention. 1,2

1. Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) LIPTRUZET®. 2. Avis de la commission de la transparence sur LIPTRUZET® du 18 février 2015.

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